肿瘤分子生物学-5. 肿瘤免疫学若干进展 - 刘永忠
肿瘤分子生物学
mutation which changes ras from a proto-oncogene to an oncogene eliminates its GTPase activity so that, even with a functional, GAP protein, ras will not hydrolyze GTP-GDP and remains active, coupling to the MAP kinase cascade and triggering the expression of early response genes Jun and Fos.
Vinculin(纽带蛋白), a protein that helps link the cytoskeleton to the cell
membrane shows elevated phosphorylation in transformed cells and may be involved in the morphological changes observed in transformed cells.
are normal cellular genes which promote normal growth and development
细胞癌基因的分类
生长因子类(growth factor )—sis 生长因子受体类(growth factor receptors)—PDGF、
EGF、 酪氨酸激酶类(tyrosine protein kinase—Src
肿瘤免疫治疗引起免疫相关不良反应的若干思考
肿瘤免疫治疗引起免疫相关不良反应的若干思考周毅;孙建国【摘要】免疫检查点抑制剂(ICIs)在治疗多种晚期恶性肿瘤中获得引人注目的临床疗效,同时也伴随一系列免疫相关不良反应(irAEs).欧洲、美国和中国都制定了相关指南对irAEs进行监测、分级、治疗等全程管理,但仍有许多未能涉及或存在争议的话题.该文将从irAEs的分类、机制、治疗、生物标志物等方面谈谈几点思考.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)008【总页数】5页(P1003-1007)【关键词】肿瘤免疫治疗;免疫检查点抑制剂;免疫相关不良反应;作用机制;生物标志物【作者】周毅;孙建国【作者单位】陆军军医大学第二附属医院肿瘤科,重庆 400037;陆军军医大学第二附属医院肿瘤科,重庆 400037【正文语种】中文【中图分类】R979.1近年来，已经获批的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)，包括CTLA-4抑制剂(如：Ipilimumab)、PD-1单抗(如：Nivolumab，Pembro lizumab)及PD-L1单抗(如：Atezolizumab，Durvalumab)等，已经在肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈部肿瘤、结直肠癌等多种恶性肿瘤中取得令人瞩目的临床疗效，成为继手术、化学治疗(化疗)、放射治疗(放疗)和靶向治疗后的重要手段。
与此同时，这些药物不可避免地带来免疫相关不良反应(immue-related adverse events，irAEs)，虽然大多数irAEs为1或2级，但仍有0.5%～18.0%的3级以上的不良反应发生并可能导致患者死亡[1]。
针对irAEs的监测、分级、治疗等全程管理，欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，EMSO)[2]、美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)[3]、美国国立综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)以及中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)都已制定各自的指南。
《分子肿瘤学全套》PPT课件
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第二节 致癌因素及其致癌机制
2.1 致癌因素 化学因素：烷化剂、多环芳烃、芳香胺类、
氨基偶氮染料、亚硝胺类物质、黄曲霉毒素、 植物毒素、金属致癌物等 物理因素：电离辐射、紫外线、纤维状异物、 热辐射、慢性刺激与炎症等 生物因素：致瘤性DNA病毒（人类乳头状瘤 病毒、Epstein-Barr病毒和乙型肝炎病毒） 和致瘤性RNA病毒（人类T细胞白血病病毒）
（2）某些癌基因或抑癌基因在肿瘤发生和 进展中也对肿瘤的转移起着各自一定的重 要作用。
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肿瘤转移相关基因
促进基因：EF1A基因（与细胞的增殖和运动 有关）；S100A4基因（与癌细胞的侵袭和转 移特性有关）；MTA1基因（与乳腺癌的发 生和转移的增强相关）。
抑制基因：NM23基因家族；Wdnm2基因； H2-K基因
人)；结肠癌(67.7万人)和乳腺癌(54.8万人) 大约80%的癌症导致的死亡发生在低收入和中
等收入国家 预计2030年全世界癌症死亡人数将达1200万
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第一节 肿瘤是什么？
1.1 肿瘤的概念
肿瘤：是一类疾病的总称，基本特征是细胞 增殖与凋亡失控，扩张性增生形成新生物。
（1）良性肿瘤：生长缓慢，保留了正常细胞 的某些特性，多数是无害的。
（2）恶性肿瘤：也称癌症，具有侵袭和转移 的能力。
分子肿瘤学：是用分子生物学的理论和技术
来研究肿瘤的一门科学，是医学和生物学的
交叉学科。
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癌症的种类
（1）实体肿瘤 癌：起源于上皮细胞 淋巴瘤：起源于淋巴细胞 肉瘤：起源于间叶组织
（2）液体肿瘤 白血病：起源于骨髓造血细胞
肿瘤免疫医学PPT课件
肿瘤局部微环境内的免疫抑制性因子
➢IL-10、IL-6、IL-4、IL-13、IL-1β、 TGF-β、GM-CSF、VEGF、SCF、M-CSF ➢趋化因子如CCL2、CCL5、CCL12、 CCL19、CCL20、CCL21等 ➢PGE2、 iNOS、IDO及精氨酸酶 ➢CTLA-4
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肿瘤免疫治疗研究
分子生物学的迅猛发展使得肿瘤的 免疫治疗成为继手术、放疗及化疗之 后的第4种治疗模式。
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肿瘤免疫治疗研究历史和策略
★非特异性免疫治疗和辅助免疫治疗
1935 年, Holmgrea 首次报道用卡介苗治疗 癌症。到了20世纪50～60年代，曾有研究报道卡 介苗对白血病、结肠癌、肝癌、肺癌和黑色素瘤 等都有治疗作用。1976 年Morales等首先报道 将卡介苗用于治疗膀胱癌。证明卡介苗治疗膀胱 原位癌的完全缓解率为60％～79％。目前认为卡 介苗治疗膀胱癌是肿瘤免疫治疗最为成功的范例 之一 .
经典概念：
机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个分 化了的细胞基因水平上失去对其生长的正常调控， 导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为， 肿瘤细胞是单克隆性的，一个肿瘤中的所有瘤细胞 均是一个突变的细胞的后代。即肿瘤是一种分子病， 是基因改变的结果。
新的概念：
肿瘤是干细胞疾病，肿瘤干细胞是肿瘤发生过程中的 最原始细胞，组织微环境改变了干细胞的特性.
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DC细胞通过非特异性识别肿瘤细胞
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粒细胞介导的肿瘤杀伤
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B细胞也是肿瘤免疫的效应细胞
双重作用
效应抗体 增强抗体
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分子生物学技术在肿瘤早期诊断方面新进展
分子生物学技术在肿瘤早期诊断方面新进展近年来，随着分子生物学技术的不断发展和完善，人们在肿瘤早期诊断方面取得了一系列新的进展。
这些技术在肿瘤的早期发现、鉴定和个性化治疗方面发挥着重要作用。
本文将介绍一些分子生物学技术在肿瘤早期诊断方面的新进展，以及它们在临床实践中的应用。
一、循环肿瘤DNA循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）指的是肿瘤患者血液中可检测到的肿瘤源性DNA片段。
由于肿瘤细胞的死亡和分解，这些DNA片段会释放入血液中。
通过检测和分析ctDNA，可以实现对肿瘤患者的早期诊断和治疗监测。
近期研究发现，ctDNA在肿瘤早期诊断中具有很高的敏感性和特异性，可以提供关于肿瘤发生、发展、转移和耐药机制的重要信息。
二、循环肿瘤细胞循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）是在肿瘤转移过程中脱落和进入体液的恶性肿瘤细胞，在血液或体液中具有极低的浓度。
目前，通过分子生物学技术，可以从血液或体液中检测到极低数量的CTCs，并进行进一步的鉴定和分析。
CTCs的检测可以用于肿瘤的早期诊断和预后判断，并可作为监测治疗效果和药物耐药性的指标。
三、微小RNA微小RNA（microRNA，miRNA）是一类长度为18-25个核苷酸的非编码RNA分子，可以通过抑制特定基因的翻译和调节特定基因的表达来影响细胞的功能。
研究发现，肿瘤细胞中的miRNA与正常组织相比存在差异，这些差异可用于肿瘤的早期诊断和预后判断。
通过分子生物学技术，可以从血液、尿液等体液中检测和分析miRNA的表达水平，为肿瘤的早期筛查和个体化治疗提供重要依据。
四、基因组学基因组学是研究基因组结构、组成、功能和调控等方面的学科，通过分析肿瘤细胞基因组的变化，可以揭示肿瘤的发生机制和演化过程。
目前，高通量测序技术和基因编辑技术的发展使得我们可以更加全面和深入地研究肿瘤的基因组学特征。
通过分析肿瘤细胞中的基因突变、拷贝数变异和染色体重排等，可以实现对肿瘤的早期诊断和个性化治疗的精准定位。
肿瘤细胞的分子生物学与抗肿瘤策略
肿瘤细胞的部分分子生物学问题与抗肿瘤策略探索张海鹏1，张力2，李新兵1，李玉清1，刘庆梅1，张效云3，赵红珊4，杨子军1，杨明川5（1. 涿鹿县医院神经外科，075600河北涿鹿；2. 河北北方学院药学系，075000张家口；3.河北北方学院生物化学教研室，075000张家口；4.北京大学医学遗传学系人类疾病基因研究中心，100191北京；5.河北省涿鹿县中医院普外科，075600河北涿鹿）[提要]本文提出机体细胞个体恶变为肿瘤细胞而“独立”于机体的细胞求生现象；多细胞真核生物起源于肿瘤细胞。
提出激活有氧呼吸相关线粒体蛋白、调节因子基因之表达的抑制肿瘤甚至促进肿瘤细胞分化的治疗策略，应用维生素B1、辅酶Q10衍生物等等辅助治疗。
[关键词] 肿瘤；细胞，真核；进化；基因，线粒体；自噬；肌萎缩侧索硬化肿瘤的细胞生物学、分子生物学对生命科学是十分重要的，也是临床抗肿瘤治疗的科学基础。
本文从进化生物学角度，探讨肿瘤细胞的部分分子生物学问题与相应的抗肿瘤策略。
1.肿瘤细胞生物学在进化生物学上的意义作为真核细胞的肿瘤（指恶性肿瘤）细胞却以糖酵解为主要供能方式[1,2]，这有力地提示高等动植物肿瘤细胞与原核细胞、生物的亲缘性（这也是肿瘤细胞与机体正常细胞的在细胞生物学上的主要区别，这一点虽然早在1956年就由Warburg提出[1]，但以此用于临床有效治疗的文献很少）。
而实验研究已发现，在心肌急性梗死中，心室肌细胞（已高度分化的细胞）糖酵解的关键酶类上调（而有氧代谢的关键酶下调）[3]。
这无疑是一种细胞求生的本能调节和适应。
我们初步推测，肿瘤细胞在细胞生物学上可能是：当有毒物质尚未达到致死剂量时，其通过“独立”于（“叛逆”）机体而实现求生本能的现象（而多数有毒物质可能有潜在的致瘤性）。
也因此，既有偶然性（单基因突变尚不发生肿瘤）又有必然性（细胞求生的本能）的肿瘤细胞的发生，在进化生物学上具有十分重要的意义。
机体细胞个体恶变为肿瘤细胞而“独立”于机体的细胞求生现象，说明肿瘤细胞要比一般真核细胞生命力强特别是增殖传代的能力强，这在真核生物起源、进化史上极其重要，因此我们初步推测多细胞的真核生物可能起源于肿瘤细胞！实验研究已发现，小鼠红白血病细胞株FBL-3（肿瘤细胞）约0.64%自然分化为正常的单核细胞[4]，此有力地支持上述假说；而经检索，植物机体同样存在肿瘤现象[5]，此更有力地支持多细胞的真核生物可能起源于对环境适应力更强的肿瘤细胞。
分子生物学技术在肿瘤基因诊断和治疗中的应用
分子生物学技术在肿瘤基因诊断和治疗中的应用在现代医学中，分子生物学技术的应用越来越广泛，特别是在肿瘤基因诊断和治疗中的应用更是引起了人们的广泛关注。
通过对肿瘤的基因信息进行分析，可以为医生提供更准确的诊断和治疗方案，从而提高治疗效果和患者的生存率。
一、基因诊断分子生物学技术在肿瘤基因诊断中的应用主要包括PCR技术、FISH技术、CGH技术和基因芯片技术。
其中，PCR技术是常见技术之一，通过扩增肿瘤细胞的基因特征片段，从而可以检测出肿瘤细胞中的突变、拷贝数变异等信息，进而判断肿瘤的类型、分级和预后。
FISH技术则可以在细胞水平上探测染色体的异常，例如肿瘤细胞中的染色体重排和拷贝数变异。
CGH技术则可以全基因组扫描，检测出它们的基因组重排和拷贝数变异。
基因芯片技术则可以通过检测大量的基因表达情况，来确定患者肿瘤的类型和预后。
二、基因治疗除了基因诊断，分子生物学技术在肿瘤基因治疗中也有着广泛的应用。
已经有多种基因治疗方法被提出，例如基因敲除、基因替换、RNA干扰及基因表达修饰等。
其中，基因敲除是通过RNA干扰技术针对癌细胞中表达的抗凋亡蛋白进行靶向敲除，从而降低癌细胞的生存能力。
以目前的研究为例，许多研究人员已经成功地利用RNA干扰技术下调了多个癌细胞中抗凋亡蛋白的表达，并且这种方法的疗效优于传统的抗癌药物治疗。
此外，在基因替换方面，已经有许多研究人员通过介导肿瘤细胞和正常细胞间的相互作用来降低肿瘤细胞的增殖和生存能力。
例如，利用OncoVEX GM-CSF病毒载体抑制的肿瘤细胞没有实现完全消灭，但已经证明它对于辅助治疗是有效的。
三、基因修饰基因表达修饰也是一种常见的基因治疗方法。
这种方法通过调节患者体内特定基因的表达水平，从而调节肿瘤细胞的增殖和生存能力。
例如，已经有研究人员发现通过将外源microRNA引入癌细胞可以有效地抑制癌细胞的增殖，从而降低肿瘤在患者身上的复发率。
总之，分子生物学技术在肿瘤基因诊断和治疗中的应用，为医生和患者提供了更加准确和可靠的治疗方案，特别是在传统治疗难以有效的病例中，拥有更为突出的优势和作用。
肿瘤免疫治疗技术的研究及进展
肿瘤免疫治疗技术的研究及进展肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病，而癌症是其中最为致命的一种类型。
长期以来，传统的癌症治疗方法主要基于放射疗法、化疗和手术切除等。
然而，随着科学技术的不断发展，肿瘤免疫治疗技术得以成功研发并应用于现实生活中，成为了一种重要的治疗手段。
本文将分别从肿瘤免疫治疗技术的原理、方法及其研究进展等方面对此领域的发展进行探讨。
一、肿瘤免疫治疗技术的原理肿瘤免疫治疗技术是建立在对免疫、肿瘤免疫及免疫逃逸的理解上的。
从原理上来说，肿瘤免疫治疗技术通过调节患者自身免疫系统，刺激信号转导、增强免疫活力等手段来治疗肿瘤。
在此过程中，免疫治疗会使用药物、生物制品、免疫细胞疗法等多种手段，从而减少或消除肿瘤细胞。
二、肿瘤免疫治疗技术的方法肿瘤免疫治疗技术主要可以分为以下几个方面：1. 膜离子通道调控法膜离子通道调控法是一种利用电场控制的技术，所涉及的离子通道主要包括钙通道、钾通道和钠通道等。
这种技术可以通过对肿瘤细胞的离子通道进行调节，从而改变其内部电场状态，进而影响肿瘤细胞的增殖与凋亡。
2. 宿主免疫增强法宿主免疫增强法主要包括介白质干扰素(IFN-α、IFN-β)、白细胞介素(IL-2、IL-12)、激活淋巴细胞等方法。
这种技术不仅可以提高机体免疫力，增强人体对肿瘤的抵抗能力，而且还可以促进免疫细胞在体内的分泌和活动。
3. 共刺激信号调节法共刺激信号调节法主要是通过激活或抑制肿瘤细胞表面分子与淋巴细胞的相互作用来调节肿瘤细胞的生长。
此类技术主要包括抑制T细胞调节信息分子(CTLA-4)和抑制PD-1 和PD-L1的相互作用等。
4. 基因治疗技术基因治疗技术可以通过基因操作来调节肿瘤细胞的生长，促进其凋亡。
比较常见的技术包括体外针对基因的编辑、锚定基因介导的切除和基因静态调整等。
三、肿瘤免疫治疗技术的研究进展自上世纪90年代以来，肿瘤免疫治疗技术得到了快速的发展与普及。
如今，免疫治疗方法已经成为了临床上治疗癌症病人的常规之一。
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Pham SM, 1995. Ann. Thorac.Surg. 60:1623–26
608 cardiac transplant patients at the University of Pittsburgh between 1980 and 1993, the prevalence of lung tumors was 25-fold higher than in the general population .
(A) Age- and sex-matched mice were inoculated with 100 ug MCA and monitored for tumor development for 160 days.
(B) Mice housed in a specific pathogen-free facility were monitored for spontaneous tumor development between 13–24 months.
(C) Infiltrating lymphocytes correlate with the favorable clinical prognosis (ovarian, colon).
(d) Adoptive transfer of tumor specific T cells suppresses tumor growth.
肿瘤免疫学基础 和研究进展
刘永忠
上海市肿瘤研究所 癌基因和相关基因国家重点实验室
Email：liuyzg@
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Carcinogenesis and immune microenvironments
Adult cells / progenitor cells
Stress signals (virus, injury, metabolism deficiencies, etc )
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Immunosuppressed transplant recipients have higher incidences of cancers
Birkeland SA(1995. Int. J. Cancer 60:183–89)
5692 renal transplant patients from 1964–1982 howed increased standardized cancer incidence ratios for colon, lung, bladder, kidney, ureter, and endocrine tumors compared to the general population.
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CANCER IMMUNOSURVEILLANCE IN HUMANS
(a)Immunosuppressed transplant recipients display higher incidences of cancers.
(b) Cancer patients can develop spontaneous adaptive and innate immune responses to the tumors.
CANCER IMMUNOSURVEILLANCE Milestone 3, NATURE 2006
1909 : “Thanks to the immune system, tumor development was usually suppressed.”
Thomas L. 1959. Discussion. In Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitive States, ed. HS Lawrence, pp. 529–32.New York: Hoeber-Harper
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Evidence for Hematopoietic immune system as anti-carcinogenic force
MOUSE MODELS Deletion of immune cells favors tumor growth, ablation of cytokine IFN, STAT1, etc, blockage of TGF, preventional or therapeutic Vaccination work in certain cancer models.
Pre-malignant / being transformed
Cancer cells
OIS, OIA,
Quiescence
Non-Parenchymal Cells
Tumor metastasis/progression
讨论要点
1. 免疫编辑 2. 肿瘤免疫微环境形成的细胞和分子 3.细胞死亡或衰老和肿瘤免疫反应
Burnet FM. 1970. The concept of immunological surveillance. Prog. Exp. Tumor Res. 13:1–27
5
Robert Schreiber, in 2001, found that immunodeficient mice are m IMMUNOEDITING）
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CANCER IMMUNOSURVEILLANCE（肿瘤免疫监视） Historical Perspective
Paul Ehrlich
(The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1908)