02药物制剂的设计

四、制剂的评价与生物利用度
体外实验：如片剂的崩解时间、溶出度、释放度等。 生物利用度（药物被机体吸收、利用的程度）评价药物制剂。
通过药时曲线可定量地分析药物制剂在体内动态变化规 律性和特点，可以求出各种药物动力学参数，如：
峰浓度Cmax——反映药物的吸收量的多少； 达峰时间tmax——反映药物的吸收速度及有无潜伏期； AUC（曲线下面积） ——反映药物被机体吸收利用程度。 表观分布容积Vd——反映药物在体内的分布情况； 平均滞留时间（MRT） ——反映药物在机体内滞留长短； ka、ke为吸收、消除速率常数。
影响因素有：加入粘合剂的种类与用量、压片时的压力、药物的晶
型、颗粒状态及崩解剂、润滑剂等均对药物的溶解吸收有影响。
（三）直肠给药剂型
1.灌肠剂：体积较大，保留时间较长；药物以溶液状态应用， 有利于吸收,比栓剂吸收好.
2.栓剂：药物要从基质中释放，溶解在周围的体液中，通过 粘膜上皮细胞，进入直肠的上、下静脉和肛管静脉以及淋 巴系统吸收。
常用剂型中药物的吸收过程：
（一）口服液体剂型
1.溶液制剂：分子或离子形式分散，吸收快而完全。 影响BA因素：胃液pH、食物、胃排空、络合作用、胶 团增溶作用、药物的物理化学性质等。
2.混悬剂：颗粒药物吸收前必须溶解。溶解过程是否为 限速过程取决于药物溶解度和溶出速度以及剂型中的 附加剂等。 影响BA因素：药物粒子大小、晶型、附加剂、分散介 质种类、粘度以及组分间的相互作用iv100%
相对生物利用度：
Ｆ相对＝AUCpo（样）/AUCpo（标）100%
药物动力学参数tmax，Cmax，AUC等反映药物制剂 在机体内释放、吸收、分布、消除的最基本参数， 可以指导优选给药方案、改进药物剂型、提供高效、 速效、长效、低毒，低副作用的药物制剂的研究工 作和制剂的评价。 毒理学和药效学
第二节 处方前的研究工作
处方前研究在新药的剂型设计或剂型 改进中已逐步成为常规化的研究项目。
处方前研究（PREFORMULATION)内容：
➢ 文献资料的检索，调研清楚该药物的国内外研究情况， 尽量全面收集到所需的有关科学数据。
➢ 该药物的物理化学性质、理化常数、光谱资料等，为 建立质量控制方法奠定基础。
不经吸收，直接进入血管，适用于急救用 药;制备工艺与使用比较复杂，质量要求 较严格;顺应性差.
（四）皮肤给药
➢途径主要是皮肤；
➢剂型主要包括外用溶液剂,洗剂,搽剂,
软膏,凝胶,硬膏剂,糊剂,贴剂等；
➢其特点主要是可在局部起治疗作用
或经皮吸收发挥全身治疗作用，具 体如下：
➢起全身治疗优点：
➢ 可维持恒定的血药浓度； ➢ 可避免消化液的破坏与肝首过效应， ➢ 可减少胃肠道给药的副作用； ➢ 可延长药物作用时间，减少用药次数； ➢ 可病人自主的随时开始或终止用药。
第二章 药物制剂的设计
一 概述
设计主要内容： 处方前研究 选择合适的剂型 选择合适的辅料 优化处方和制备工艺
二 制剂设计的基础
给药途径的选择
给药途径如:口腔及消化道,腔道,血管 组织,呼吸道,皮肤等。
（一）口腔及消化道 ➢途径：口腔、舌下、颊部、胃肠道等；
➢剂型：口服制剂（如片剂、胶囊等）、口
影响因素：基质的种类、药物粒度、分散状态和表面活性剂 加入等。
（四）肺部吸入剂型
吸入治疗药物如气雾剂、气溶胶等特 点是药粒微小(0.5μm～5μm)，奏效快， 一般属于速效剂型，起局部作用或经肺部 吸收起全身作用。 影响因素：药物的粒度与分布，对作用部位、 吸收、疗效有极大的关系。
（五）注射剂型
➢ 该药物的稳定性与辅料的相容性情况，为制剂的剂型、 制备工艺条件、处方组成等提供科学依据。
一、文献检索
药物如果是新化合物可以检索与其相似的化合物研究的科 学情报资料。如果已有药物市售，就要通过国际范围的联 机情报检索系统与国内联机情报检索，一般在科技情报所， 但检索费用较高。
1.静脉注射给药：无吸收，作用快，生物利用度为100 ％。安全性与质量要求必须充分考虑。
2.肌内、皮下注射给药：从注射部位扩散及向血液循环 的转运是吸收的限速过程。肌肉比皮下组织有较多的 血管，因此吸收较快。吸收速度的快慢主要取决于注 射部位血管的分布。
分子量很大的药物，主要由淋巴系统吸收。亲脂药物 可直接透过毛细管的内皮细胞膜，因此有利于吸收；
剂型的确定
临床需求+给药途径的特点+药物的理化性质等
➢ 充分发挥药物治疗作用，保证用药安全及使用方便， 使在全身或局部起作用。
➢ 给药途径的不同，药物的吸收速度与吸收量会不同， 必须选择符合临床治疗要求的剂型。
➢ 药物对消化道有不良作用或易被消化酶破坏或被胃液 分解时，必须考虑非口服给药剂型或采取加入保护剂 等措施。
二、药物制剂设计的基本原则
五原则： 安全Safety 有效Effectiveness 可控Controllability 稳定Stability 顺应compliance
三、剂型与药物的吸收
1 药物剂型不同，吸收和BA差异很大.
2 剂型
溶出释放 通过生物膜吸收
剂型因素 药物本身，生理因素
3 一般口服给药各种剂型的生物利用度的大小顺序是： 溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣片.
含片、舌下片等；
➢特点：经胃肠道吸收至体循环，以全身治
疗为目的；顺应性最好的最常用给药方式。
（二）腔道给药
➢途径：直肠、阴道及子宫、尿道、耳
道、鼻腔等。
➢剂型：栓剂、灌洗剂等。 ➢特点是通过直肠等途径吸收起全身作
用，以治疗各种疾病；可免于肝首过 效应；局部的治疗作用。
（三）血管组织
途径：皮内、皮下、肌内、静脉、动脉； 剂型：各种注射剂； 特点：药物作用迅速、吸收快；静脉注剂
3.乳剂：口服乳剂生物利用度较高，是口服给药的较好 剂型。
（二）口服固体剂型
1.散剂与颗粒剂：药物颗粒吸收前必须溶解。颗粒大小、稀释剂和其 他辅料对药物的溶解与吸收亦有影响。
2.胶囊剂：胃肠中崩解较快，药粉可迅速分散，故药物释放溶出快， 吸收较好，生物利用度较高。
3.片剂：口服-崩解-微细颗粒-释放溶解－吸收。难溶性药物片剂，崩 解时限符合规定，BA可能很差。