2018年分子肿瘤学增强子结合蛋白CEBPα 与细胞增生分化和肿瘤 -2019年精选医学文档
Cell重磅癌症蛋白基因组学再下一城——肾透明细胞癌分子分型
Cell重磅癌症蛋⽩基因组学再下⼀城——肾透明细胞癌分⼦分型编者按：蛋⽩质组作为后基因组学的⽣⼒军，将基因组变化引起的功能改变与功能实际执⾏者蛋⽩质联系起来，可以获得独特的⽣物学见解，基因组、转录组、蛋⽩质组、磷酸化蛋⽩质组多组学分析已成功针对多种癌症进⾏了分⼦分型，例如乳腺癌[1,2]、卵巢癌[3]、肝癌[4,5,6]、胃癌[7,8]、前列腺癌[9,10]、结肠和直肠癌[11]……肾细胞癌是世界⼗⼤常见的癌症之⼀，其中75%肾细胞癌死亡病例为透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)。
为了揭⽰ ccRCC 发⽣的分⼦机制， TCGA 已经通过基因组、表观基因组、转录组测序技术，鉴定出了多种包括 VHL 基因异常失调在内的 ccRCC 靶标。
这些研究证明了分⼦表征的价值，但是对于临床治疗仍缺乏⼀定的指导意义。
⽬前，⼿术切除是 ccRCC 局部肿瘤的主要治疗⼿段，美国⾷品药品监督管理局（FDA）批准的靶向药物对于 ccRCC 患者⽽⾔效果有限。
这些结果说明了肿瘤发⽣过程的复杂性，并提⽰仅基因组、表观基因组和转录组分析可能不⾜以充分分辨这种癌症类型，以提供有效的治疗⽅法。
2019年10⽉31⽇，⼜⼀篇重磅级多组学癌症分⼦分型⽂章于 CELL 发表，“Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell基因组、表观基因组、转录组、蛋⽩质组、磷酸化蛋⽩质组学的Carcinoma”，研究者通过对未治疗的 ccRCC 和配对的癌旁组织样本（NAT）进⾏了基因组、表观基因组、转录组、蛋⽩质组、磷酸化蛋⽩质组学整合分析，基因组分析鉴定出⼀个与基因组不稳定性相关的独特分⼦亚群；蛋⽩质与基因组学多组学关联分析鉴定出由基因组改变所导致的蛋⽩质失调，包括氧化磷酸化相关的代谢、蛋⽩质翻译过程和磷酸化信号调控等通路；对肿瘤中免疫细胞浸润程度进⾏分析，描绘了四种以不同细胞通路为特征的免疫性 ccRCC 亚型。
分子病理结果
分子病理结果分子病理学是一种新兴的分析和诊断疾病的方法。
它基于分子水平上的细胞和组织学研究，通过研究特定的基因、蛋白质和其他分子标志物，来帮助医生确定某些疾病的诊断、预后和治疗。
以下是一些常见的分子病理结果以及其含义：1. EGFR基因突变：EGFR是一种受体酪氨酸激酶，它在肺癌、宫颈癌等癌症中扮演着关键作用。
EGFR基因突变会导致肿瘤细胞生长、增殖和侵袭的异常，从而增加癌症发生的风险。
针对EGFR基因突变的靶向治疗已成为一种重要的肿瘤治疗手段。
2. KRAS基因突变：KRAS是一种小G蛋白，它参与控制细胞增殖、分化和凋亡等过程。
KRAS基因突变是胰腺癌、结肠癌等肿瘤中最常见的突变，它会导致细胞无法及时受到调控，从而异形增殖，增加癌症发生的风险。
针对KRAS突变的治疗一直是一个难题。
3. HER-2基因扩增：HER-2是乳腺癌中的一个重要分子标志物，它在癌细胞表面过度表达，导致乳腺癌细胞恶化。
HER-2阳性患者的预后通常较差。
一些针对HER-2的靶向治疗已经被应用于乳腺癌患者的治疗中。
4. BCR-ABL基因融合：BCR-ABL是一种重要的融合基因，它在慢性髓性白血病中非常常见。
BCR-ABL融合后，它会导致骨髓细胞异常增殖，进而导致血液造血功能障碍和贫血。
靶向BCR-ABL的治疗已经取得了很好的效果。
在临床实践中，分子病理学已经广泛应用于多种疾病的诊断和治疗。
它不仅可以精确预测疾病的发展和转移，而且还可以作为个体化治疗的指南。
未来，我们相信随着技术的不断进步，分子病理学一定能够为更多的患者带来福音。
小G蛋白ARL8B是潜在的抗原发性胃低分化黏液样腺癌的药物作用靶标
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2018.03.002·论著·小G蛋白ARL8B是潜在的抗原发性胃低分化黏液样腺癌的药物作用靶标赵京凤，成钟，王楠，任吉霞，赵晓宏，蔡大勇，谢勇【摘要】目的发现更多表达小G 蛋白ARL8B 而ARL8A 无表达的肿瘤细胞系，以扩大ARL8B 在抗肿瘤药物研究中的应用范围。
方法利用实时荧光定量PCR 法测定一些肿瘤细胞系中的ARL8B/ARL8A 的相对表达量；以ARL8A 和ARL8B 都表达的细胞系作对照，对新发现的只表达ARL8B 的肿瘤细胞系实施siRNA 降低ARL8B 表达量，用CCK8 法检测ARL8B 表达量被降低后的细胞活力变化；用Western blot 考察ARL8B 表达量降低诱导肿瘤细胞凋亡的原因。
结果发现MGC-803 细胞表达ARL8B 而ARL8A 无表达，胃癌细胞系BGC-823 和MKN-45 均表达ARL8A 和ARL8B。
ARL8B 被敲低后MGC-803 细胞出现了明显的凋亡，BGC-823 和MKN-45 细胞无明显的凋亡出现。
细胞自噬水平显著提高是引起细胞凋亡的原因。
结论MGC-803 细胞系来源于胃低分化黏液样腺癌患者，是新发现的表达ARL8B 而ARL8A 无表达的肿瘤细胞系，降低ARL8B 表达能导致明显的细胞凋亡，提示ARL8B 是抗胃低分化黏液样腺癌潜在的药物作用靶标。
【关键词】单体GTP 结合蛋白质类；ADP 核糖基化因子样蛋白8B；分子靶向治疗；自噬；原发性胃低分化黏液样腺癌 中国医药生物技术, 2018, 13(3):201-206ADP 核糖基化因子样蛋白8B（ARL8B）和ARL8A 是结构和功能极其相似的两个小G 蛋白[1-2]，具有调控细胞自噬增减的功能[3-4]。
在全身各个器官内这两个蛋白都有表达[1]，在极个别的肿瘤细胞，如前列腺癌细胞PPC1 和DU145 内仅有ARL8B 表达而无ARL8A 表达。
巨噬细胞在结节病免疫发病机制中作用的研究进展
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α被认为是结节病中肉芽肿形成的促进因
血清蛋白-结合珠蛋白复合物的 清 道 夫 受 体, 其 存 在 于 巨 噬
结节病巨噬细胞依赖的炎症反应 情 况 [25]。TNF
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巨噬细胞的增殖 和 代 谢 重 编 程、 抑 制 细 胞 凋 亡, 使 巨 噬 细
[
14]
的研究发现,间 质 性 肺 病 患 者 血 清 中
1 4 巨噬细胞自发分泌的细胞因子在结节病发病中 的 免 疫
作用
结节病患者 AM 也可以自发释放 TNF
α 和其他 细 胞
肿瘤干细胞标志基因
肿瘤干细胞标志基因肿瘤干细胞（Tumor Stem Cells，TSCs）是一种具有干细胞特性的恶性肿瘤细胞亚群。
它们具有自我更新和多向分化的能力，并且能够引发肿瘤的发生和发展。
标志基因是指与一种特定细胞类型或状态相关的特定基因。
在肿瘤干细胞研究中，科学家们发现了一些与肿瘤干细胞相关的标志基因，通过检测这些基因的表达水平可以辅助识别和分离肿瘤干细胞。
以下是一些与肿瘤干细胞相关的标志基因。
1. CD44CD44是一种细胞膜上的糖蛋白，它在许多肿瘤类型中被发现高度表达。
研究表明，高表达CD44的细胞具有肿瘤干细胞的特征，如自我更新能力和肿瘤形成能力。
CD44的高表达与肿瘤干细胞的增殖、迁移和侵袭能力增强有关。
2. CD133CD133，也称为Prominin-1，是一种细胞膜上的糖蛋白，在多种肿瘤中被认为是肿瘤干细胞的标志。
CD133阳性细胞具有肿瘤形成和耐药性的能力。
它的表达水平可以用来分离和鉴定肿瘤干细胞。
3. ALDH1ALDH1（Aldehyde Dehydrogenase 1）是一种酶，参与细胞代谢过程中醛的氧化。
在肿瘤干细胞中，ALDH1通常被认为是一个标志基因。
高表达ALDH1的细胞具有肿瘤干细胞的特征，如肿瘤形成和治疗耐药性。
因此，检测ALDH1的表达水平可以帮助鉴定和分离肿瘤干细胞。
4. NanogNanog是一种转录因子，参与维持细胞的干细胞状态。
在肿瘤干细胞中，Nanog的高表达与干细胞特性相关，包括自我更新和多向分化能力。
因此，Nanog也被认为是肿瘤干细胞的标志基因。
5. Oct4Oct4，也称为POU5F1，是一种转录因子，参与调控基因的表达。
在肿瘤干细胞中，Oct4的高表达与肿瘤干细胞的特征相关，包括自我更新、多向分化和肿瘤形成能力。
因此，Oct4也被认为是肿瘤干细胞的标志基因之一。
总结起来，肿瘤干细胞标志基因是一些与肿瘤干细胞特性相关的基因，包括CD44、CD133、ALDH1、Nanog和Oct4等。
CREB在血管新生、抗凋亡以及肺癌中的研究进展
CREB在血管新生、抗凋亡以及肺癌中的研究进展刘肖;段勇;张艳亮【摘要】cAMP反应元件结合蛋白(CREB)作为一种转录因子在长期记忆形成和多种恶性肿瘤的发生及治疗领域已被广泛研究,本文就CREB基因在血管新生、细胞增殖及抗凋亡、与尼古丁致癌过程的关联以及在肿瘤(尤其是肺癌)中的研究进展进行综述,以期为今后CREB家族蛋白的研究提供参考.【期刊名称】《天津医药》【年(卷),期】2019(047)004【总页数】5页(P431-435)【关键词】cAMP反应元件结合蛋白质;新生血管化,病理性;细胞凋亡;尼古丁;肺肿瘤;癌【作者】刘肖;段勇;张艳亮【作者单位】云南省检验医学重点实验室,昆明医科大学第一附属医院医学检验科,云南省实验诊断研究所 650032;云南省检验医学重点实验室,昆明医科大学第一附属医院医学检验科,云南省实验诊断研究所 650032;云南省检验医学重点实验室,昆明医科大学第一附属医院医学检验科,云南省实验诊断研究所 650032【正文语种】中文【中图分类】R730cAMP 反应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein,CREB）是一种含有341 个氨基酸残基的基因转录调节蛋白，分子质量为43 ku，属于转录因子bZIP 家族。
cAMP 反应元件（cAMPresponse element，CRE）是一段由30 bp 左右的DNA片段构成的cAMP 应答序列，此序列含有高度保守的8 碱基回文结构（5′-TGACGTCA-3′），可存在于基因的启动子和增强子上。
CREB的C-末端具有富含大量碱性氨基酸的亮氨酸拉链基序，该基序可形成二聚体结合至CRE 来介导基因转录，故CREB 又被称作转录增强因子。
蛋白激酶A（Protein kinase A，PKA）被cAMP 激活后进入细胞核，进而磷酸化CREB中含有多个磷酸化位点的N-末端激酶诱导域（KID），其中第133位的丝氨酸残基（Ser133）作为KID区重要的磷酸化位点之一，对CREB 的转录活性起着重要的调控作用。
分子医学诊断技术在肿瘤早期检测中的应用研究
分子医学诊断技术在肿瘤早期检测中的应用研究随着现代医学技术的飞速发展，分子医学诊断技术正逐渐成为肿瘤早期检测的一种有效手段。
肿瘤是一种细胞异常增长的疾病，如果不及时发现和治疗，将会对人体造成严重的威胁，甚至导致死亡。
而分子医学诊断技术最大的优势就在于其能够通过检测肿瘤相关分子来快速、准确地诊断肿瘤，实现早期发现和治疗。
本文将就分子医学诊断技术在肿瘤早期检测中的应用研究进行探讨。
一、肿瘤的分子标志物肿瘤是由基因异常引起的一类疾病，而分子医学诊断技术正是通过检测肿瘤相关基因和蛋白质等分子来实现对肿瘤的诊断。
目前，已经有许多肿瘤相关分子被发现并用于肿瘤早期检测，这些分子被称为肿瘤的分子标志物。
在这些分子标志物中，最常见的有CEA、CA19-9、AFP、PSA、CA125等。
这些分子在肿瘤细胞或血液中的含量与肿瘤的严重程度和转移情况密切相关，因此对于肿瘤早期检测十分重要。
二、基于PCR技术的肿瘤早期检测PCR是一种通过扩增DNA序列来检测肿瘤的基因分子诊断技术。
在PCR技术中，人们首先需要从患者的血液或肿瘤组织中提取出DNA，然后再通过PCR扩增出肿瘤相关基因的DNA片段。
对于已知的肿瘤相关基因，PCR技术可以通过检测其扩增产物来确定是否存在肿瘤细胞。
而对于未知的基因，则可以通过序列比对等方法来鉴别其是否为肿瘤相关基因。
在PCR技术的应用中，最具代表性的就是PCR芯片技术。
这种技术可以将PCR反应分别载入芯片的微孔中，每个微孔都可以同时同时进行多重PCR扩增反应，从而大幅度提高检测速度和准确度。
目前，PCR芯片技术已经被广泛应用于肿瘤早期检测中。
例如在乳腺癌早期诊断中，利用PCR芯片技术检测下丘脑素受体基因的突变情况，可以为患者提供更加个性化的治疗方案。
三、肿瘤标志物芯片技术肿瘤标志物芯片技术是一种通过对多种肿瘤标志物同时检测来提高肿瘤早期诊断水平的技术。
这种技术主要利用微芯片技术和蛋白质芯片技术，来检测患者体内的肿瘤标志物。
RNA结合蛋白KSRP在急性髓系白血病(AML)M5型细胞中的功能
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• 最近的研究表明C/EBP确实作为肿瘤抑制 蛋白在许多肿瘤中起作用，从而证明正常 分化的废止并与细胞周期阻滞脱节是肿瘤 发生发展的关键事件。
• 对存在异常C/EBP功能通路的患者实施靶 向治疗，结合常规联合化疗，有可能根除 恶性克隆。 • 对C/EBP的异常调节如何参与肿瘤的发生 发展的深入了解，为分化生物学研究打开 了一扇新的大门。
• 转录因子PU.1是触发骨髓祖细胞发育的一 个关键基因开关。C/EBPα的转录因子是另 外的一个发育开关。 • 2001年,Pabst等首次报道了C/EBPα基因即 在AML中的突变 • 由于某些肿瘤的C/EBPα 水平减低，提示其 可能是一种肿瘤抑制因子。
• 通过对小鼠C/EBPα的灭活，证明其在肝、 脂肪、肺和造血组织的发育和功能中具有 重要作用。 C/EBPa在这些分化组织中高表 达。它控制分化依赖基因的表达和抑制细 胞的增殖。了解C/EBPa蛋白的精确分子功 能，以其在致白血病突变中受到的影响， 将有助于理解AML 细胞的功能异常。
• (B) Within the hematopoietic system, C/EBPα is expressed at lower levels in hematopoietic stem cells (HSCs), and its expression increases progressively
• 这些突变体缺乏生长抑制特性，很可能是 通过减少E2F的结合和/或失去了DNA结合 能力。 • 有趣的是，更短的p30亚基缺乏E2F抑制 作用，因此在脂肪和粒系中缺乏抗有丝分 裂能力
C/EBP 在血液肿瘤中的作用
• C/EBPα的下调和突变在许多血液肿瘤中起 重要作用。 • 这涉及到染色体易位、转录和转录后抑制 等。
• 研究显示C/EBPα调节造血和非造血组织的 增生和分化的平衡。 • C/EBPα是一个重要的能量代谢调节蛋白， 它直接激活许多重要的代谢相关基因的转 录。缺乏 C/EBPα的小鼠在出生后8小时死 亡。
• C/EBPa在肝脏、脂肪、肺和造血组织高表 达，控制分化相关基因的表达和抑制细胞 增殖，影响这些组织的正常发育和功能。 • 例如，C/EBPα直接激活谱系特异性基因转 录 (如血清白蛋白, G-CSF受体等).
C/EBPα增生抑制
• 除了促进细胞终末分化能力外， C/EBPα还 具有阻止细胞增殖的能力。因此在未定向 细胞和细胞周期阻滞的分化细胞间起重要 的开关作用。 • 其机制是C/EBPα与CDK2/ CDK4,相互作用， 上调p21waf1/cip1 ，以及直接抑制E2Fα 介导E2F阻滞的关键 步骤，这对于粒细胞的分化是必需的。 • C/EBPα的点突变阻止了 C/EBPα-E2F的形 成 ，干扰了髓系和脂肪细胞的分化。
通过 C/EBP-/-knockout Mice 了 解 C/EBPα在组织发育和分化中 的作用
• Liver tissue Blood Lung Adipose
• Neonatal hypoglycemia Agranulocytosis Missing white fat tissue Hyperproliferation •
• 在粒细胞白血病中C/EBPa的表达是下调的, 在AML中,C/EBPa存在一定的突变,恢复 C/EBPa表达可以作为诱导分化治疗手段,从 而C/EBPa可以作为一肿瘤抑制因子发挥作 用。
•
研究发现，在粒细胞白血病中， C/EBPα的表达减少（而不是C/EBPα突变） 与t(8;21), inv (16) or t(15;17)有关，其衍生 的融合基因抑制了C/EBPα的表达。因此某 些AML的治疗可建立在恢复C/EBPα 的功能 上。
C/EBPα的结构和功能
• C/EBPα 基因定位于 19q13.1, 无内含子， 由两个亚基组成(Fig 1C). • 蛋白由 N端的调控区及反式激活区和C端的 碱性区(basic region,与DNA结合)及亮氨酸 拉链区(L-zip, 调节二聚体化)构成。 • C/EBP mRNA 由cap 序列、 5 untranslated region (UTR), the C/EBP coding sequence derived from a single exon、 3 UTR、 poly A sequence 组成
• 转录因子PU.1是触发骨髓祖细胞发育的一 个关键基因开关。C/EBPα的转录因子是另 外的一个发育开关。
C/EBPα 是造血分化的主要调节 蛋白
• C/EBPα 调节许多髓系基因的表达，包括编 码细胞因子受体（G-CSF 、M-CSF、 GMCSF）和乳铁蛋白等。 • C/EBPα-deficient mice 有正常水平的 (CMPs)但缺乏(GMPs) 和其后的所有阶段 的细胞
•
目前，虽然对影响肿瘤细胞生长和凋 亡的异常通路已有较多了解，但对肿瘤转 化的另一个关键步骤---分化抑制，还所知 甚少。
C/EBP转录因子家族
• C/EBPs(CCAAT enhancer binding proteins，增强子结合蛋白C)家族是一个亮 氨酸拉链转录因子家族，由六个成员 • (C/EBPα, C/EBPβ, C/EBPγ, C/EBPδ, C/EBPε, and C/EBPζ)组成。 • 在结构上由 N端的调控区及反式激活区 和C端的碱性区(basic region,与DNA结合) 及亮氨酸拉链区(L-zip, 调节二聚体化)构成。
• C/EBPα是控制组织特异性基因表达和增生 抑制的的关键因子，因此协同调节终末分 化细胞的两个关键特征。 • 对这一蛋白在血液学肿瘤，以及在肺癌和 皮肤癌中功能的研究，已对肿瘤细胞如何 抑制C/EBPα的功能有所了解。 • 对AML (acute myeloid leukemia )病例的分 析显示， C/EBPα-deficient AML可能成为 新的分类指标。