醇的制备-MA07..

经典有机合成反应讲座(七)
醇的制备
化学合成部执行主任:马汝建
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常见合成醇的方法
羧酸酯和羧酸还原为醇 卤代烃的水解反应制备醇 醛和酮转变成醇 有机金属试剂对醛、酮、环氧、及羧酸衍生物加成
烯烃制备醇
通过环氧制备醇 手性醇的合成
பைடு நூலகம்
其他合成方法
硼氢化钠通常不能用来直接还原羧酸，但是Lewis酸的存在可大 大提高其还原能力，从而用于羧酸的还原。由于LAH和硼烷的价 格相对要贵，因此工业上大量生产时，一般都应用该方法，比 较常用的体系为： NaBH4-BF3, NaBH4-ZnCl2.
O OH HO NO2 HO HO O NO2 NaBH4, BF3
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第一部分:羧酸酯和羧酸还原为醇
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1.1 羧酸酯还原为醇
1.1.1 金属钠和醇为还原剂(Bouveault-Blanc Reaction):
本反应是将羧酸酯用金属钠和无水醇直接还原生成相应的 伯醇，主要用于高级脂肪羧酯的还原。由于催化氢化和氢 化铝锂的广泛应用，此法在实验室中已经很少采用，但是 因为其简便易行，在工业上仍然广泛应用。
O R2N
+ + + +
O ROCO
O Cl
3.1 醛和酮转变为醇
反应的功能基
C N
NOH
生成的功能基
-CH2NH2 or -CH=N →-CHO
NH 2
LiAlH4
+ + + + + + + + + +
LiBH4
+ + + + + + +
NaBH4
+ + + + + + +
KBH4
+ + + + + + +
R + R' O BH3 +
R CHO R'
R CHO BH3 R'
MeOH
R CHOH R'
+
H3B OMe
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3.1 醛和酮转变为醇
3.1.5 试剂的主要性质及反应条件
不同的复氢金属还原剂的还原能力，以氢化铝锂最大，可被还原的功能基范 围也很广泛，因而选择性较差。硼氢化锂次之，硼氢化钠（钾）较小。还原 能力较小的还原剂往往选择性较好。
反应的功能基
O
生成的功能基
OH
LiAlH4
+ + + +
OH NR2
LiBH4
+ + + + +
NaBH4
+ + +
KBH4
+ + +
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O H
O RO
-CH2OH -CH2OH+ROH -CH2OH -CH2NHR，-CH2NR2 or -CHO+HNR2 RCH2OH RCHO
(或内酯)
O
HO
O RHN
TBSO LiAlH4 ether CO2Me NMe2 5oC NMe2 TBSO OH
H N N O O
Li(s-Bu)3BH
H N N OH
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1.1 羧酸酯还原为醇
1.1.3 硼氢化物(锂、钠、钾、锌)为还原剂:
利用硼氢化钠（钾）还原羧酸酯到伯醇操作较为安全，简单的方 法，由于硼氢化钠的还原性不够强，因此这类反应一般需要回流 过夜。反应初始阶段不要去加热，而是在室温下搅拌数小时后在，
Ph Na, NH3 MeOH -78℃ S OH
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3.1 醛和酮转变为醇
3.1.3 醛和酮的金属氢化物的还原:
金属氢化物是还原羰基化合物为醇的首选试剂。这些方法 具有对反应条件温和，副反应少以及产率高的优点，特别 是某些烃基取代的金属化合物，显示了对官能团的高度选 择性和较好的立体选择性。
在复杂的天然产物的合成中，较之其他还原法显示出更 多的优点。最常用的为氢化铝锂(LiAlH4)、硼氢化钾 （钠、锂）[K(Na,Li)BH4]，以及发展了化学和立体选择 性好的试剂，例如硫代硼氢化钠(NaBH2S3)、三仲丁基硼 氢化锂LiBH (CH3CH2CH(CH3))3等。
将醛，酮等羰基的化合物和异丙醇铝在异丙醇中共热时，可还原得到 相应的醇，同时将异丙醇氧化为丙酮。这是仲醇用酮氧化反应的逆反 应（Oppenauer反应）。异丙醇铝是脂肪族和芳香醛，酮类的选择性 很高的还原剂，对分子中含有的烯键，炔键，硝基，缩醛，腈基及卤 素等可还原功能基无影响。
O O2N 76% Al(OiPr)3, iPrOH OH O2N
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3.1 醛和酮转变为醇
3.1.4 反应机理:
金属复氢化物具有四氢铝离子(AlH4-)或四氢硼离子(BH4-)的 复盐结构，这种复合负离子具有亲核性，可向极性不饱和键中 带正电的碳原子进攻，继而发生负离子转移而进行还原。反应 在无质子溶剂中进行，则生成配合物，反应在质子溶剂中进行， 则得醇。
H H B H H
CH3 H3C H3 C CH3 Br C CH3 CH3
+
Br
第二步则是生成的叔丁基碳正离子再与HO-作用,生成叔丁醇:
H3C C CH3 CH3
+ OH
CH3
H3C CH3
OH
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2.1 卤代烃的水解反应制备醇
2.1.2 SN2反应机理:
它的水解速度与卤代烃的浓度和碱的浓度成正比，因此该类反应是一个二 级反应。例如溴甲烷的水解，反应过程中C-Br键的断裂与C-O键的形成是 同时进行的。当进攻试剂HO- 从离去基团Br的背后进攻中心碳原子时(这 是比较有利的进攻方式)。此时，HO- 、Br和中心碳原子几乎处于同一直 线上，形成一个“过渡态”。而中间碳上的三个H原子则处于垂直于这个 直线的平面上，当HO-与中心碳原子进一步接近，最终形成一个稳定的C-O 键时，C-Br也彻底断裂，生成Br-离子，同时中心碳上的三个H原子也向后 翻转，使碳原子恢复成原来的sp3杂化状态。从立体化学上来看，在反应 过程中发生了构型的转化，使得产物与原来的反应物构型正好相反，这也 正是在1893年发现的瓦尔登(Walden)转化。另外许多反应，卤代物直接水 解并不是太好，因此一般先用AcO－取代，而后再水解得到相应的醇。
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R NO 2
CH2OSO2Ph or -CH2Br
R-NH2 -CH3
O
OH
S NH2
-CH2NR2
S
N C
-NHCH3 PhN=NPh
N
Ph NO 2
N o
RSSR or RSO2Cl
RSH
注：表中+表示功能基能被还原，-表示不能被还原。
3.1 醛和酮转变为醇
3.1.6 醇铝还原剂还原(Meerwein-Ponndorf-Verley Reaction):
再加热缓缓回流，否则反应极容易喷出来。硼氢化钠在甲醇中分
解较快，这个反应尽量不要用甲醇做溶剂。
NaBH4 H3CO2C N CO2CH3 N OH OH
OTIPS EtOOC COOEt
Zn(BH 4) 2 THF HO
OTIPS OH
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1.2 羧酸还原为醇
1.2.1 氢化铝锂为还原剂:
氢化铝锂还原羧酸，反应可在十分温和的条件下进行，一 般不会停止在醛的阶段。即使位阻较大的酸，也有较好的 收率，所以得到广泛的应用。
H
OH
+
H H
H C Br HO C H
H Br HO C
H H H
+
Br
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2.2 卤代烃的水解反应制备醇反应示例
O H H HO H Br DMF NaOH H HO H O H OH
酯水解得到相应的醇
O
N
K2CO3 , MeOH HO
O
N
O
O
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第三部分:醛和酮转变为醇
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3.1 醛和酮转变为醇
R H C(CH3 )2 O Al (OPr-i)2 R R' O Al (i-PrO)2 H C C(CH3)2 O R R' O Al (i-PrO)2 i-PrOH H C(CH3)2 O
R R' O BH2 H
R R'
O BH2 H
R OH R' + BH2 OH
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1.2 羧酸还原为醇
在羧酸的还原过程中，可能是先生成三酰氧基硼烷，然后 酰氧基中氧原子上未共用的电子与缺电子的硼原子之间可 能发生相互作用。生成中间体而使酰氧基硼烷中的羰基较 为活波，进一步按羰基还原的方式得到相应的伯醇。
O n-C11 H23 OEt Na,EtOH toluene n-C11H23 OH
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1.1 羧酸酯还原为醇
1.1.2金属氢化物为还原剂:
利用LAH还原羧酸酯到伯醇是一个快速，后处理较为简便的方法，一般 情况下，酯基可在零下30℃下反应30 分钟即可被还原。因此即使分子 内有酰胺或其他一些敏感的官能基存在也没什么关系。降低氢化铝锂还 原能力可以提高还原反应的选择性。常用的的方法是加入不同比例的无 水三氯化铝或者加入计算量的醇，取代氢化铝锂中1-3个氢原子而成铝 烷、或烷氧基氢化铝锂。如用烷氧基氢化铝锂还原α,β-不饱和酯到 α,β-不饱和醇，若单用氢化铝锂还原，则得到饱和醇。
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3.1 醛和酮转变为醇
3.1.2 醛和酮的金属还原:
醛、酮能被多种金属还原剂还原成醇。这些金属有锂、钠、 钾碱金属; 铝、铁、锌等。他们和特定的试剂配合成常用 的还原体系。如锂、钠、钾－氨,钠、钾－醇,铝－汞,铁乙酸,锌-乙醇等。