非甾体类解热镇痛药
非甾体类抗炎镇痛药
药理学作业B20085132 尹和英非甾体类抗炎镇痛药非甾体类抗炎镇痛药(Nonsteriodal antiinflammatory drugs,NSAIDs)是一类具有解热镇痛、且多数兼具消炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于炎症、发热和疼痛的对症治疗。
在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物。
第1节概述炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程。
对于炎症的治疗，早期人们多使用糖皮质激素类抗炎药物，这类药物能有效控制感染性炎症和非感染性炎症，有效消除炎症造成的功能性障碍。
但长期使用该类药物易引起肾上腺皮质功能衰退等并发症。
水杨酸的临床应用始于19世纪末，阿斯匹林(1899)、保泰松(1949)、吲哚美辛(1963)等相继介绍到医学领域。
自1952年保泰松用于临床后，国际上首次提出非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)这一概念，在其后的二三十年间涌现出一大批具有优良抗炎、解热镇痛作用的NSAIDs，如目前仍在临床广泛使用的吲哚美辛、布洛芬等。
长期以来，人们对NSAIDs作用机制进行了广泛研究，1964年Vane. J.R等人发现阿斯匹林具有阻断内源性前列腺素合成酶(prostaglandins synthetase，PGs)的作用，并于1971年证实, NSAIDs的共同作用机制,主要是通过抑制前列腺素合成-环氧化酶(cyclooxygenase，COX)而减少或阻断前列腺素(PGs)的合成实现其抗炎作用。
PGs前身是结合在细胞膜磷脂中的花生四烯酸(arachidonic acid，AA)，因此，为便于理解NSAIDS的药理作用，首先应了解AA代谢。
一、花生四烯酸代谢与非甾体类抗炎镇痛药花生四烯酸是20个碳的不饱和脂肪酸，绝大多数结合在细胞膜磷脂中，细胞内外游离的AA浓度很低。
当细胞膜受到某种刺激(如炎性刺激)时，膜磷脂由磷脂酶A2和磷脂酶C系统催化水解而释放出AA，AA经环氧酶(COX)和脂氧酶(lipoxygenase LOX)两条途径氧化成不同的代谢产物。
8.解热镇痛药和非甾体抗炎药(药物化学)
解热镇痛药和 非甾体抗炎药
《药物化学》配套光盘
背景介绍
解热镇痛药（antipyretic analgesics）系指既 能使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等 程度疼痛的一类药物，其中多数兼有抗炎和抗 风湿作用。 非甾体抗炎药（NSAIDs）多有解热、镇痛作 用，无甾类药物的副作用，在临床上主要侧重 于抗炎、抗风湿。
体内代谢
阿司匹林
结构和理化性质 不稳定性 鉴别反应 原料药的存储 合 成 杂质检验 药效与副作用 结构优化与改造
药效
解热镇痛（0.3-0.4g/片/3次） 炎症（3-4g/片/4次） 抗血栓(25-100mg/d/1次) 预防结肠癌
副作用
胃粘膜刺激，甚至胃和十 二指肠溃疡（原因？）
心脑血管事件是全球首要死亡原因 2002 年全球因各种原因死亡人数对比（万人）
N-(4-羟基苯基)乙酰胺
*溶于乙醇和热水；略溶于水；
药效和 药理
理化性质
HO N H
O CH3
1、弱酸性 2、水解性（酸/碱性） 3、鉴别
本品
Fe3+
蓝紫色 重氮化偶合反应
本品
水解
H2N OH
合成
NO2 Fe，HCl H2O ONa
NO2 H2，Pd -C H2SO4 OH NHOH
NH2 CH3COOH 130~135℃ OH
OH CH3COOH
OCOCH3
Na2CO3
不溶
OH
COOH OCOCH3
COO OCOCH3
引入杂质
O COOH OCOCH3 高温 C OCOCH3 O O C H3COCO
是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质， 限量控制在0.003%以下。
布洛芬 分子式
布洛芬分子式一、分子式：C3H5Br2O5二、分子结构图：三、名称：布洛芬分子式为C4H6C4H7N3O分子量为138。
布洛芬是第四代非甾体类抗炎药。
四、作用与用途：布洛芬是解热镇痛药，能选择性地抑制环氧酶的活性，从而阻断前列腺素的合成，具有解热镇痛作用。
适用于发热及轻、中度疼痛如头痛、关节痛、神经痛、肌肉痛、偏头痛、牙痛等，也用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度的疼痛如：关节痛、肌肉痛、神经痛、头痛等，也用于普通感冒或流行性感冒引起的发热。
其他方面的应用：在心血管系统、呼吸系统、消化系统等方面也有广泛的应用，其不良反应较小，如过敏性休克等，临床上已逐渐被取代对乙酰氨基酚（扑热息痛）和泰诺林等解热镇痛药物。
在过去的十多年里，我国布洛芬生产厂家越来越多，除了生产原料药外，还生产以前三种原料药为主要原料的各种制剂。
另外，还根据美国FDA关于出口市场的需要，将布洛芬产品出口到东南亚、欧洲、北美、拉丁美洲、中东等20多个国家和地区。
我国主要的生产厂家有海正药业股份有限公司、青岛双鲸药业股份有限公司、江苏正大天晴制药有限公司、浙江新华制药股份有限公司等。
近几年来我国布洛芬的出口量迅速增加，已经成为我国药品的重要出口产品之一。
因此布洛芬的市场前景非常好。
布洛芬分子结构简式为： C12H20N2O。
分子量138。
布洛芬化学名为： 1-[2， 3-{4， 5-[(2， 6-二氯苯基)-3， 4， 6-三氟苯基]-1-哌嗪基]-4-丙烯基] -1h-吲哚-3-乙酸。
其结构式如下： C2H6O2O4。
英文名为： Budan。
分子式： C3H5Br2O5。
CAS登录号： 96-29-7。
分子量： 138。
化学名称： 4-[(2， 6-Dichlorophenyl)-3， 4，6-trifloxyst[1， 2]imidazolyl]-1-phenylhydrazyl]-1-propane。
是第一代的解热镇痛药。
四、解热镇痛、非甾体抗炎、镇痛药
CH3
N COOC2H5
CH3 N
又名度冷丁（Dolantin)
哌替啶的合成
O OC2H5
CH2COOH
CH2CH2
N
N
C6H5 .HO C COOH COC2H5 CH2COOH
枸橼酸芬太尼(Fentanyl Citrate) 镇痛作用比吗啡强、快，持续时间短，副作用 小。外科手术前后及肿瘤晚期镇痛。
Cl 治疗风湿性、类风湿性关节炎
作用强，但毒副作用亦大。
吲哚乙酸类构效关系研究表明：
CH3O N O C CH2COOH CH3 Cl
1）3位羧基是抗炎活性必需基团； 2）5位甲氧基可用其它烷氧基、二甲氨 基、乙酰基及氟等取代； 3）N-苯甲酰基对位取代的活性顺序为： Cl、F、CH3S>CH3SO、SH>CH3
COCH2CH2COOH
芬布芬 （Fenbrufen）
前体药物，在体内代谢生成联苯乙酸而发 挥作用，其消炎作用介于吲哚美辛及阿司 匹林之间，副作用较小。
美国食品药品监 督管理局要求非 甾体消炎药生产 厂家在其说明书 中加入警示标 志—— 2005年4月7日，美国食品药品监督管理局（FDA)发布 所有消炎止痛药的最新用药指导,就如何使用消炎止痛药 发表了声明。声明中指出，综合现有的研究数据，所有 的非甾体消炎药均有潜在的心血管风险。而这些药中就 包括我们比较常用的扶他林、芬必得、西乐葆等。FDA 已要求这些药品生产厂家在其说明书中加入警示标志。
非那西丁体内代谢：
O HO NHCCH3
O NHCCH3
扑热息痛
C2H5O
OC2H5
NH2
有毒性
O C2H5O NCCH3 致突变 OH
第八章解热镇痛药和非甾体抗炎药
解热镇痛药
1.阿司匹林的基本结构和性质 羧基显酸性
O OH O O CH3
学习小结
酚酯结构不稳定易水解
2.阿司匹林的合成过程中通常是在50～60℃的水浴上加热进行酰化反 应，注意控制好温度。 3.贝诺酯具有酯键和酰胺键，在酸性或碱性条件下易水解，生成的产 物中对氨基苯酚可发生重氮化-偶合反应。 4.贝诺酯是利用前药原理，将对乙酰氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化 学结构上的羧基形成酯键。 5.对乙酰氨基酚的结构不稳定在酸性及碱性条件下可水解。
非甾体抗炎药
3，5-吡唑烷二酮类 羟布宗 Oxyphenbutazone
H 9C 4 O O N N OH
本品与冰醋酸及盐酸共热，水 解生成4-羟基氢化偶氮苯，可与亚 硝酸钠试液作用，生成重氮盐，再 与碱性β-萘酚偶合生成橙红色沉淀 ，溶于乙醇中呈橙红色溶液，如将 沉淀转溶于氯仿，则氯仿层显橙黄 色。 本品又名羟基保泰松，用于治 疗痛风，风湿性、类风湿性关节炎 及强直性脊椎炎。
第八章
解热镇痛药和 非甾体抗炎药
《药物化学》配套光盘
背景介绍
解热镇痛药（antipyretic analgesics）系指既能使发热病人的 体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼有 抗炎和抗风湿作用。非甾体抗炎药（non-steroidal antiinflammatory drugs NSAIDs）多有解热、镇痛作用，无甾类药物 的副作用，在临床上主要侧重于抗炎、抗风湿。
抗痛风药
别嘌醇 Allopurinol
N N OH H N N
本品与碱性碘化汞钾试液共 热煮沸，放置后，产生黄色 沉淀。 本品常用于痛风性肾病及慢 性源发性或继发性痛风，对 急性痛风无效。
主要内容
四、解热镇痛、非甾体抗炎、镇痛药
碱性
酸性非甾体抗炎药
1. 吲哚乙酸类： 吲哚美辛 2. 邻氨基苯甲酸类： 甲灭酸、双氯芬酸 3. 芳基烷酸类： 布洛芬 4. 3、5-吡唑烷二酮类：保泰松 5. 其它： 炎痛喜康
1. 吲哚乙酸类：
CH2COOH
N H
N H
色氨酸
CH2CHCOOH NH2
HO CH2CH2NH2
N H
阿司匹林（Aspirin)
伤风、感冒、头疼、神经痛、关节痛、
急慢性风湿痛、类风湿痛
老药新用途: 近年来，许多科学研究结果都表明，百年老药阿
司匹林能够减少心脏病、中风、结肠癌甚至是老年痴 呆症的发生。由于阿司匹林是一种能产生多种防病效 果且十分廉价的药物，许多人采用了日服阿司匹林的 疗法。然而，最近发表的一项科学研究结果表明，日 服阿司匹林对于许多人来讲是有隐患的。
Cl
（Phenacetin) (Paracetamol)
非那西丁：长期大量使用可致肾癌及膀胱癌，已停止使用。
扑热息痛：毒性较阿斯匹林、非那西丁低，仅次
于阿斯匹林的第二大解热镇痛药。
合成
3. 吡唑酮类
CH3 N N
O
CH3 N N
O
CH3 氨基比林（Aminopyrine)
N(CH3)2
具有良好的解热镇痛和 消炎抗风湿作用，因毒性
研究人员表示，尽管阿司匹林对保护成年人的健 康的确有不少潜在的好处，但是人们应当认识到，即 便采用儿童量服用阿司匹林仍免不了其所能带来的危 险副作用。人们一般不清楚的是，在获取阿司匹林所 带来的好处的同时将不可避免地受到一些副作用的侵 害。例如，服用阿司匹林有助防止心脏病的发生，但 是它也会引起一些副作用，如出血性溃疡。
解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药
C066
曲普瑞林
Triptorelin
C067
戈舍瑞林
Gosereli n
C068
阿那曲唑
An astrozole
C069
比卡鲁胺
Bicalutamide
六、其他
C070
卡铂
Carboplati n
C071
丙卡巴肼
Procarbaz ine
C072
安丫啶
Amsacri ne
Melphala n
C016
雌莫司汀
Estramusti ne
C017
尼莫司汀
Nimusti ne
二、抗代谢类抗肿瘤药
C018
阿糖胞苷
Cytarab ine
C019
氟尿嘧啶
Fluorouracil
C020
甲氨蝶呤
Methotrexate
C021
羟基脲
Hydroxycarbamide
C022
替加氟
Tegafur
Nicergoli ne
B012
r七叶皂苷
Aesc ine
B013
罂粟碱（帕帕非林）
Papaveri ne
B014
长春胺
Vi ncami ne
B015
环扁桃酯
Cycla ndelate
B016
:尼可占替诺
Xan ti nol Nicot in ate
B017
:双肼屈嗪（双肼苯达嗪）
Dihydralaz ine
:沙丁胺醇
Salbutamol
N017
倍氯米松
Beclometas one
N018
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药
致痛病理
在组织损伤、局部发炎或过敏时，释放组
氨、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等致痛物 质——前列腺素能增强这些物质的致痛作用。 解热镇痛药选择性抑制了中枢花生四烯酸 环氧酶的活性，阻断了前列腺素的合成，从而 达到解热镇痛的目的。
O O O
O
O O
还有一些杂质：原料水杨酸中可能带入脱羧产物
苯酚和水杨酸苯酯，在反应过程中可能生成不溶于 碳酸钠的乙酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯：
OH O + O O O OH + O O O O O O O O O O
作用
百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药
现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、
O O OH O O O F O O O O O H N O O ． H3N NH3 O O
构效关系：
水杨酸阴离子是活行的必要结构，如酸
性降低，抗炎活性减少
羧基与羟基的位臵若从邻位移到间位或 对位，可使活性消失
HO O O O CH3
乙酰苯胺类
NHCOCH3
对乙酰氨基酚 Paracetamol
应用：主要用于解热及不能耐受阿斯匹林的疼痛患
者。对阿司匹林过敏者，可用扑热息痛
扑热息痛的合成方法：
NO2 HNO3 H2SO4 OH OH Fe,HCl
NH2 CH3COOH
NHCOCH3
OH
OH
拼合衍生药物 贝诺酯（扑炎痛）Benorilate