结直肠癌的分子分型对临床个体化治疗至关重要
癌症病理类型与预后的关联性分析
癌症病理类型与预后的关联性分析癌症是当今社会中一种相当严峻的健康挑战，其给人类健康带来的威胁不可小觑。
然而，对于癌症的预后和治疗方案选择往往存在一定的困扰。
近年来，关于癌症病理类型与预后的关联性分析引起了广泛的关注和研究，为个体化治疗提供了新的思路和选择。
首先，癌症病理类型是判断预后的一个重要指标。
不同类型的癌症具有不同的生物学行为和临床特征。
研究发现，不同病理类型的癌症对治疗的敏感性和预后都存在较大的差异。
例如，乳腺癌分为激素受体阳性、HER2阳性和三阴性乳腺癌等不同亚型。
激素受体阳性和HER2阳性乳腺癌对内分泌治疗和靶向治疗具有较好的反应，而三阴性乳腺癌则相对难以治疗，预后较差。
因此，针对不同病理类型的癌症，个体化治疗策略的制定至关重要。
其次，癌症病理类型还可以作为预测癌症转移和复发的重要指标。
一般来说，具有侵袭性较强的癌症病理类型更容易发生转移和复发。
例如，肺癌中的鳞状细胞癌和小细胞肺癌等病理类型，由于其侵袭性较强，往往在早期就已经转移到远处器官，导致预后较差。
因此，了解癌症的病理类型对于制定合理的治疗方案，预测患者的转移和复发风险具有重要意义。
除了常见的病理类型外，分子分型也成为研究重点，因为不同的分子分型在治疗和预后方面也存在显著差异。
通过研究癌症的基因变异和表达谱，在多个癌症类型中已经发现了一些预后相关的分子指标。
例如，结直肠癌分子分型中的微卫星稳定性（MSS）和微卫星不稳定性（MSI）的状态，与免疫治疗的敏感性和预后相关；肺癌EGFR突变状态与靶向药物治疗的敏感性和预后相关等。
因此，在临床实践中，结合病理类型和分子分型，对于个体化治疗的制定和预后的评估具有重要的临床意义。
然而，癌症病理类型与预后的关联性分析还存在一些争议和挑战。
首先，癌症病理类型的划分存在一定的主观性，并且在不同医院和实验室之间可能存在一定的差异。
因此，在进行预后研究时需要准确描述病理类型的定义和评估标准，以确保研究结果的可靠性和一致性。
肿瘤个体化治疗的现状与发展前景
肿瘤个体化治疗的现状与发展前景摘要】恶性肿瘤是威胁人类健康的一类疾病。
由于肿瘤相关基因表达的差异和多态性，使患者对各种药物存在明显的差异。
个体化治疗是基于分子诊断学、基因组学等学科上的治疗方法，针对不同肿瘤基因靶点选择靶向治疗药物，利于患者得到显著疗效。
本文对多发恶性肿瘤的个体化治疗进行综述。
【关键词】个体化治疗；恶性肿瘤；分子诊断学；基因组学【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）11-0001-01恶性肿瘤是威胁人类健康的疾病之一，目前的治疗手段有手术切除、化学治疗、放射治疗及药物治疗，但对患者体内的正常细胞也造成了严重破坏。
个体化治疗根据癌症患者药物遗传学和基因组学的特点，采用最佳的药物进行治疗。
本文就国内外肿瘤个体化治疗的发展现状进行综述，分别以肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌为例具体论述，阐述国内外肿瘤个体化治疗上存在的问题及发展前景。
1.肿瘤个体化治疗的现状1.1 肺癌肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。
非小细胞型肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。
随着NSCLC分子生物学研究的不断深入，基于分子标记物的个体化治疗已经逐渐走向成熟，并在晚期NSCLC患者的治疗上取得了显著的临床进展。
EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是NSCLC个体化治疗的典范。
在进行EGFR-TKI药物治疗前必须进行EGFR基因突变状态的检测，根据不同患者的突变类型进行检测后用药，可增加获益率。
临床研究表明，仍然存在病理类型不确定的非小细胞肺癌(NSCLC-NOS)患者。
目前主要依靠形态学诊断及免疫组织化学染色方法对NSCLC-NOS进行诊断。
免疫组织化学染色方法的准确率相对较高，对NSCLC的分型更精确。
关于NSCLC-NOS，目前靶向治疗的数据较少.对于NSCLC-NOS一线化疗方案研究较少，大多数试验在与其他病理类型的比较中[1]。
结直肠癌的家族遗传与个体化治疗
结直肠癌的家族遗传与个体化治疗概述结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生与家族遗传因素密切相关。
本文将介绍结直肠癌的家族遗传背景，并探讨如何通过个体化治疗来改善患者的生存和预后。
一、结直肠癌家族遗传背景1. 家族性结直肠癌（Familial Colorectal Cancer, FCR）家族性结直肠癌是指在同一个家庭中有多例结直肠癌发生的情况。
这种情况往往表明存在家族聚集现象，可能与遗传因素有关。
2. 遗传易感基因大量研究发现，许多基因突变与结直肠癌的发生和发展密切相关，其中最重要的几个包括APC、KRAS、TP53等。
这些基因突变可以增加患者罹患结直肠癌的风险。
同时，具有这些基因突变或门诊系统家族史的人群也容易出现早发性和复发性结直肠癌。
二、家族遗传对个体化治疗策略的影响1. 早期筛查与预防对于患有家族性结直肠癌的人群，提前进行结直肠镜检查和基因检测，可以帮助及时发现病变以及遗传突变，并采取相应的预防措施。
这包括定期复查、改善生活习惯和饮食结构等。
2. 基于遗传突变的分子靶向治疗结直肠癌个体化治疗中尤为重要的是分子靶向治疗。
通过对患者基因表达谱和遗传突变的分析，可以制定针对性的药物治疗方案。
例如，KRAS突变是EGFR抑制剂治疗结直肠癌无效的预测指标。
在选择治疗方案时，必须深入了解患者的遗传背景，从而提高个体化治疗效果。
三、家族遗传与临床实践1. 家族史调查与遗传咨询在临床实践中，通过详细询问患者家族史情况，能够帮助医生了解其遗传背景，并相应地进行其他检查和咨询，如可能的基因突变筛查等。
2. 个体化治疗方案制定在分子靶向治疗方面，应该根据患者的遗传背景选择适当的药物。
通过对KRAS、BRAF、NRAS等基因进行检测，可以排除一些药物无效的可能性，并提高治疗反应率。
四、结直肠癌家族遗传与个体化治疗存在的挑战与未来展望1. 遗传突变多样性结直肠癌发生的遗传突变种类众多，不同的基因突变也会导致不同临床表现和治疗效果。
分子病理在肿瘤个体化医疗发展中的地位和作用
分子病理在肿瘤个体化医疗发展中的地位和作用随着肿瘤个体化医疗的发展，分子病理在其中扮演着重要的角色。
分子病理学是一门研究疾病分子机制的学科，通过研究肿瘤细胞中的分子变化来辅助临床诊断、治疗和预后评估。
下面将就分子病理在肿瘤个体化医疗发展中的地位和作用进行详细阐述。
1. 诊断的重要支撑分子病理的一个主要作用是在疾病诊断中发挥支撑作用。
传统的疾病诊断主要依赖组织形态学和免疫组化等方法，但对于一些肿瘤类型诊断存在困难和歧义。
分子病理学可以通过检测肿瘤细胞内蛋白质、基因、DNA、RNA等分子水平的变化，来准确地鉴别肿瘤类型。
比如在诊断乳腺癌时，HER2基因扩增状态可以通过分子遗传学检测进行确诊。
又如在诊断结直肠癌时，微卫星不稳定性(MSI)是一种常见的遗传变异形式，在病理诊断中进行MSI检测可以更加准确地确定肿瘤的类型。
2. 预后评估的指示器除了在诊断中的应用，分子病理在肿瘤预后评估中也扮演着重要角色。
分子病理指标具有更高的特异性和灵敏度，可以更加准确地评估肿瘤的预后。
一些分子生物学指标，如EGFR基因突变状态是预后评估的重要指示器。
在肺癌治疗中，EGFR突变与预后密切相关，EGFR基因突变的肺癌患者较不突变的患者预后更好。
此外，分子病理学还可以通过分析肿瘤的分子生物学特征，预测肿瘤对不同治疗方法的敏感性和抗药性状况，从而为个体化治疗方案的制定提供支持。
3. 治疗的个体化指导分子病理学的另一个重要作用是在癌症治疗中指导个体化治疗。
肿瘤细胞的分子遗传学变异以及不同变异对药物反应的影响，表明肿瘤治疗必须根据每个患者的具体情况制定个体化的治疗方案。
分子病理检测可以检测药物靶标基因的表达情况，帮助医生确定最佳治疗方案进行个体化治疗。
例如，肿瘤细胞中部分患者存在BRAF基因点突变，针对突变可使用BRAF抑制剂治疗，治疗效果更佳。
此外，分子遗传学检测还可以评估肿瘤对免疫治疗的反应性，为免疫治疗方案制定提供支持。
总之，分子病理在肿瘤个体化医疗中的地位和作用不断彰显。
肿瘤转录组分型
肿瘤转录组分型肿瘤转录组分型是一种基于肿瘤样本中基因表达谱的分类方法，通过对肿瘤样本中的转录组数据进行分析和挖掘，可以将肿瘤分为不同的亚型，进而为肿瘤的个体化治疗提供重要的依据。
本文将从肿瘤转录组分型的意义、常见的肿瘤转录组分型以及其在临床中的应用等方面进行阐述。
一、肿瘤转录组分型的意义肿瘤转录组分型是基于转录组数据对肿瘤进行分类的一种方法，通过分析肿瘤样本中的基因表达谱，可以将肿瘤分为不同的亚型。
这种分型方法有助于揭示肿瘤发生和发展的分子机制，为肿瘤的个体化治疗提供重要依据。
通过肿瘤转录组分型，可以更好地了解肿瘤的分子特征，预测肿瘤的进展和预后，为患者提供更精准的治疗方案。
1.乳腺癌转录组分型乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，根据乳腺癌转录组数据的分析，可以将乳腺癌分为多个亚型，如雌激素受体阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌等。
这些亚型在基因表达谱上有明显的差异，临床表现和预后也存在差异，因此对于乳腺癌患者的治疗和预后评估具有重要意义。
2.肺癌转录组分型肺癌是全球范围内发病率和死亡率居高不下的恶性肿瘤，根据肺癌转录组数据的分析，可以将肺癌分为多个亚型，如肺腺癌、鳞状细胞癌和小细胞肺癌等。
这些亚型在基因表达谱上存在显著差异，临床表现和预后也有所不同，因此对于肺癌患者的治疗选择和预后评估具有重要意义。
3.结直肠癌转录组分型结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，根据结直肠癌转录组数据的分析，可以将结直肠癌分为多个亚型，如微卫星稳定型结直肠癌和微卫星不稳定型结直肠癌等。
这些亚型在基因表达谱上存在明显差异，临床表现和预后也有所不同，因此对于结直肠癌患者的治疗和预后评估具有重要意义。
三、肿瘤转录组分型在临床中的应用肿瘤转录组分型在临床中具有广泛的应用价值。
首先，肿瘤转录组分型可以帮助医生更好地了解肿瘤的分子特征，从而为患者提供更加个体化的治疗方案。
根据不同的肿瘤转录组亚型，医生可以选择合适的靶向药物或化疗方案，提高治疗的效果。
结直肠癌的分子遗传学研究
结直肠癌的分子遗传学研究结直肠癌是一种常见的肿瘤疾病，它的发生与多种因素有关，包括饮食、环境、基因等等。
研究表明，结直肠癌的分子遗传学异常与其发病关系密切，对于深入理解结直肠癌的发生和发展机制以及制定更加精准的治疗策略具有重要意义。
一、结直肠癌的分子遗传学特征结直肠癌发生时，基因突变是引发疾病的原因之一，全基因组测序研究发现，结直肠癌的突变基因主要包括APC、KRAS、TP53、SMAD4等，这些基因的突变可能导致细胞增殖、凋亡、生长抑制等信号通路的失控。
同时，结直肠癌还存在大量基因组的微型改变，如拷贝数变异、染色体易位、缺失等等。
除此之外，结直肠癌的基因表达水平也发生了变化，比如，一些癌细胞相关基因的表达增强，而一些抑癌基因的表达降低。
而在基因剪接方面，结直肠癌患者的RNA可变剪接模式也与正常组织存在差异。
二、结直肠癌的遗传学变异及其认识结直肠癌的分子遗传学研究已经逐渐走向深入，除了涉及到上面提到的基因突变、基因表达调节和可变剪接等等问题，还有一些遗传变异的发现。
基因多态性是指在人种、个体之间存在的未必引起明显临床表现的基因序列变异，人体内几乎所有基因都存在多态性。
一些研究表明，TP53 rs1042522和PLCE1 rs3765524等基因的突变多态性与结直肠癌的发生风险相关。
此外，考虑到许多SMA（Small Mass Array）技术仅关注个别基因突变而忽略了全基因组的遗传变异特征，WES（全外显子测序）成为了研究结直肠癌的重要手段之一。
全外显子测序技术不仅具有高通量、高准确度等优点，而且可以检测全基因组的氨基酸变异，进而为肿瘤精准治疗提供数据支持。
三、结直肠癌的细胞外DNA及其应用细胞外DNA（Plasma DNA）是血中存在的dna分子，其中包含甲基化、裂解、突变等遗传变异信息。
近年来，研究人员发现采用非侵入性检测的方法分析细胞外DNA，在结直肠癌诊断和监测方面具有潜在的临床应用价值。
恶性肿瘤的分子分型与个体化治疗
恶性肿瘤的分子分型与个体化治疗恶性肿瘤是一种具有高度异质性的疾病，不同类型的肿瘤可能在分子水平上存在着巨大的差异。
分子分型是根据肿瘤内部的基因表达模式或突变状态对恶性肿瘤进行分类的方法。
通过对恶性肿瘤的分子分型进行研究，不仅可以更好地了解肿瘤的发生机制，还可以为个体化治疗提供科学依据。
1. 分子分型的意义恶性肿瘤的分子分型可以帮助医生判断肿瘤的发展趋势、预测患者的预后以及选择最佳的治疗方案。
不同分子分型的恶性肿瘤具有不同的基因表达模式和突变状态，因此对不同分子分型的了解有助于明确肿瘤的特点和个体化治疗的需求。
2. 常见的分子分型方法目前，利用高通量技术和生物信息学方法开展的恶性肿瘤分子分型研究已经取得了显著进展。
常见的分子分型方法包括基因表达分型、基因突变分型和染色体变异分型等。
基因表达分型通过对肿瘤组织内部基因表达谱的分析，识别出不同基因表达模式的恶性肿瘤亚型。
基因突变分型则通过检测恶性肿瘤中的突变基因，对肿瘤进行分型。
染色体变异分型则根据恶性肿瘤染色体变异的类型和频率对肿瘤进行分类。
3. 分子分型与个体化治疗基于恶性肿瘤的分子分型，可以为个体化治疗提供指导。
个体化治疗是根据患者的疾病特征和分子分型结果，为患者制定个性化的治疗方案。
通过了解肿瘤的分子分型，可以选择更加精准有效的治疗手段，避免不必要的治疗和副作用。
例如，某些分子分型的恶性肿瘤可能对特定的靶向药物更为敏感，因此可通过靶向药物来进行治疗。
而对于另一些分子分型，常规的化疗可能会更有效。
在分子分型的基础上，还可以通过肿瘤的基因组学信息预测患者的预后和复发风险，为临床医生提供更准确的治疗决策依据。
此外，分子分型研究对于发现新的靶点和治疗方法也有重要意义，为恶性肿瘤的治疗提供新的思路和方向。
总之，恶性肿瘤的分子分型是一种重要的研究方法，能够帮助医生更好地了解肿瘤的特点，为患者提供个体化治疗方案。
随着科学技术的不断进步和深入研究，恶性肿瘤的分子分型研究将为肿瘤治疗提供更加精准和有效的指导，为患者的生存和生活质量带来积极影响。
基于基因组学技术的肿瘤分子分型与个体化治疗策略研究
基于基因组学技术的肿瘤分子分型与个体化治疗策略研究一、引言肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，传统的治疗策略主要依靠肿瘤的组织学分类和病理学特征。
然而，随着基因组学技术的快速发展，人们发现肿瘤是由一系列异常基因变异所引起的，因此开展具有重要的临床意义。
二、现状分析1.肿瘤分子分型技术的进展随着高通量测序技术的出现，基因组学技术在肿瘤分子分型中的应用逐渐成为研究热点。
研究者通过对肿瘤基因组的全面测序和分析，确定了多个与肿瘤相关的关键基因和突变位点。
2.个体化治疗策略的发展基于肿瘤的分子特征，研究者提倡个体化治疗策略，即根据患者的分子分型结果，量身定制个性化的治疗方案。
这种策略可以避免过度治疗和药物耐药问题，提高治疗效果和生存率。
三、存在问题1.技术的复杂性基于基因组学技术的肿瘤分子分型和个体化治疗策略需要依赖复杂的实验技术和数据分析，需要专业的技术人员和设备支持。
这增加了研究的难度和成本。
2.数据解读的困难大规模的基因组数据对于研究者而言，往往存在解读困难的问题。
基于基因组学技术的肿瘤分子分型和个体化治疗策略需要一个成熟的数据解读框架，以便研究者能够准确理解和应用这些数据。
3.临床应用的挑战尽管基于基因组学技术的肿瘤分子分型和个体化治疗策略具有潜在的临床应用前景，但其在实际临床中的推广和应用仍然面临许多挑战。
例如，医生对技术的理解和接受程度不同，缺乏统一的临床指南和规范。
四、对策建议1.加强技术研发开展基于基因组学技术的肿瘤分子分型和个体化治疗策略的研究需要多学科的合作和技术的创新。
和企业应加大对相关技术的研发投入，并提供必要的支持和资源。
2.构建数据解读框架为了更好地解读基因组学数据，需要建立起完善的数据解读框架，包括数据库的建设和更新，数据挖掘和分析工具的开发，以及专业人员的培养。
制定统一的解读标准和准则，以确保研究结果的可靠性和一致性。
3.推广临床应用为了促进基于基因组学技术的肿瘤分子分型和个体化治疗策略在临床中的应用，应加强医生的培训和教育，提高其对该技术的认知和理解。
癌症病理学分子标志物在临床中的应用
癌症病理学分子标志物在临床中的应用癌症一直是人们所关注的重要健康问题之一，而癌症病理学分子标志物的应用在临床中已经成为癌症诊断、预后评估和治疗指导的重要手段。
本文将探讨癌症病理学分子标志物在临床中的应用，着重介绍其在癌症早期诊断、分子分型、预后评估和个体化治疗等方面的意义和作用。
一、癌症早期诊断癌症的早期诊断对于治疗和病情预后具有重要意义。
传统的癌症诊断方法，如组织病理学检查和影像学检查，具有一定的局限性。
而通过检测癌症病理学分子标志物，可以实现对癌症早期诊断的提高和敏感性的提升。
例如，前列腺特异性抗原（PSA）是前列腺癌的标志物，其在早期诊断和筛查中具有较高的敏感性和特异性，可以帮助尽早发现前列腺癌，从而提供更早的治疗机会。
二、分子分型不同类型的癌症具有不同的病理学特点和分子机制，因此将癌症进行分子分型对于临床治疗的个体化和精准化具有重要意义。
癌症病理学分子标志物可以帮助确定不同癌症亚型的特点和发展趋势，为精确治疗提供依据。
例如，HER2是乳腺癌的分子标志物，她可以帮助将乳腺癌分为HER2阳性和HER2阴性两种亚型，从而指导是否采用靶向治疗策略。
三、预后评估癌症病理学分子标志物在癌症患者的预后评估中具有重要意义。
通过检测癌症病理学分子标志物的变化和表达水平，可以帮助判断癌症的预后风险和疾病进展的可能性。
例如，肺腺癌中的表皮生长因子受体（EGFR）突变和表达水平的高低与患者的生存期和疾病进展密切相关，可以作为判断预后风险的重要指标，帮助制定个体化治疗方案。
四、个体化治疗癌症病理学分子标志物在个体化治疗中发挥着重要作用。
通过检测患者的分子标志物，可以根据其疾病特点和分子机制，选择适合的治疗策略和药物靶点。
例如，结直肠癌中的KRAS突变是EGFR抗体治疗的预后预测指标，KRAS突变阳性的患者对EGFR抗体治疗无效，而KRAS突变阴性的患者则可以获得较好的治疗效果。
综上所述，癌症病理学分子标志物在临床中的应用已经成为癌症诊断、预后评估和治疗指导的重要手段。
结直肠癌中MSI与KRASNRAS基因突变的相关性及临床意义
结直肠癌中MSI与KRASNRAS基因突变的相关性及临床意义结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生与多个基因的突变紧密相关。
最近的研究表明，微卫星稳定性（microsatellite stability，MSI）与KRAS和NRAS基因突变在结直肠癌的发生和治疗中具有重要的临床意义。
MSI是指在DNA复制和修复过程中导致DNA微卫星序列的缺失或插入，进而导致微卫星的不稳定性。
MSI是结直肠癌的重要分子特征之一，约有15%的结直肠癌患者存在MSI。
MSI可以分为高度稳定性（MSI-H）和低度稳定性（MSI-L）。
其中，MSI-H患者更具有较好的预后和较高的免疫治疗敏感性。
而MSI-L的患者则与微卫星稳定的结直肠癌（microsatellite stable，MSS）具有相似的临床特征。
KRAS和NRAS是两个紧密相关的基因，它们编码一个GTP酶，参与正常细胞生长和增殖过程中的RAS信号通路。
KRAS和NRAS的突变会导致RAS信号通路的持续激活，从而促进肿瘤的生长和转移。
KRAS和NRAS基因突变是结直肠癌中最常见的突变，约有40-50%的结直肠癌患者存在KRAS或NRAS基因突变。
近年来的研究表明，KRAS和NRAS基因突变与MSI在结直肠癌中的发生和临床意义密切相关。
首先，KRAS和NRAS基因突变与MSI-H的结直肠癌几乎没有重叠。
这表明KRAS和NRAS基因突变与MSI-H是两种独立的分子亚型，并可能以不同的机制促进肿瘤的发展。
其次，KRAS和NRAS基因突变在MSI-L/MSS结直肠癌中更常见，约占50-60%。
这些患者通常具有较差的预后和较低的治疗敏感性。
因此，KRAS和NRAS基因突变可以作为结直肠癌预后和治疗的重要预测指标。
在临床实践中，KRAS和NRAS基因突变已经被广泛应用于结直肠癌的个体化治疗策略中。
目前，多个靶向KRAS/NRAS信号通路的药物已经得到临床批准并广泛应用于结直肠癌的治疗中。
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结直肠癌的分子分型对临床个体化治疗至关重要结直肠癌不是单纯的一个病，而是一组高度异质性疾病，相似临床病理特征的肿瘤对治疗的反应和预后可能显著不同[1]。
肿瘤的TNM 分期是区分差异最重要的方式，根据肿瘤浸润肠壁的深度、淋巴结累及以及远处转移的情况，能将结直肠癌患者分为Ⅰ~Ⅳ期。
Ⅰ期患者的5年生存率约93%，Ⅱ期80%，Ⅲ期60%，Ⅳ期8.1%[2]。
就Ⅱ期和Ⅲ期患者而言，Ⅱ期有20%的患者会复发，而Ⅲ期有些患者仅通过手术能治愈，已知的预后标志物不能区分高危险的Ⅱ期和低风险的Ⅲ期[3]。
对于Ⅳ期转移性患者而言，过去20年，比起单药氟尿嘧啶（5-FU）年代，患者的生存期已经提高了近1倍，新的细胞毒药物和靶向药物将晚期结直肠癌患者的总体生存时间提高到了30~40月[4,5]。
但是，绝大多数患者都会发生原发或继发耐药而导致死亡，治疗效果仍不尽人意。
因此，在TNM的基础上增加危险评估、或者基于分子进行结直肠癌的分型非常必要。
本文分别就结直肠癌发生发展的关键通路与分子分型、基于高通量检测的分子亚型以及临床常规应用的分子标志物进行讨论。
一、结直肠癌发生发展关键通路与分子分型对结直肠癌的发生发展机制进行深入研究，利于从源头上对结直肠癌进行亚型分类，也有利于后续预防和治疗药物的研发。
目前认为，主要导致结直肠癌基因组不稳定的通路至少有3个：（1）染色体不稳定通路（CIN）：最常见，特点是多染色体（多倍体）或者结构性染色体异常，细胞的核型不一致[6]。
通常出现抑癌基因位点杂合性丢失（LOH）或者染色体重排。
另外，CIN肿瘤有突出的特异性癌基因突变累积，如APC、KRAS、PIK3CA、BRAF、SMAD4和TP53等，从而激活结直肠癌癌变的关键通路，不过，是CIN提供了发生这些突变累积的环境，还是反过来，这些突变累积导致了CIN还不得而知[7]。
（2）微卫星不稳定通路（MSI）：微卫星是DNA上一些1~6个碱基对的重复序列，由于DNA的错配修复基因（MMR）功能障碍（dMMR）使DNA多聚酶不能有效地与DNA结合，导致这些序列区域容易发生累积突变，碱基的插入或者缺失导致移位突变，蛋白表达截断形成新蛋白，常见上百处的短序列异常的累积，这种表型多见于右半结肠、黏液腺癌和伴有大量淋巴细胞浸润。
除了作为Lynch综合征的特征外，MSI还可在15%的散发性结直肠癌中见到，源于表观遗传学改变，通常是MMR基因（多是MLH1）启动子区域的高甲基化导致的沉默[8]。
（3）DNA中CpG岛广泛甲基化，也称为CpG岛甲基化通路（CIMP）[9]。
很多散发性MSI结肠癌同时也是CIMP阳性，肿瘤通常位于右半结肠（40%），BRAF突变几乎只在MSI和CIMP 阳性的结直肠癌中发生。
这3个通路并不是互相排斥的，所以不少肿瘤有多通路的特征。
根据常规病理特征、分子标志物和临床特征，Jass等[10]将结直肠癌分成5种亚型：（1）CIMP-H/MSI-H/BRAF突变；（2）CIMP-H/MSI-L、MSS/BRAF突变；（3）CIMP-L/MSS、MSI-L/KRAS突变；（4）CIMP-N/MSS；（5）HNPCC。
二、基于高通量技术的分子分型高通量组学技术的发展，使全面系统了解肿瘤不同亚型成为可能，各种组学技术包括全基因组测序、全外显子测序、全转录子测序、表观遗传组学和蛋白组学，都已经应用到结直肠癌中[11]。
这个领域代表性项目即是癌症基因组联盟（TCGA）项目，2012年，TCGA项目发表了276例结直肠癌患者的全基因情况，包括外显子测序、DNA拷贝数、启动子甲基化、mRNA和miRNA表达[12]。
不少研究以mRNA表达谱的不同来区分结直肠癌的分子亚型。
Salazar等[13]用无监管层次聚类分析方法比较了188例Ⅰ~Ⅳ期结直肠癌患者，发现1个18个基因表达的组合（ColoPrint）可以有效地区分高危险Ⅱ期的患者。
Budinska等[14]根据1113个基因表达的特征、常规临床特征、已知的分子标志物和大体类型，将结直肠癌分为5个亚型，即为表面隐窝样（A）、下隐窝样（B）、高CIMP样（C）、间质样（D）和混合型（E），每种亚型均有特异的基因表达，且预后各不相同；基因和基因模块簇如染色体20q、上皮间质转移增殖、上皮间质转移（EMT）、免疫反应和基因表达在这几个亚型中均不一样（A和B少有EMT基因模块，C型高表达免疫相关簇）；另外，MSI、BRAF、肿瘤部位、黏液组织学和P53表达也与特定的表型相关，D型BRAF高突变，C型MSI和BRAF突变，黏液和右半结肠，而KRAS突变在各个亚型中均有，因此认为，KRAS突变的结直肠癌异质性很大；从生存而言，C和D型患者预后差、生存期短，而A和B型患者预后好。
De Sousa等[15]应用非监测聚类分析了1100例结肠癌的基因表达谱，分了3种亚型，与前述的3个癌变通路相似，一个是CIN即为CCS1，另一个是MSI CCS2，第3种类型MSS，有CIMP表现却没有基因突变，可能源于锯齿通路，高表达基质重建基因和上皮间质转化基因，预后差。
Sadanandam等[16]则通过分析1290例结直肠癌患者，根据结肠隐窝的不同细胞来源定义了5个亚型：（1）杯状细胞样型，表现为杯状细胞特异性基因高表达；（2）肠黏膜细胞型，肠黏膜细胞相关基因高表达；（3）干细胞型，WNT通路基因高表达，干细胞、肌上皮和间质基因的高表达，分化基因低表达；（4）炎症型，细胞介质和干扰素相关基因高表达；（5）移行扩增型，不同程度的干细胞和WNT相关基因表达。
杯状细胞型和移行扩增型预后好，提示可能不需要术后化疗。
移行扩增型根据对西妥昔单抗的反应，还可以继续分为两种亚型，即西妥昔单抗敏感型和西妥昔单抗不敏感型。
另外，干细胞型和炎症型对FOLFIRI化疗方案（氟尿嘧啶加伊立替康）敏感。
然而，肿瘤相关基因组异常对蛋白的影响不能完全从DNA和RNA的水平检测来预测，因此，蛋白质组学的研究也很重要。
Zhang等[17]分析了TCGA样本中95例患者的蛋白组学，将结直肠癌亚型分为5类，其中两类与MSI/CIMP重叠，但有不同的突变，预后不同。
不同的研究团队所采用的检测平台和分析方法均不一样，可重复性低，挑战是如何将这些发现转化成大量可重复的结直肠癌分型系统，并最终能提高临床治疗效果及指导靶向治疗。
不过，结直肠癌亚型联盟（CRCSC）在Sage Bionetworks协助下已经通过系统性聚类的工具将这些高通量数据汇总分析，已经在主要研究者和临床医生间达成共识[18]。
三、临床上常规应用的分子标志物1．MSI：临床常规检测MSI已获共识。
一方面，MSI为判断预后的标志物，MSI-H的患者在分期校正后比MSS的患者预后更好[19]。
不同分期的肿瘤，MSI的比例不一样，Ⅱ期患者的比例更高，且预后作用也比Ⅲ期患者更强[20]。
另一方面，MSI为化疗预测的标志物。
研究显示，MSI肿瘤不能从5-FU单药的辅助治疗中获益，甚至可能有害，尤其是在Ⅱ期患者中[21,22]。
而ASCO在2015年的最新报道显示，MSI的患者对PD-1单抗免疫治疗的效果特别好，疾病控制率高达92%，10个月无进展生存超过60%[23]。
NSABPC08比较了以奥沙利铂为基础的化疗方案加上1年贝伐单抗是否对患者在辅助治疗中有效[24]，尽管最终结果为阴性，但在进行MMR分析时发现，dMMR患者能从贝伐单抗中获益（HR0.52），而pMMR患者不能获益[25]。
2．RAS：在结直肠癌的分子检测方面，一个里程碑式的发现是，当结直肠癌患者有EGFR的下游基因KRAS突变时，抗EGFR的治疗无效，因为MAPK信号通路被直接激活[21,22]。
更有甚者，在给KRAS突变的患者抗EGFR的治疗不仅无效反而是有害的[26,27]。
而且，从KRAS的检测扩展到全RAS的突变均提示，抗EGFR治疗无效[27]。
除了预测作用外，KRAS也被越来越多的研究认为是一种预后的标志物，2015年ASCO 的报道发现，在FOLFOX化疗方案（5-Fu加奥沙利铂）加减西妥昔单抗的治疗下，KRAS也是一个预后不良的标志物[28]。
我们的研究也发现，KRAS突变的患者预后差，不过对FOLFOX化疗方案敏感[29]。
对于RAS突变肿瘤的处理，目前还非常棘手。
RAS能激活多个下游网络，且有反馈环及存在动态变化，在不同的肿瘤中作用不一样，也增加了靶向治疗RAS突变的难度。
不过，至少超过40种RAS基因下游RAF/MEK/ERK通路和PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂正在做临床评估[30]。
3．BRAF：RAF家族蛋白在RAS基因的下游，有3个类型：ARAF、BRAF和CRAF[31]。
最常见的BRAF突变位点在V600E，同样导致RAS/RAF/MEK/ERK基因的持续激活。
在结直肠癌中的比例大约是早中期10%~15%，晚期8%[32]。
BRAF突变与近端结肠[33]和微卫星不稳定[8]相关。
研究表明，BRAF也是早期患者的预后标志物[34]。
然而，5年生存率在非-MSI-H及BRAF突变的患者中为46%，而MSI-H的突变患者为73%，提示，MSI的预后比重较BRAF突变重要。
BRAF 突变在晚期患者中预后极度不良，总生存期为9~14月[35]。
BRAF突变的患者可能对抗EGFR治疗也无效[36]。
值得一提的是，高选择性BRAF 抑制剂vemurafenib和dabrafenib对BRAF突变肿瘤的效果差异很大，在黑色素瘤中有效率高达80%，而在结直肠癌中只有5%[37]。
因此，BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂，或者联合其他同时激活BRAF的上游如MEK、PI3K抑制剂可能有效[38]。
而有研究显示，3药FOLFOXIRI加贝伐单抗可能是BRAF突变患者的一个比较好的选择，中位无进展生存期和总生存期分别为9.2月和24.1月[39]。
4．PI3KCA：EGFR信号通过MAPK通路介导，同样被PI3K-AKT通路介导，后者对于癌细胞的生长和存活都非常重要[40]。
活化突变位于两个热点，外显子9（E542K，E545K）和外显子20（H1047R），大约有15%的患者存在这些突变[41]。
外显子20突变（约占20%）和没有外显子9突变提示对抗EGFR治疗无效[42]。
另外一个检测PI3KCA突变的意义是，当有PI3KCA突变的患者接受阿司匹林的辅助化疗能延长生存期，而在没有突变的患者中没有观察到这种效果[43]。
该结论还需独立的验证。
5．HER2：HER2也与抗EGFR治疗的耐药相关。
2015 ASCO报道的HERACLES研究结果显示，5%的KRAS野生型晚期结直肠癌患者中HER2高表达，这些患者均对西妥昔单抗原发耐药，给这些患者拉帕替尼联合曲妥珠单抗的双重HER2抑制治疗，有效率达34.7%，其中有1例患者出现完全缓解，中位进展时间5.5月[44]。