吡唑并嘧啶衍生物的合成跟运用

目 录
中文摘要…………………………………………………………………………………………I
英文摘要…………………………………………………………………………………………
II
1. 前言……………………………………………………………………………………………
1
1.1 吡唑类化合物的研究新进展………………………………………………………………1
1.2 吡唑衍生物的合成方法……………………………………………………………………2
1.3 吡唑并嘧啶的合成与研究进展……………………………………………………………3
2. 实验部分……………………………………………………………………………………4
2.1 试剂和仪器…………………………………………………………………………………4
2.1.1 实验材料与试剂…………………………………………………………………………4
2.1.2 实验仪器…………………………………………………………………………………5
2.2 实验原理……………………………………………………………………………………5
2.3 实验操作……………………………………………………………………………………6
2.3.1 N-芳基-4-氰基-5-氨基吡唑的全合成…………………………………………………6
2.3.2 4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成……………………………………………………7
3. 结果与讨论…………………………………………………………………………………8
4. 谱图与结构特
征………………………………………………………………………………9
5. 参考文献……………………………………………………………………………………11
6. 致谢…………………………………………………………………………………………13
一 前言
1.1吡唑类化合物的研究新进展
当今世界，杂环类农药以其灵活多变的结构和高活性、高选择性、低毒而与未来农药
发展的要求相适应，成为化学农药发展的主要趋势。无论是天然的还是人工合成的杂环化
合物在医药、农药的研究开发中都占有十分重要的地位[1]，而吡唑类化合物因其作用谱广、
药效强烈等特点更是受到大家的关注。它具有广泛的生物活性，许多吡唑基团的化合物具
有良好的除草，杀菌，抗肿瘤和抗真菌活性等，而且因其高效，低毒以及吡唑环上取代基
可以多方向的变换[2]，在各领域中都得到了广泛的应用。
在医药方面，吡唑类衍生物而具有广泛的生物活性，在医药上具有抗肿瘤，消炎，治
疗心血管疾病的功能。相关文献报道了吡唑类衍生物的合成，预计1-（2，6-二氯-4-三氟
甲基苯基）-4氰基-5-氨基吡唑也可以发生同类的反应。随着科学技术的不断发展，人们生
活水平的不断提高，人们对药物的要求也越来越高。如何合成药效高、针对性好、副作用
小并且使用方便的药物，成了众多制药工作者们努力的方向。而自从含吡唑环的退热药安
替吡林发现后，化学家纷纷投入对吡唑类化合物的研究，从而开发出了一系列含吡唑环的
药物。归纳起来有这么几类：
（1）作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的抑制剂
Kobin等人的研究表明，一些吡唑衍生物作为细胞周期蛋白依赖
性激酶(CDKs)的抑制剂[3]，如1-1. 治疗肿瘤、严重炎症、风湿性
关节炎等；Palol[4]等人的研究表明一些吡唑衍生物对CDK2/A具
有显著的活性，可以用来治疗风湿性关节炎。
（2）作为脂氧化酶抑制剂[5-6]，用于消炎药、止痛药等
Huang报道，5-芳基吡唑啉酮及1-芳基吡唑类化合物可以作为脂
氧化酶抑制剂(oxygenase enzymes inhibitors），例如1-2，可用作
消炎药、止痛药和退热剂。
（3）心肌撕裂素活化酶蛋白激酶抑制剂[7]。
心肌撕裂素活化酶蛋白激酶(MAPK）是生物体内重要的信号传导系统之一，参与传导
生长、发育、分裂、分化、死亡等多种细胞过程。这些MAPK能被多种炎症刺激所激活，
并对炎症的发生、发展起重要控作用。Nobuyoshi报道了几种可以用来作为MAPK抑制剂
的含吡唑环的化合物，可应用于治疗炎症、慢性风湿性关节炎、哮喘等疾病中有疗效；
（4）环氧合酶抑制剂，是一些炎症的有效疗物[8-9]。
环氧合酶(cyclooxygenase,COX) 具有环氧合酶和过氧化物合成酶双
重酶的功能目前发现该酶有两种亚型，即COX-1和COX-2。近年来，
欧美等国家的科研人员对COX-2作了大量研究，特别是对COX-2
与肿瘤关系的研究尤为深入，并且发现了非甾体类抗炎药物(NSAIDs)与肿瘤的关系，它们
一致认为，NSAIDs降低结直肠癌的发病率和死亡率，很可能与该药对COX-2的抑制作用
有关，但确切的机制仍不清楚。进一步研究发现，COX-2在炎症、疼痛、肿瘤生成方面也
有特殊的作用。近年来又发现一种新型非甾体抗炎药(NSAID)，即Celecoxib，其结构如1-3，
化学名为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺（SC-58635），该药能选
择性抑制脂肪酸环氧合酶-2(COX-2)，具有抗炎作用强，无胃肠道溃疡、出血等副作用，可
作为风湿性、类风湿性关节炎及骨关节炎的有效治疗药物。该药由美国Searle制药厂研制
开发，并已于1999年初获准在美国上市。
在农药方面的应用尤其热门，进几十年来，大量文献报道了这方面的研究成果，综合
起来看，主要是在杀虫、杀菌、除草、调节植物生长四个方面，并不断有吡唑类农药产品
问世[10]。
具有杀虫杀螨活性的有3-位二氢吡唑酯；含吡唑的有机膦[11]；吡唑环1-位芳基所形成
的化合物[12]；如法国罗纳-普朗克公司开发的锐劲特（氟虫腈）[13]；3-位二氢吡唑酯,如1-4，
该化合物在100ppm浓度下，对家蝇的致死率为100%。1987年，日本武田化学公司开发的
吡唑硫磷1-5，是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有胃杀和触杀功能，可杀死多种蝇虫。Fipronil
（1-6）是1985 年由法国罗纳-普朗克公司开发的新型吡唑类杀虫剂，具有触杀、畏毒、内
吸作用, 是一种广谱、安全的杀虫剂。

吡唑环上连有磺酰基或者脲基的大多有除草功能，取代芳基吡唑化合物[14]、4-酰胺基
吡唑衍生物[15]、吡唑酰胺类衍生物[16]、吡唑基吡唑衍生物[17]、1-芳基吡唑衍生物[18]等都有
除草性能。
吡唑类化合物作为农药和医药具有较好的生物活性，它是一个具有潜在农药活性的先
导结构。尤其对各种化合物中不同取代基所具有的不同活性和药性的研究为我们合成新型
的多取代吡唑杂环提供了有力依据。
1.2吡唑衍生物的合成方法

吡唑衍生物的合成方法有多种，总的来说有两类：一类是在简单吡唑环与含有一些活
性官能团的物质反应，比如吡唑与氟代芳烃反应，另一类是本身已经含有一些生物活性官
能团，然后环化成吡唑化合物。后一类是人们研究的重点，据可考文献报道，大致有类：
（1）1，3-二酮与取代肼或水合肼反应[19]；
Scheme 1-1
（2）-腈基--乙氧基丙烯酸酯与取代肼或水和合肼反应[20]；

N
NHNH
2

CF
3

+
HEtOCN
CO2Et
N

CF
3

NNCO2EtNH
2

Scheme 1-2
(3)1,1-二腈基乙烯与芳基肼反应合成吡唑衍生物[21]；

N
N

ClCl

CF
3

NH
2

CN
SPMB

SSPMB
PMBCNCN
+

NHNH
2

ClCl

CF
3

Scheme 1-3
由上可见，吡唑化合物一般是采用取代芳基肼发生亲电取代合成的。

1.3 吡唑并[3，4-d]嘧啶的研究进展

近年来, 报道的许多吡唑及嘧啶类化合物都具有很好的生物活性, 在农用化学品中。这
类化合物已商品化, 它们具有很高的杀菌及除草活性。如嘧啶胺类杀菌剂对苹果和梨上的
黑星病菌, 黄瓜、葡萄、草莓和蕃茄上的灰葡萄孢菌有防, 依据其结构特点，吡唑并嘧啶
类化合物主要分为三类，吡唑并[2，3-d]嘧啶类化合物、吡唑并[1，2-d]嘧啶类化合物、吡
唑并[3，4 -d]嘧啶类化合物。
4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶（简称APP），其结构与腺嘌呤非常相似，是人们开发研究
的人们物质，因为它具有这良好的生物活性潜能。很多报道的有药物活性的物质就是APP
或者是它的衍生物。比如，PP2（其结构式如下）是一个公认的抑制癌细胞增殖的阳性药，
其中化合物1-10是良好的lck抑制剂[22]，这也可以用于肿瘤的治疗。

4APP的合成方法主要是通过4-氰基-5-氨基吡唑与甲酰胺与185oC条件下反应10小时
以上得到的[23]，如Scheme1-4所示。当然它也可以由其它物质转化而来[24]。但是由于后者
反应复杂，原料昂贵，所以相对的前者久有更多研究价值。但是该反应温度高，反应时间
长，在工业应用方面就受到了局限。如何寻找一种催化剂来降低反应温度，缩短反应成了
一个有意义的话题，但是关于这方面的报道还是很少[25]。论文就这个问题作了一些研究，
发现POCl3能降低反应温度、缩短反应时间。论文以1-（2，6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-
氰基-5-氨基吡唑中心的一些N-芳基吡唑为原料合成了一系列4APP。

Scheme 1-4
许多吡唑并嘧啶衍生物具有很好的医药农药活性，但由于它发展的时间还不时很长，
商业化的吡唑并嘧啶化合物还不多，因为该类化合物合成路线比较长、产率比较低、原料
比较昂贵等等因素造成，同时，合成路线尚不成熟，适用性不太广泛，这就限制了这些有
着良好生物活性化合物的应用。所以，我们迫切需要寻找一些活性更好的化合物，也需要
对已知有活性的吡唑并嘧啶的合成路线的优化。
二 实验部分

2.1试剂和仪器
2.1.1实验材料与试剂：
表2-1 实验试剂
Experimental Reagents (Table 2-1)
名 称 型 号 厂 家

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺 乙氧基亚甲基丙二腈 对硝基苯胺 邻氯苯胺 对氯苯胺 对甲基苯胺 对甲氧基苯胺 苯胺 氯化亚锡 乙酸乙酯 甲酸 甲酰胺 冰醋酸 石油醚 工业纯
工业纯
化学纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 上海试剂三厂
国药集团化学试剂有限公司
A.Johnson Matthey Company
上海亭新化工试剂厂
中国医药（集团）上海化学试剂公司
A.Johnson Matthey Company
上海宜山冶炼厂
无锡市佳妮化工有限公司
中国上海试剂总厂
中国上海试剂总厂
中国上海试剂总厂
无锡市佳妮化工有限公司