一位业内人士对基因检测的看法

某一位业内人士对基因检测相关认识

人体和几乎所有生命体（某些RNA病毒和朊病毒除外）每一个细胞里面都有一套完整的基因组DNA，好比是一本完整的蓝图+施工手册。从受精卵开始，生命体就从这套手册选择不同的章节搭建不同功能的细胞，并让它们执行相应的功能。每个人的这套手册都略有不同（大多数就是前述的SNP），这些不同之处定义了人种、皮肤头发眼睛颜色等所有性状，也定义了对疾病的敏感性。上述三个公司代表的基因健康咨询产业，说白了就是试图找到一些与疾病相关的SNP位点，检测它们的状态，然后计算出一个概率，最后交到被检测者的手里。

但是问题就出在这个原理上面：首先什么样的SNP位点是真的与疾病相关的？其次它的相关性到底有多少？

前一个问题基本是靠大规模的关联性分析，其实是个统计学的概念。打个最极端的比方，找一千个身高2米的小明，再找一千个1米4的小明，假定他们的人种、营养这些背景都一致，然后找一个SNP位点（假定这个位点有A、B两种状态），在这两千人里面看一看有多少人在这个位点上是A，多少人是B，如果1000个高个子在这个位点上都是A，而1000个矮个子都是B，那么我们就可以比较肯定地说这个位点与身高的相关性非常强，一个婴儿刚生出来，就检查到他这个位点是A状态，那他长大后就有很大的几率长成高个子。

但这是非常理想非常极端的假设，实际上只有很少量单基因疾病（比如某种先天性耳聋）有这样斩钉截铁的结论，身高、体重、高血压、糖尿病、癌症，都是几百种基因相互纠结、再加上环境因素累加影响，再加上时间因素，才会表现出最后的差异。所以现在的人类遗传学里面，其实大家都是在尽可能地加大统计的人群，尽可能地寻找人种和背景条件一致的人群，尽可能地提高自己研究的统计力和概率的有效性。即使如此，不同的研究小组之间出来的结论也往往千差万别，而且由于他们选取的统计人群样本是不太会互相共享的，这种结论也就很少有条件由其他小组独立地重复核实。

到了这个时候，你就可以明白为什么这些基因遗传咨询公司给出的报告差异这么大。首先，他们选择的SNP位点可能来自于不同研究报告的结论，这些结论有的经过反复的检验，形成了金标准，但是还有一些并没有那么的靠谱；其次他们采用的检测技术和分析方案各有不同，同一个SNP位点的同一种状态，根据不同的分析方法也许就会出现不同的概率；最后他们在给出报告的时候，对人种、生活方式、环境因素的考量方式不同，也就会出现不同的概率。

那么现在基因检测里面有没有特别有临床意义，值得一做的呢？有！试列几个：

1. 乳腺癌易感基因BRCA1/2突变，其重要性已经被很多研究反复证实过，算是不多的可靠位点了。但是Angelina Julie是不是应该马上动刀切掉，个人意见是不以为然，实际上不如加强早期筛查，改善生活方式。

2. 癌症化疗药物的耐药基因，其中大多数都是经过大量临床实验验证的，针对特定癌症、特定药物，其关联性是比较高的。在确定化疗方案之前先选择相关药物耐药基因进行筛查，可以有效提高化疗方案的成功概率。

3. 通过采集母体血液进行胎儿染色体异常疾病（如唐氏综合症）无创筛查，准确率已经达到羊水穿刺等传统方法相同的水平。

基因检测具体实例

1）文章提到的基因检测，其实确切的说是direct to consumer genetics testing (直接面向用户的基因检测）。通常使用的方法是通过检测某些基因位点（这里不是对基因（组）进行测序）然后对一些常见病风险进行评估，给出一个患病的百分比，然后用户根据检测结果，在日后的生活中对饮食，生活方式以及相关的方面进行预防和干预。这种检测，个人认为更具“娱乐”性质，不太具有临床指导意义。为什么呢？首先给出一个百分比就是一个很难解读的结果。比如，患二型糖尿病的风险26%，相比于平均人群的风险24% 高出2个百分点，这个2个百分点之于一个个体而言意义几乎为零。其次，评估风险的疾病大部分是一些常见病。不同于罕见病（大多数是单基因或少数基因造成，且基因型和疾病表型的关系比较简单明了）的是常见病大多数是多基因，以及基因和环境的相互作用造成，致病机理也相对复杂。目前，通过GWAS研究找到的和常见病相关的基因位点（具体方法原理参见火焰之河的回答里面关于2米小明的例子），很多只是证明的相关性，但是对造成疾病的作用（effect)有多大，有的还没有很好的功能性实验的证据。所以说，对常见病的患病的风险评估本身是一个非常具有挑战性的工作，目前的基因检测也只能做到靠大量的数据统计计算一个百分比的程度，生物学意义和临床意义都不大。

2）这种直接面向用户的基因检测其实是基因检测发展到近期，努力市场化的一个产物。但是这并不代表基因检测的全部应用。很多消费者其实不了解基因检测的应用，错误的认为基因检测就是用来预测疾病风险的，这样误解加上new york times上这样的报道，很容易让人们产生基因检测“不靠谱”的错误印象。事实上，基因检测还大量运用在临床检测方面（不同于直接面向用户的基因检测，这样的服务可以称作面向医生/病人的基因检测），这也是我一直强调的具有临床意义的基因检测。个人认为，目前的技术水平将基因检测使用在确切的具有临床指导意义的医学检测更实际，也更加“靠谱”。那么临床上如何应用基因检测的呢？这里举几个例子

本人工作的地方是美国一家大学附属医院下面的独立实验室，主要提供罕见病的基因检测。这里检测的大部分样本不是来自于“健康人群”，而是来自于病人的。这些病人因为出现某些罕见病的症状，去看医生，然后医生根据身体检查，做一些基本的检测，怀疑某种罕见病。于是，为了帮助确诊，医生将病人refer到实验室做基因检测。向我上面提到的，罕见病一般是单基因或者少数基因的突变造成的疾病，并且基因和疾病的关系比较明确，所以这类针对罕见病的检测，一般不会检测整个基因组，而只是针对可能的一个或几个致病基因进行深度的测序和分析。一旦找到明确的致病基因，那么该疾病的诊断便可以确立。再加上大部分罕见病也是遗传病，所以基因检测的同时，还为病人及家属提供遗传咨询服务，比如显性隐性的遗传概率多大；父母能否生育正常的孩子；病人将来生育遗传疾病给下一代的概率多大，等等之类。

关于罕见病，目前还有个应用就是：有少数的病人患了病后，根据临床症状连医生都没办法确切地知道是什么疾病，通常这个叫做undiagnosed disease（未确诊的疾病）。这样的病人现在有一个选择，就是做全基因组或者全外显子组测序，试图通过这样的基因检测，找到致病基因，然后把基因以及已知基因的功能和临床症状联系起来，看看能不能试图找到治疗方案。目前美国有实验室和公司都有提供这样的服务，也的确有病人通过这样的基因检测