喹诺酮结构
药理学 磺胺-喹诺酮
增效机制
• 与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到 双重阻断 • 抗菌作用增强数倍至数十倍， • 耐药性减少
应 用
• TMP常与Sulfamethoxazole或SD合用 –治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、
脑膜炎和败血症等
–对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林 –与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症
的防治
3.呼吸道感染
左氧氟沙星 治疗青霉素 莫 西 沙星+万古霉素→高度耐药的肺炎 加 替 沙星 链球菌感染
4.皮肤软组织、骨关节感染、外科感染、性传播 疾病、盆腔感染、胆道感染、耳鼻喉感染、眼科、 妇科感染性疾病。
可作为青霉素和头孢菌素等常用抗生素治 疗全身感染的替换药。
■司帕沙星、加替沙星和莫西沙星
细胞壁 大小为2m*1m
RNA核心
DNA Gysase螺旋酶 喹诺酮类药物
RNA核心
高度卷紧
耐药机制
(1)细菌DNA螺旋酶改变 (2)细菌细胞膜孔蛋白通道改变 (3)胞浆膜上形成特殊的转运通道药物泵出增多
临床应用
1.泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星为首选； 环丙沙星是绿脓杆菌尿道炎首选. 2.胃肠道感染与伤寒 痢疾志贺菌（痢疾杆菌）引起的菌痢 中毒性菌痢
■主要用于泌尿道感染（敏感菌）。
萘啶酸和吡咯酸（Piromidic Acid)
O O
N O O OH
OH
N
H3C
N
N CH3
N
N CH3
萘啶酸
吡咯酸
第二代喹诺酮类抗菌药
药效学特征：
• 抗菌活性增大----G-菌；G+菌也有活性。 • 不良反应较第一代少，口服吸收好， 分布广，尿中和胆汁中浓度最高。 • 仅用于G-杆菌感染引起的尿路和肠道感染。 • 对耳鼻喉感染、前列腺炎也有效。
喹诺酮类
【构效关系】
R
基本结构:4-喹诺酮
7 6
X 8
N 1
2
5
4 O
3 COOH
3位COOH和4位C=O为活性必需
在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗 菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS 毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。
【Mechanism of Action】 important
喹诺酮类抑制
Quinolones
负超螺旋DNA
DNA 回旋酶切口活性与封口活性。
stabilize Positive node
break
reseal break on front side
(+)
back segment
(–) (–)
(–) 1 2
(–) 3
问 题
喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？
环丙沙星 （环丙氟哌酸）
三、氟喹诺酮类的共性
体内过程 抗菌作用 临床应用 不良反应 用药注意
【Pharmacokinetics】
1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、 Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等 使F↓。
2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛： 肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度>血浓， 脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度<血浓。
2.中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重
者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、
有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用
机制： Quinolones抑制GABA与受体结合。 Quinolones抑制茶碱类代谢。 NSAID使Quinolones对GABA抑制增强
喹诺酮类药物的研究进展原理和药物的作用特点
喹诺酮类药物的研究进展原理和药物的作用特点【摘要】喹诺酮类抗菌药在临床使用已有40余年，它对人类控制微生物感染发挥了巨大作用。
本文介绍了喹诺酮类抗菌药的作用机制、分子结构与抗菌活性的关系.【关键词】喹诺酮喹诺酮类(Quinolones简称QNS)，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类有别于传统抗生素的新型化学合成抗菌药物。
1962年美国Lesher等研究人员发现了第一个喹诺酮类抗菌药—萘啶酸，标志着喹诺酮类药物的正式诞生。
此后，该类药物的研究开发引起了世界范围的广泛关注，其发展速度大大超过了头孢菌素和青霉素类，居各类抗菌素之首。
截至1997年，就已制备出了5000多种喹诺酮类似物，并对其大多数进行了抗菌活性研究，现已投放临床使用的有20多种，正在进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的超过15种。
1喹诺酮类药物的基本结构喹诺酮类药物的基本母环为[1]：N－取代－4－氧代－1、4－二氢－3－喹啉羧酸(图1)图1喹诺酮类药物的抗菌活性部分为4位酮基，任何替代均导致失活。
3－位羧基也是抗菌活性和抑制促旋酶所必需，但可由某些羧基模拟体取代，并由此而产生了具有优秀抗菌活性的新喹诺酮。
喹啉环6位引入氟原子，抗菌谱发生了飞跃，抗菌活性增强，药动学特性大大改善[2]，成为第三代喹诺酮类药物。
1位氮必需有取代基，不能接氢，否则活性极弱或消失。
氮上的取代基，以乙基或与之体积相似的乙烯基等最佳。
在环烷基系列中，环丙基最优。
其活性顺序为环丙基〉乙基〉环丁基〉环戊基〉环己基，对金葡菌的抗菌活性环丙基物是乙基物和环丁基物的8倍，环戊基物的16倍，环己基物的516倍[2]。
目前，研究人员正在探索将头孢菌素连接在喹诺酮母环的7位上，以期进一步扩大抗菌谱。
2喹诺酮类药物的分类国际学术界将喹诺酮类药物的发展分为4个阶段。
第一代即萘啶酸、吡哌酸，具有中等抗菌活性，是同类最早产品。
第二代为6位或8位f取代的氟喹诺酮，代表产品为诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。
药物化学-喹诺酮类抗菌药
氯喹（先导化合物）
Cl N
O
O
N
O
O OH
O O
O
OH
N
OH O
H3C
N
N CH3
N
N CH3
N
N
CH3
萘啶酸1962
吡咯酸
西诺沙星
第二代 喹诺酮类抗菌药物
吡哌酸，1974年上市，7位引入哌嗪基， 使抗革兰氏阴性菌活性增加；耐药性降低， 对萘啶酸和吡咯酸耐药菌株也有抑制作用， 但随着第三代喹诺酮类抗菌药物的出现， 它目前也已被淘汰
6
5
4 3
7 8
1
2
诺氟沙星是第一个上市的氟喹诺酮类药物，基本 上为喹啉羧酸类，其它氟喹诺酮类主要改造部位在 1位、5位或8位，也可以在7位上进行较小的改变。
第四代喹诺酮类药物
第四代喹诺酮类药物在抗菌活性、药动 学性质及半衰期上有明显提高，增加 对厌氧菌的抗菌活性是第四代的重要 特征。代表药物有莫西沙星、加替沙 星等。
喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？
由于哺乳动物细胞中不含螺旋酶
和拓扑异构酶Ⅳ，而是通过其它途径 进行DNA的复制，故喹诺酮类对细菌
的选择性高，而对人体的不良反应少。
细菌的耐药性
细胞膜对药物的通透性降低 细菌DNA螺旋酶结构改变 细菌产生药泵
喹诺酮类药物分类（根据结构）
萘啶（氮杂萘核）羧酸类
H 3C
Pefloxacin 培氟沙星
NH 2 O F N F CH 3 N COOH
HN
Rufloxacin
氟罗沙星 Fleroxacin
司帕沙星 Sparfloxacin
结构特点
O O
F
OH HN N N
喹诺酮类抗菌药
R5
5
R6
6X
7
Y R7
A 8
O
O
4
3
OH
B
2 N1
R8
R1
• 5位取代基中以氨基取代时活性最强，其他取代基取代时 活性减小。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰 4位羰基与靶位的结合，取代基作用越大这种干扰作用越 强，所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，凡 向其母核共轭π键提供电子的取代基均使4位羰基氧原子 上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结 合力，使其抗菌活性增强，因此5位取代基对活性的影响 为电性和立体因素的综合表现。
BF3-(CH3CH2)2O
F
Cl F B O
H3C
O
O
O
O
CH3
N H
O
O
N F
O
CH3
(1)NaOH
(2)HCl
O
CH3
O
HN
NH
CH3 F
Cl
F
F
B
O
O
O
N
CH3 F
O
O
OH
(1)NaOH
N
N
(2)HCl
N
N
HN CH 3
CH 3
环丙沙星
F
（环丙氟哌酸） N
HN
O
O
OH
N
1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉 羧酸
时，以S-对映体活性为最佳，氧氟沙星的S-对映体左氧
氟沙星的抗菌活性为R-异构体的两倍。
R5
O
O
• 2位引入取代基，其活性减弱或丧
5
R6
喹诺酮类抗菌药吉米沙星
吉米沙星的作用机理
• 7位上独特的甲肟基显 着增强了抗肺炎链球菌 活性，氨基吡咯烷基提 高了抗革兰阳性菌和铜 绿假单胞菌的抗菌活性， 母环活性基团与细菌双 靶位强力结合形成牢固 的三元复合体，环丙基 保留了对革兰阴性菌的 活性。
吉米沙星的不良反应和其 他特性
• 患者对吉米沙星有良好的耐受性。常见 的不良反应包括恶心、腹痛、腹泻、头 痛、肝功能异常，发生率较低。吉米沙 星的光毒性很小，与环丙沙星相似。
前景展望
• 吉米沙星作为新一代氟喹诺酮类抗菌药，有良 好的药动学性质，组织渗透性极强，具有强大 的广谱抗菌作用和良好的药物耐受性，不良反 应少，在治疗AECB、CAP、ABS方面疗效良 好，是一种很具潜力的抗生素药物。作为一个 新型的口服广谱氟喹诺酮类抗生素，对社区呼 吸道感染的常见病原体肺炎链球菌、流感嗜血 杆菌、卡他莫拉菌和不典型病原体有很好疗效， 口服方便，是理想的社区获得性呼吸道感染一 线治疗药物。
N
5
4
3
R3
1
R4
喹诺酮类抗菌药的发展
• 从抗菌作用及活性的进程看，喹诺酮类药物可以分为 三代： • 第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征为抗革兰阴性菌， 对革兰阴性菌几乎无作用，其活性中等，体内易代谢， 作用时间短，中枢毒性大，易产生耐药性。化学结构 特征为氮杂萘核-4-酮-3-羧酸。代表药物nalidixic acid以及吡咯酸（piromidic acid）。
喹诺酮类抗菌药
离子络合反应
极易和金属离子如钙、镁、 铁、锌等形成螯合物
3,4-位羧基和羰基
R2 R3 R4 X Y R5 N R1 O O OH
临床应用
治疗敏感菌所引起尿道、肠 道等感染性疾病
O F HN N N O OH
重点药物 环丙沙星
1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代 -7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸
体内易被代谢，组织浓度低，中 枢毒性较大 现已少用
第二代喹诺酮类抗菌药
O N N HN N N O OH
O O O N N
O OH
吡哌酸
西洛沙星
O
O OH
吡哌酸
N
N N N
引入碱性的哌嗪基
HN
碱性和水溶性增加，抗菌活性 增加
哌嗪基与DNA促旋酶B亚基作 用，增加药物对DNA促旋酶 的亲和力
离子络合反应
O F N HN N O OH
稳定性
在室温下相对稳定 光照分解（光毒性） 使用前后应避光 脱羧
O F O OH N N HN
在2mol/L盐酸中回流50小时，可生 成69％脱羧物
光照分解产物
O F H2N N H N O F N HN N O OH F H2N N O O OH
O F N N
O OH O HN F N
O
O OH
N
环丙沙星
O F HN N N
O OH O H N F N
O
O OH
N O O OH N
H2N H2N
F N
沙星类似物
O F O F OH N F 洛美沙星 O F O OH N N N 依洛沙星 培氟沙星 F N 氟罗沙星 O O OH N N N F O O OH N HN
6-无氟喹诺酮类抗菌药物药理学及临床研究进展
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.01.007·综述·6-无氟喹诺酮类抗菌药物药理学及临床研究进展陈虹彤，卢芸，李国庆，游雪甫，杨信怡早期喹诺酮品种如萘啶酸、吡哌酸化学结构中均不含氟，但自1984 年日本杏林制药株式会社开发的首个具有6-氟-7-哌嗪基结构的喹诺酮药物——诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）成功上市以来，以4-喹酮为母核（结构见图1），6 位碳（C-6）有氟原子（F）取代为特征的6-氟喹诺酮类抗菌药因抗菌谱广、疗效可靠、使用方便等优点，一直是新药开发的主流[1-2]。
以我国为例，截至2017 年，上市的17 个全身用喹诺酮药物品种均为6-氟喹诺酮[3]；而近30 年来，美国FDA 批准的喹诺酮新药品种中6-氟喹诺酮药物亦占绝对多数[4]。
然而，随着氟喹诺酮药物在临床领域的广泛使用，除因选择压力导致细菌耐药性问题日益严重，不断报道的用药安全问题也逐渐凸显。
少数患者接受某些氟喹诺酮品种治疗后，会出现罕见而严重的不良反应，如肌腱炎/肌腱断裂、中枢/周围神经病变、QT 间期延长、光毒性、血糖异常、肝炎、溶血性贫血等。
由于这些不良反应对人体具有致残或不可逆性风险，氟喹诺酮的用药安全性问题多次在公众中引起广泛关注和讨论，并导致部分品种终止上市或退市[5]。
例如，1999 年，曲伐沙星（trovafloxacin）上市仅一年即因严重肝毒性被美国限制使用，随后被欧盟终止上市；2000 年前后，图 1喹诺酮母核4-喹酮结构图司帕沙星（sparfloxacin）由于光毒性问题，在欧美的使用严格受限；2007 年，上市多年的加替沙星（gatifloxacin）因诱发严重糖代谢紊乱而从美国退市，如此等等[6-7]。
2016 年7 月，美国FDA 建议对静脉和口服氟喹诺酮类药物的说明书进行修改，警示这类药物全身性应用可能引发致残和永久性损害的潜在风险，并限制其在非严重感染患者中的使用[4]。
新喹诺酮的结构特征及其对革兰阳性菌的构-效关系
作为 第一个在Ｃ ６ 引入 氟原子 的喹 诺 酮一 一 氟 甲 一位
喹（ ｕ ｑ ｉｅ 图２ ４的 抗菌 活性 明显 提高 。 ｌ ｆ ｍｅｕｎ ， ： ） 这提 示 ： 对 母核 结 构 的 适 当修 饰 或许 能 提 高这 类药 物 对革兰 阳
性 菌的活性 。 Ｏ 纪 ８ 年代 初 ， ｏ ａ ２世 Ｏ Ｋ ｇ 等结 合氟 甲喹 和吡
影响 。
关键词 ：喹诺酮 ；革兰阳性菌 ；构一 关系 ；耐 药性 效
中图分类号 ：Ｒ ７ ． ９ ９ ８１ ＋
文献标识码 ：Ａ
文章编号 ：１０ —７ １２０ ） １ ０ ２０ ０ １８ ５ （０ ８０ — １－８ ０
革兰 阳性菌是 引起 多种疾 病的 主要致 病 菌。 着抗 随 生 素类 药物 在临床 上 的广泛 使用 ， 耐药性 不断 增加 ， 其
尿路 感染 。
展到了对万古霉素耐药。 喹诺 酮 已成 为 目前 临 床 上 对付 许 多感 染 性 疾 病 最 为有 效 的抗菌 药物 之一。 如何 在保持 对革兰 阴性菌优 秀
活性 的基础上 提 高抗 革兰 阳性 菌（ 别是 葡萄 球 菌和 肺 特
炎链 球 菌） 的活性 是 近十 余年 喹 诺 酮领域 研究 的主 要方
饰 ， １６年 诞生了第一 个喹 诺 酮类抗 菌药 一 一 萘 啶酸 于 ９２ （ａｉｉｉａｉ， ：）该 品对革兰 阴性球菌性 尿路 感染 ｎｌ ｘｃ ｃｄ 图１ １。 ｄ 具 有 一定的 临床 疗 效 。 Ｏ 纪 ７年 代 ， 啉 酸 （ｘ ｌ ｉ ２世 Ｏ 奥 ｏ ｏｉ ｃ ｎ ａｉ， ） 吡哌 酸（ｉｅ ｄｃａｉ， ， ｃｄ ２和 ｐｐ ｍｉｉ ｃｄ ３ 第一个７哌 嗪基 喹 一 诺 酮） 等相继 问世 。 些第一代 喹诺 酮对革兰 阳性菌没有 这 活性 ， 在临 床上仅 限于 治疗 由生素分册２ ０ 年第２ 卷第１ ０８ ９ 期
喹诺酮类抗生素
利用度降低。
特殊人群用药
1、老年人：喹诺酮类因吸收快、服用方便广泛用于治疗老 年人细菌感染。大多数存在非肾清除机制代偿作用，不随 年龄变化，如莫西沙星、司帕沙星。少数经肾排泄，如氧 氟沙星、左氧氟沙星，容易蓄积，易发生不良反应。
7、干扰糖代谢：引起血糖异常 8、结晶尿
药物相互作用
一.与其他抗生素联合应用 1.喹诺酮类 + ß-内酰胺类→使喹诺酮类易于发挥杀菌作用 2.喹诺酮类 + 利福平→抗菌活性降低，甚至消失 3.喹诺酮类 + 氨基糖苷类 →协同作用 4.喹诺酮类 + 氯霉素、红霉素→效价降低，不良反应加重 5.喹诺酮类 + 磺胺嘧啶→明显增加环丙沙星抗铜绿假单胞菌
菌活性增强，对多数G-菌、 G+菌、衣原体、支原体、军团菌及分枝杆 菌均有良好的抗菌作用，环丙沙星的抗菌作用最强。 第四代(90 年代)：新氟喹诺酮类。保留了三代的抗G-菌作用，又明显增 强了抗G+菌的活性，对肺炎链球菌疗效好。
作用机制
1、抑制细菌的DNA回旋酶：抗G-的主要机制，阻碍细 菌的DNA复制、转录。
2、儿童、孕妇、哺乳期妇女：对幼龄动物的软骨有损害作 用还可抑制软骨的发育。
3、肝肾功能不全：肾功能不全可以使用，治疗量需减少。 肝功能不全按原治疗量应用。
总结
• 历经40年发展，氟喹诺酮类药物已成为临床上治疗感染性 疾病的重要药物。
• 对革兰阳性菌，非典型致病菌及厌氧菌的抗菌活性较前明 显增强, 包括对内胺类和大环内酯类的耐药菌
• 新喹诺酮更适于治疗社区获得性呼吸道感染 • 药代动力学优点突出，适于口服 • 安全性高 • 近4-5年细菌耐药性明显升高，尤其大肠杆菌。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
1. 奥比沙星 英文：Orbifloxacin
结构（下图是奥比沙星和稀土的配位结构图）
分子式： C19H20F3N3O3
分子量： 395.38
2. 依诺沙星(氟啶酸) 英文 Enoxacin (Flumark)
结构
【药理毒理】本品具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对
下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟、
产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌
属、弧菌属、耶尔森菌等。常对多重耐药菌也具有抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈
瑟菌、产酶流感嗜血杆菌和莫拉菌属均具有高度抗菌活性。对铜绿假单胞菌等假单胞
菌属的大多数菌株具抗菌作用。本品对甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，对肺炎链
球菌、溶血性链球菌和粪肠球菌仅具中等抗菌活性。对沙眼衣原体、支原体、军团菌
具良好抗微生物作用，对结核杆菌和非典型分枝杆菌也有抗菌活性。对厌氧菌的抗菌
活性差。依诺沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA
的合成和复制而导致细菌死亡。
3．加替沙星 英文名：Gatifloxacin
分子式：C19H22FN3O4
分子量：375.40
【药理作用】 加替沙星为8-甲氧氟喹诺酮类外消旋化合物，体外具有应谱的抗
革兰氏阴性和阳性微生物的活性，其R-和S-对映体抗菌活性相同。本品抗菌作用是
通过抑制细菌的DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，从而抑制细菌DNA复制、转录和修
复过程。
体外试验和临使用结果均表明，对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性：
1、革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌(仅限于对甲氧西林敏感的菌株)、肺炎链球菌
(对青霉素敏感的菌株)。
2、革兰氏阴性菌：大肠杆菌、流感和副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、卡他
莫拉菌、病奈瑟菌、奇异变形杆菌。
3、其他微生物：肺炎衣原体、嗜肺性军团杆菌、肺炎支原体。
4. 洛美沙星 英文 Lomefloxacin (Bareon)
结构
本品为第三代喹诺酮类抗菌药、抗菌谱广，对革兰阳性菌的抗菌活性与诺氟沙星
相同，强于依诺沙星；对革兰阴性菌的作用与依诺沙星相同，较诺氟沙星弱。临床上
用于敏感菌所致的呼吸道、尿道感染。本品对链球菌、肺炎链球菌、洋葱假单胞菌、
支原体和厌氧菌均无效。
5. 巴罗沙星 英文Balofloxacin 又名 巴洛沙星
分子式：C20H24FN3O4
分子量：389.42
熔点：137℃
分子结构式：
6. 吡哌酸(吡卜酸) 英文 Pipemidic Acid (PPA)
结构
【作用与用途】
对革兰阴性杆菌，如大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、克雷白杆菌、痢疾杆菌有
较好的抗菌作用。
与各种抗生素无交叉耐药性。临床主要用于敏感菌所致急性或慢性肾盂肾炎、尿
路感染、膀胱炎、菌痢、中耳炎等。