DPP-4抑制剂
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛临床应用的研究进展1. 引言1.1 替格瑞洛概述替格瑞洛（trade name: Januvia）是一种口服胰岛素增敏剂，属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，用于治疗2型糖尿病。
替格瑞洛通过抑制DPP-4酶的活性，延缓胰岛素分解，增加胰岛素释放，从而降低血糖水平。
与其他口服降糖药物相比，替格瑞洛对血糖控制的作用是相对温和而持久的，不易引起低血糖反应。
替格瑞洛在糖尿病患者中广泛应用，尤其适用于那些无法通过饮1.2 替格瑞洛的临床应用意义替格瑞洛是一种口服降糖药物，属于双肽类肽酶-4抑制剂，通过抑制胃肠道中的肽酶-4酶的活性，延缓肠道中胰岛素释放抑制激素的降解，从而提高胰岛素释放，降低胰高血糖素水平，减少血糖升高。
在临床上，替格瑞洛已被广泛用于糖尿病患者的治疗中，并且显示出良好的疗效和安全性。
1. 有效控制血糖：替格瑞洛能够有效降低患者的血糖水平，改善血糖控制，减少胰岛素的需求，降低患者的糖尿病并发症的发生风险。
2. 减轻胰岛素剂量：替格瑞洛的使用可以减轻患者对胰岛素的依赖程度，降低胰岛素的剂量，起到缓解患者胰岛素耐受性下降的作用。
3. 改善胰岛素抵抗：替格瑞洛不仅能够提高胰岛素的释放，还可以改善患者对胰岛素的敏感性，从而改善胰岛素抵抗情况，有助于控制糖尿病的发展进程。
替格瑞洛在糖尿病治疗中的临床应用意义重大，可以有效控制血糖，减轻胰岛素剂量，改善胰岛素抵抗，为患者提供更加全面和个性化的治疗方案。
2. 正文2.1 替格瑞洛在糖尿病治疗中的研究进展替格瑞洛（Empagliflozin）是一种新型的轻松糖尿病治疗药物，已经在临床应用中取得了一系列的研究进展。
研究表明，替格瑞洛在糖尿病治疗中具有多种益处，替格瑞洛可以通过抑制肾小管对葡萄糖的再吸收，减少血糖的排泄，从而有效降低血糖水平，达到控制血糖的目的。
替格瑞洛还可以帮助患者减轻体重，改善血压，减少胰岛素的使用量，提高胰岛素的敏感性等。
近期的研究发现，替格瑞洛还具有降低心血管风险的潜力，可以显著降低心血管事件的发生率，改善患者的心血管健康状况。
DPP-4 抑制剂在2型糖尿病患者血糖管理中的地位和作用
葡萄糖
GLP-1 安慰剂
*
*
*
*
*
*
*
*P<0.05 vs 安慰剂 T2DM患者（N=10）
mg/dL
pmol/L
胰岛素
当血糖接近正常水平，GLP-1对 胰岛素的分泌刺激作用减弱
mU/L pmol/L
胰高糖素
pmol/L
当血糖接近正常水平，GLP-1对 胰高糖素的分泌抑制作用减弱
时间（分钟） 研究入组10名经饮食与磺脲类（部分患者接受二甲双胍或阿卡波糖）治疗血糖控制不佳的T2DM患者。所有患者均在空 腹状态下两次接受测试，分别给予GLP-1(1.2pmol/kg〃min)和安慰剂输注后观察胰岛素、胰高糖素、血糖的变化。
Met vs. TZD
高
Met vs. SU
RCT:11
5745
中
SU
Met vs. DPP-4
RCT :2
1028
中
DPP-4
TZD vs. SU
RCT: 4
6083
高
两者相当
DPP-4=二肽基肽酶-4；Met=二甲双胍；RCT=随机对照试验；SU=磺脲类；TZD=噻唑烷二酮类。 †采用风险比(HRs)、相对风险比(RRs)或风险差异表示事件的绝对发生率
Phung OJ, et al. JAMA. 2010 Apr 14;303(14):1410-8.
荟萃分析：DPP-4抑制剂在亚裔人群的降糖疗效更优
研究数 （% ） 所有研究 非亚裔 亚裔 合计 单药研究 非亚裔 亚裔 合计 口服联合治疗 非亚裔 亚裔 合计 HbA1c 加权均数差(95% CI) -0.65(-0.69, -0.60) -0.92(-1.03, -0.82) -0.72(-0.77, -0.67) -0.64(-0.70, -0.57) -1.01(-1.14, -0.88) -0.74(-0.84, -0.64) -0.66(-0.71, -0.60) -0.85(-0.97, -0.72) -0.70(-0.76,-0.65） -1.5 -1.0 -0.5 0 0.5 加权均数差（95% CI） （% ） P值 （亚裔 vs 非亚裔） p<0.001
新型口服降糖药DPP-4抑制剂研究进展
新型口服降糖药DPP-4抑制剂研究进展
史存发
【期刊名称】《医学信息》
【年(卷),期】2014(000)029
【摘要】糖尿病已成为危害人类健康的全球性问题。
高选择性的DPP-4抑制剂成为治疗 T2DM的新靶点。
DPP-4抑制剂通过抑制 DPP-4酶，提高体内 GLP-1水平，一方面改善β细胞功能；另一方面，减少α细胞不适当升高的胰高血糖素的分泌，降低血糖，抑制食欲，减慢胃排空。
西格列汀、维格列汀和利格列汀是目前应用于临床的 DPP-4抑制剂，其均可有效地降低血糖，但各自作用特点不同。
DPP-4抑制剂也存在一定的安全性问题，需进一步观察研究。
【总页数】1页(P350-350)
【作者】史存发
【作者单位】鄂尔多斯市中心医院，内蒙古鄂尔多斯 017000
【正文语种】中文
【相关文献】
1.口服降糖药二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂的多器官保护作用 [J], 郭衔;王翼;龙兆丰
2.DPP-4抑制剂的差异与选择策略r——对《DPP-4抑制剂类药物在2型糖尿病管理中的应用比较与选择》的点评 [J], 陈丽
3.新型口服降糖药：DPP-4抑制剂 [J],
4.DPP-4抑制剂的潜在药理作用研究进展 [J], 徐傲;吴诗;郭丽媛;黄胜堂
5.DPP-4抑制剂的潜在药理作用研究进展 [J], 徐傲;吴诗;郭丽媛;黄胜堂
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杰诺维DPP-4抑制剂的同与异-精选文档
内部交流材料
捷诺维(西格列汀) 24小时抑制DPP-4酶 24小时延长内源性GLP-1活性
糖摄取↑
脂肪
肌肉
葡萄糖依赖性 胰岛素
肠道
释放 肠促胰岛激素 胰 b 细胞 岛 a 细胞 活性GLP-1 和GIP
降血糖
24小时
DPP-4 酶
胰高血糖素
葡萄糖依赖性
肝脏
糖输出 ↓
西格列汀
8-24h
100mg qd
维格列汀
1.5-4.5h 2-4h(原药) 3-7h(代谢物)
50mg bid
沙格列汀
5mg qd
Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7–18, 2019.
DPP-4抑制剂选择性 -捷诺维（西格列汀）最高
2019比较分析：捷诺维，选择性最高
内部交流材料
DPP-4抑制剂之间的差异 • 对DPP-4酶的抑制有差异
• 降糖效力比较 • 安全性比较 • 所获殊荣
内部交流材料
DPP-4酶抑制能力 捷诺维（西格列汀）最强效，最持久
2019荟萃比较分析：
DPP-4i 半衰期 剂量 DPP-4酶抑制度 峰值 97%，服药后 24h 抑制>80% 峰值 95%，服药后 12h 抑制>80% 峰值 80%，服药后 24h抑制 70%
捷诺维 对DPP-4酶抑制最强最持久的DPP-4抑制剂
在健康受试者中进行的单次给药研究（n=6）
100
对DPP-4 的抑制, %b
80 60 40 20 0
西格列汀 100 mg qd
捷诺维100mg QD： 24小时持续抑制96%的DPP-4酶
dpp4抑制剂有哪些
dpp4抑制剂有哪些
DPP-4抑制剂也叫二肽基肽酶4抑制剂，是一种降糖药，主要有沙格列汀、西格列汀、维格列汀等。
DPP-4抑制剂可通过抑制DPP-4活性而减少GLP-1的失活，提高内源性GLP-1水平发挥降低血糖的作用，包括沙格列汀、西格列汀、维格列汀等，可单独应用或与二甲双胍联合用于治疗2型糖尿病。
服用此类药物可能出现头痛、超敏反应、肝酶升高、上呼吸道感染、胰腺炎等不良反应。
禁用于对DPP-4抑制剂过敏的患者，也不推荐用于重度肝肾功能不全、1型糖尿病患者。
在孕妇和儿童中用药的安全性未知。
建议此类药物在医师指导下服用，切勿自行服用。
更新时间：2022-08-18。
DPP-4抑制剂同与异简版
DPP-4抑制剂的同与异
1.IMS Health, NPA ™Monthly, TRx’s, October 2006 – March 2016.
仅供医学药学专业人士阅读
治疗2型糖尿病的新型药物不断涌现， 21世纪初DPP-4抑制剂类问世
21世纪10年代2 SGLT-2抑制剂类
21世纪初2,3 GLP-1受体激动剂类、
‒ 单药/联合二甲双胍，有效降低HbA1c、FPG、2h-PPG36-37 ‒ 安全性良好，低血糖少，不增加体重38 ‒ 一天一次，用药方便39 ‒ 全球广泛应用，经验丰富1
仅供医学药学专业人士阅读
捷诺维® (西格列汀) 24小时抑制DPP-4酶，延长内源性GLP-1活性
葡萄糖依赖性
胰岛素
肠道 释放肠促胰岛激素 胰 β细胞 活性GLP-1和GIP 岛 α细胞
24小时5
DPP-4酶
胰高血糖素
葡萄糖依赖性
肌肉 脂肪
糖摄取 ↑
降血糖
肝脏
糖输出 ↓
数分钟内4 GLP-1和GIP失活
1. Ahré n B. Curr Diab Rep. 2003;3(5):365-372. 2. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430-441. 3. Duez H, et al. Biochem Pharmacol. 2012;83(7):823-832. 4. Ahré n B. Current Enzyme Inhibition. 2005;1:65-73. 5. Alba M, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2507-2514.
Saxagliptin 一次10 200917 200918 201115
格列美脲治疗2型糖尿病的效果与药理作用研究
格列美脲治疗2型糖尿病的效果与药理作用研究格列美脲是一种口服降糖药物，属于非胰岛素类抗糖尿病药物，已被广泛用于治疗2型糖尿病患者。
随着糖尿病患者数量的不断增加，对于格列美脲治疗2型糖尿病的效果与药理作用的研究也日益引起人们的关注。
本文将对格列美脲治疗2型糖尿病的效果与药理作用进行研究，从分子机制、药理与临床应用等方面进行探讨，并提出一些建议。
1. 降糖效果研究表明，格列美脲可以通过抑制肝脏糖原异生、提高肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用来降低血糖。
它是一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，能够抑制DPP-4的活性，延长胰岛素释放的半衰期，促进胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素分泌。
通过这些机制，可以有效降低2型糖尿病患者的空腹血糖和餐后血糖水平。
2. 保护β细胞功能研究还表明，格列美脲可以通过抑制胰岛素的降解和降解酶的活性，延长胰岛素的半衰期，减少胰岛素的分泌，保护β细胞功能。
β细胞是胰岛中分泌胰岛素的主要细胞，它在2型糖尿病患者中通常存在退变和凋亡的现象，导致胰岛素分泌不足。
而格列美脲的保护作用可以有效延缓β细胞的退变和凋亡，维持胰岛素的正常分泌。
3. 控制体重与一些降糖药物相比，使用格列美脲治疗2型糖尿病的患者通常不会出现明显的体重增加。
这可能与格列美脲的作用机制有关，它不是通过增加胰岛素敏感性来降低血糖，而是通过抑制DPP-4的活性来促进胰岛素的分泌，因此对体重没有太大的影响。
4. 降低血脂一些研究显示，格列美脲在降糖的同时还能够改善血脂代谢，包括降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，提高高密度脂蛋白胆固醇水平。
这对于2型糖尿病患者来说尤为重要，因为他们通常伴随有血脂代谢异常的情况。
5. 减少心血管事件最新的临床研究还发现，格列美脲的使用可以显著降低2型糖尿病患者的心血管事件风险。
这包括冠心病、心肌梗死、卒中等心血管事件。
这表明，格列美脲不仅可以改善血糖和血脂代谢，还可以通过其他机制来保护心血管健康。
DPP-4抑制剂比较PPT-82.406,022资料
DPP-4和DPP-8、9在细胞定位不同
细胞膜
细胞核
• DPP-4酶有游离、细 胞膜结合2种形式，广 泛分布于平滑肌与内 皮细胞，肾、肺、胰、 等器官和中枢。 • 而DPP-8、9均定位于 胞浆，DPP-8、9 的 生理底物或酶活性作 用 尚待体内研究验证
FAP：成纤维细胞激活蛋白，也是DPP-4超家族成员之一 Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.
羟基化物
21
CYP3A4 CYP2C8 氧化物、羟基化 硫酸盐和葡糖苷 酸轭合物 无活性 肾 中等
2 未发现
水解葡糖苷酸轭 合物 无活性 肝 迅速
10 未发现
去甲基化、乙酰 化 无活性 肾 中等
10 CYP3A4
去甲基化
50% 肝肾 迅速
无活性 胆道 在肾脏中清除慢
1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648 –658. 2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514
DPP-4抑制剂的代谢、生物转化和清除
沙格列汀 2.5 3.1(活性代谢 产物) 西格列汀 维格列汀 阿格列汀 利格列汀
半衰期(h)1
12.4
2-3
12.4-21.4
128-184
肝脏代谢(%) 2
主要CYP异构 体2 主要代谢产物2 与原型相比代谢 产物活性2 主要排泄途径2 相对清除速度2
51 CYP3A4/5
0.7-3
最大药物浓度2
药物曲线下面 积2 生物利用度 (%)2 蛋白结合率 (%)2 分布容积(L)2
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DPP-4抑制剂概况
发表者：王新军(访问人次：1730)
肠促胰素是一类由肠道分泌的可促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用的因子。
其英文名incretin 是由intestine、secretion和insulin组合而成。
1902年Bayliss和Starling首先描述了从肠道粘液提取的可促进胰腺分泌的一种因子。
132年被命名为肠促胰素。
GLP-1是人类的一种肠促胰素。
DDP-4是可灭活GLP-1的一种酶。
Nauck等观察了在人体肠促胰素对胰岛素分泌的作用。
8名健康志愿者过夜空腹后给予口服50g/400ml葡萄糖或静脉输注葡萄糖180分钟。
结果显示静脉血浆葡萄糖的变化相似，但是与静脉葡萄糖输注相比，在口服葡萄糖组，胰岛素应答明显增强，提示肠促胰素对胰岛素分泌的作用。
这种在口服糖负荷后所引起的胰岛素反应要强于相似血糖谱时静脉糖负荷所引起的胰岛素反应。
这个现象被称作“肠促胰岛激素效应”，因为它是由于口服葡萄糖而非静脉注射葡萄糖后所导致的肠促胰岛素激素的分泌所引起。
一项临床研究显示，与代谢正常的健康对照相比，2型糖尿病患者肠促胰岛素效应减弱。
口服糖负荷组和静脉给予糖负荷组所产生的血糖谱基本相似，尽管两组口服糖负荷后的胰岛素水平均高于静脉糖负荷，但糖尿病患者的肠促胰岛素效应仍明显减弱。
目前，在人类发现的肠促胰素主要有胰高血糖素样肽1 （Glucagon-Like Peptide 1 ，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide ，GIP）。
这两种多肽均与胰高血糖素的氨基酸序列具有高度同源性。
健康人体内的肠促胰岛激素GLP-1
主要由回肠和结肠的L细胞分泌，在人体内的基础浓度大约为5~10pmol/L，餐后浓度可升高2~3倍。
其生物活性半衰期仅有大约2分钟，主要的灭活酶是DPP-4。
在2型糖尿病患者，血清GLP-1水平明显下降，但其生物学活性并未受损。
免疫组化染色显示，GLP-1产生后很快被DPP-4灭活。
目前基于肠促胰岛激素的研发策略主要有两种：第一种是开发模拟GLP-1作用的药物即GLP-1
类似物（这种药物不被DPP-4降解），第二种策略是开发DPP-4抑制剂，即延长内源性GLP-1
活性的药物。
DPP-4抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用。
下面以西格列汀为例说明DPP-4抑制剂的作用机制。
进食刺激胃肠道迅速释放肠促胰岛激素：GLP-1由主要位于远端肠的L细胞分泌，GIP由近端肠道的 K细胞分泌。
这些肠促胰岛激素发挥众多有益作用，包括葡萄糖依赖模式地刺激胰腺β细胞分泌胰岛素的反应，减少胰腺α细胞产生胰高血糖素所引起血糖水平的升高，增加胰岛素水平提高外周组织对于葡萄糖的摄取；增加胰岛素反应和降低胰高血糖素而减少肝葡萄糖产生。
肠促胰岛激素通过二肽基肽酶4 （DPP-4 ）迅速灭活。
2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减低，因此GLP-1水平减低，GIP效应降低。
通过抑制DPP- 4西格列汀可有效防止肠促胰岛激素降解可提高活性肠促胰岛激素水平，这反过来又增强了人体自身的控制血糖能力。
西格列汀增加了有活性的肠促胰岛激素浓度，从而增加和延长了这些激素的作用，最终降低空腹和餐后血糖。
目前已进入临床研究的药物主要有西格列汀（Sitagliptin）、维格列汀（Vildagliptin）、沙格列汀（Saxagliptin）和阿格列汀（Alogliptin）。
临床研究显示，这些药物单药治疗均能有效降低糖化血红蛋白。
与单用二甲双胍相比，这些药物与二甲双胍联合应用，也能够明显降低糖化血红蛋白的水平。
评价基于Incretin的治疗药物心血管安全性的研究研究主要有：TECOS、EXAMINE、SAVOR:、CAROLINA、EXSCEL、LEADER和ELIXA等。
截至目前，美国FDA已经批准的DPP-4抑制剂主要有：西格列汀（Sitagliptin）、维格列汀（Vildagliptin）、沙格列汀（Saxagliptin）和林格列汀（Linagliptin）。
药物相互作用研究总体未发现有明显临床意义的药物相互作用。
体内研究表明，西格列汀不会对CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9产生抑制作用；体外研究表明，西格列汀不会抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或诱导
CYP3A4。
但经肝脏CYP3A4/5代谢的沙格列汀，在与CYP3A4/5抑制剂如酮康唑共同使用时，需要将5mg/d减量一半。
总之，目前的研究显示，DPP-4抑制剂治疗可产生具有临床意义和统计学差异的HbA1c, PPG 及FPG的下降，实现全面的血糖控制；具有良好的安全性和耐受性，低血糖风险发生率低且体重无或轻微改变；2b/3期大规模人群的回顾性分析显示无心血管事件不安全信号。
DPP-4抑制剂为血糖不达标的2型糖尿病患者提供了具有良好的受益/风险比的治疗选择。
大规模、长时间评价心血管安全性的临床研究将给我们提供更多有用的信息。