精编非线性药物代谢动力学1课件
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
13
图5-3为体内药量对时间的半对数 作图，显示了米氏动力学药物3种不 同剂量静注后的消除过程，药-时曲线 1为最低剂量，代表着C<<Km，其为 直线，说明消除是线性的。药-时曲线 3为最高剂量，是典型的米氏消除药时曲线，和图5-1b栏下方曲线形状一
样，曲线分为两部分，上端向上弯曲 代表着C>>Km，初始血药水平按恒定 速率消除，属零级动力学。尾端呈直 线，代表着C<<Km，三条线的尾端部 分均为直线并相互平行，这表明不论
当C>>Km时，消除速率趋近于Vm(2.0)，如方程式5-5所示。 当C<<Km时，则消除速率与血药浓度比值趋近于Vm/Km(0.2)， 如方程式5-2所示。由图5-2可见低浓度范围内消除速率－dC/dt随 浓度呈线性增加，表明遵守一级动力学，当浓度进一步增加时， －dC/dt也增加，但其增加率低于浓度比，最终渐近于最大速率 Vm。
5
二、引起非线性药物代谢动力学的原因[2,3]
凡涉及容量限定性过程（capacity-limited process） 的药物均可显示非线性动力学。药物代谢酶以及药物 转运过程（如肾小管主动分泌、胆汁排泄）中涉及的 载体系统均呈现一定的容量限定性。这种容量限定性 来自代谢酶及载体系统的饱和性。体内酶活性及载体 量有一定限度，当给药剂量及其产生的体内浓度超过 一定限度时，酶的催化能力及载体转运能力即达饱和， 故其动力学呈现明显的剂量（浓度）依赖性。由于以 上原因非线性动力学又称为
7
第2节 米型非线性药物代谢动力学的特点
药物生物转化、肾小管分泌、胆汁排泄通
常需要酶或载体系统，这些系统呈现底物特异
性和一定限度的代谢与转运能力。这些过程常
用米氏方程加以描述（即方程式5-1），故称
米型非线性药代动力学。
dC VmC
（5-1）
dt Km C
式5-1中C、Vm和Km分别为血药浓度、最
认识与掌握这类药物的动力学特点对于合 理用药以便达到最大治疗作用同时不良反应又最 低具有重要意义。
2
第1节 线性与非线性
一、线性与非线性概念[1]
线性与非线性系一类数学概念，用于描述系统对一种输入 或刺激产生的反应类型。
线性系统: 一种变数x的改变引起另一种变数y的成比例改变。 x、y之间的这种关系能够通过一组x值对相应y值作图所形成的直 线加以表征。如果几种刺 激在线性系统中迭加，则反应将是每 个刺激或输入单独作用产生的变化之总和。
C0
t50%=
2Vm
（5-7）
此时消除速率与浓度或剂量无关，是以恒量（Vm）进行，但单位时间 转运的百分比是随时间而改变，t50%与浓度（剂量）有关且随浓度 （剂量 ）增加而增加。不难看出，当高剂量时，该过程呈现零级动力学。
10
为说明米氏动力学过程药物消除与浓度之间的关系，设该药 Km=10g·ml-1，Vm=2g·ml-1·h-1，按方程式5-1计算得消除速率 及消除速率与血药浓度的比值（表5-1）并以消除速率对血药浓 度作图（图5-2）。由表5-1可知，
消除速率/血药浓度
h-1 0.00198 0.00219 0.00247 0.00488 0.01818 0.100 0.1818 0.1980 0.1998 0.19998
12
消 除 速 率
浓度(g·ml-1)
图5-2 米氏过程药物消除速率与浓度之间的关系 （Km=10g·ml-1，Vm=2g·ml-1·h-1）
第5章 非线性药物代谢动力学
大连医科大学药学院临床药理教研室 韩国柱
1
药代动力学按线性关系的不同分为 ●线性动力学 现有临床常用药物在其治疗剂量范
围内多属一级动力学，即线性动力学 ●非线性动力学 少数药物如苯妥英、双香豆素、
阿司匹林、乙醇的动力学行为遵循零级动力学或 米氏动力学，即非线性动力学
后类药物在临床应用时应特别审慎，剂量 的少许增加会引起血药浓度的急剧增加，从而导 致药物中毒。
容量限定性动力学、 饱和动力学 剂量（浓度）依赖性动力学等。
6
具体说，非线性药代动力学主要见于： 与药物生物转化有关的可饱和酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程； 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程； 代谢产物抑制及酶诱导等其他特殊过程。
其中又以第1种和第2种过程最为重要。此两类 过程符合米氏动力学，故称为米型非线性动力学。
当药物消除或吸收等过程遵循一级动力学时，该动力学模型谓之 线性动力学，因为此时药物消除或吸收速率与药物浓度成比例， 正如其微分方程
dC/dt＝－kC及图5-1A所表示的那样。
通过简单扩散吸收或消除的药物的动力学行为属于一级动
力学，即线性动力学行为。
3
图5-1 线性与非线性动力学的差异性[1] 上部：线性（A）与非线性（B）系统的消除速率常数
大反应速度和米氏常数。米型动力学又称混合
动力学，具有以下特点[2~4]：
8
1. 低浓度（剂量）呈一级动力学，高浓度（剂量）呈零级动力学
当C<<Km，米氏方程式可简化为：
dC Vm C
（5-2）
dt Km
积分式为： LogC=LogC0-
Vm 2.303Km
t（5-3）
Vm
此时消除速率常数为
，故
Km
t1/2= 0.693Km Vm
（5-4）
由上可知：低剂量（浓度）时，消除速率与浓度成正比，半衰 期与浓度（剂量）无关，故此时血药浓度时程服从一级动力学。
9
Βιβλιοθήκη Baidu
当C>>Km，则米氏方程式可简化为：
dC Vm
dt
（5-5）
积分式为： C=C0－Vm t
（5-6）
此段范围内消除50%的时间t50%为：
11
表5-1 米氏动力学药物消除速率与浓度之间的关系
血药浓度 g·ml-1 1000 900 800 400 100 10 1 0.1 0.01 0.001
消除速率
g·ml-1·h-1 1.980 1.978 1.975 1.951 1.818 1.00 0.1818 0.0198 0.001998 0.0001999
下部：线性（A）及非线性（B）系统的血药浓度
4
非线性动力学: 在零级动力学或米氏动力学中 上述速率与药物浓度不成比例，正如其微分方程
－dC/dt＝k（零级动力学）、 －dC/dt＝Vm·C/(Km+C)（米氏动力学） 以及图5-1B所表示的那样，两种变量间不成 直线关系。 通过主动转运的药物的动力学行为属于非线 性动力学。
图5-3为体内药量对时间的半对数 作图，显示了米氏动力学药物3种不 同剂量静注后的消除过程，药-时曲线 1为最低剂量，代表着C<<Km，其为 直线，说明消除是线性的。药-时曲线 3为最高剂量，是典型的米氏消除药时曲线，和图5-1b栏下方曲线形状一
样，曲线分为两部分，上端向上弯曲 代表着C>>Km，初始血药水平按恒定 速率消除，属零级动力学。尾端呈直 线，代表着C<<Km，三条线的尾端部 分均为直线并相互平行，这表明不论
当C>>Km时，消除速率趋近于Vm(2.0)，如方程式5-5所示。 当C<<Km时，则消除速率与血药浓度比值趋近于Vm/Km(0.2)， 如方程式5-2所示。由图5-2可见低浓度范围内消除速率－dC/dt随 浓度呈线性增加，表明遵守一级动力学，当浓度进一步增加时， －dC/dt也增加，但其增加率低于浓度比，最终渐近于最大速率 Vm。
5
二、引起非线性药物代谢动力学的原因[2,3]
凡涉及容量限定性过程（capacity-limited process） 的药物均可显示非线性动力学。药物代谢酶以及药物 转运过程（如肾小管主动分泌、胆汁排泄）中涉及的 载体系统均呈现一定的容量限定性。这种容量限定性 来自代谢酶及载体系统的饱和性。体内酶活性及载体 量有一定限度，当给药剂量及其产生的体内浓度超过 一定限度时，酶的催化能力及载体转运能力即达饱和， 故其动力学呈现明显的剂量（浓度）依赖性。由于以 上原因非线性动力学又称为
7
第2节 米型非线性药物代谢动力学的特点
药物生物转化、肾小管分泌、胆汁排泄通
常需要酶或载体系统，这些系统呈现底物特异
性和一定限度的代谢与转运能力。这些过程常
用米氏方程加以描述（即方程式5-1），故称
米型非线性药代动力学。
dC VmC
（5-1）
dt Km C
式5-1中C、Vm和Km分别为血药浓度、最
认识与掌握这类药物的动力学特点对于合 理用药以便达到最大治疗作用同时不良反应又最 低具有重要意义。
2
第1节 线性与非线性
一、线性与非线性概念[1]
线性与非线性系一类数学概念，用于描述系统对一种输入 或刺激产生的反应类型。
线性系统: 一种变数x的改变引起另一种变数y的成比例改变。 x、y之间的这种关系能够通过一组x值对相应y值作图所形成的直 线加以表征。如果几种刺 激在线性系统中迭加，则反应将是每 个刺激或输入单独作用产生的变化之总和。
C0
t50%=
2Vm
（5-7）
此时消除速率与浓度或剂量无关，是以恒量（Vm）进行，但单位时间 转运的百分比是随时间而改变，t50%与浓度（剂量）有关且随浓度 （剂量 ）增加而增加。不难看出，当高剂量时，该过程呈现零级动力学。
10
为说明米氏动力学过程药物消除与浓度之间的关系，设该药 Km=10g·ml-1，Vm=2g·ml-1·h-1，按方程式5-1计算得消除速率 及消除速率与血药浓度的比值（表5-1）并以消除速率对血药浓 度作图（图5-2）。由表5-1可知，
消除速率/血药浓度
h-1 0.00198 0.00219 0.00247 0.00488 0.01818 0.100 0.1818 0.1980 0.1998 0.19998
12
消 除 速 率
浓度(g·ml-1)
图5-2 米氏过程药物消除速率与浓度之间的关系 （Km=10g·ml-1，Vm=2g·ml-1·h-1）
第5章 非线性药物代谢动力学
大连医科大学药学院临床药理教研室 韩国柱
1
药代动力学按线性关系的不同分为 ●线性动力学 现有临床常用药物在其治疗剂量范
围内多属一级动力学，即线性动力学 ●非线性动力学 少数药物如苯妥英、双香豆素、
阿司匹林、乙醇的动力学行为遵循零级动力学或 米氏动力学，即非线性动力学
后类药物在临床应用时应特别审慎，剂量 的少许增加会引起血药浓度的急剧增加，从而导 致药物中毒。
容量限定性动力学、 饱和动力学 剂量（浓度）依赖性动力学等。
6
具体说，非线性药代动力学主要见于： 与药物生物转化有关的可饱和酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程； 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程； 代谢产物抑制及酶诱导等其他特殊过程。
其中又以第1种和第2种过程最为重要。此两类 过程符合米氏动力学，故称为米型非线性动力学。
当药物消除或吸收等过程遵循一级动力学时，该动力学模型谓之 线性动力学，因为此时药物消除或吸收速率与药物浓度成比例， 正如其微分方程
dC/dt＝－kC及图5-1A所表示的那样。
通过简单扩散吸收或消除的药物的动力学行为属于一级动
力学，即线性动力学行为。
3
图5-1 线性与非线性动力学的差异性[1] 上部：线性（A）与非线性（B）系统的消除速率常数
大反应速度和米氏常数。米型动力学又称混合
动力学，具有以下特点[2~4]：
8
1. 低浓度（剂量）呈一级动力学，高浓度（剂量）呈零级动力学
当C<<Km，米氏方程式可简化为：
dC Vm C
（5-2）
dt Km
积分式为： LogC=LogC0-
Vm 2.303Km
t（5-3）
Vm
此时消除速率常数为
，故
Km
t1/2= 0.693Km Vm
（5-4）
由上可知：低剂量（浓度）时，消除速率与浓度成正比，半衰 期与浓度（剂量）无关，故此时血药浓度时程服从一级动力学。
9
Βιβλιοθήκη Baidu
当C>>Km，则米氏方程式可简化为：
dC Vm
dt
（5-5）
积分式为： C=C0－Vm t
（5-6）
此段范围内消除50%的时间t50%为：
11
表5-1 米氏动力学药物消除速率与浓度之间的关系
血药浓度 g·ml-1 1000 900 800 400 100 10 1 0.1 0.01 0.001
消除速率
g·ml-1·h-1 1.980 1.978 1.975 1.951 1.818 1.00 0.1818 0.0198 0.001998 0.0001999
下部：线性（A）及非线性（B）系统的血药浓度
4
非线性动力学: 在零级动力学或米氏动力学中 上述速率与药物浓度不成比例，正如其微分方程
－dC/dt＝k（零级动力学）、 －dC/dt＝Vm·C/(Km+C)（米氏动力学） 以及图5-1B所表示的那样，两种变量间不成 直线关系。 通过主动转运的药物的动力学行为属于非线 性动力学。