弥漫性大B细胞淋巴瘤WHO分型

弥漫性大B细胞淋巴瘤W H O分型

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弥漫性大B细胞淋巴瘤2008年WHO分类新变化

丽水市人民医院血液科?? 方炳木

(供参考学习)

分类被认为是医学语言：诊断、治疗和研究疾病前需要对其进行描述、定义和命名。对于临床实践和调查研究来说疾病定义和诊断术语上的共识是至关重要的。分类包含的疾病应该定义明确、临床独特、无重叠（相互排他性），并且囊括所有已知疾病实体。2001年WHO淋巴瘤分类[1]中弥漫性大B细胞淋巴瘤虽是一独立疾病，但明显存在异质性，被认为是诊断大B细胞淋巴瘤的“垃圾篓”。2008年WHO淋巴瘤分类[2]根据新的临床、免疫及遗传学研究成果，对弥漫性大B细胞淋巴瘤重新分类，首次提出弥漫性大B细胞淋巴瘤非特殊型，更新了弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型，新确立八种独立的大B细胞淋巴瘤，以及新增两种交界性B细胞淋巴瘤。

一、首次提出弥漫性大B细胞淋巴瘤非特殊型

2008年新版WHO淋巴瘤分类依据形态学、生物学和临床研究将大B细胞淋巴瘤划分为形态学变异型、免疫组化和分子生物学亚组以及独立的疾病实体。但仍有很多病例存在生物学异质性，缺少明确的可接受的划分标准，为此2008年分类中首次提出弥漫性大B细胞淋巴瘤非特殊型，包括了不能归入附表中任一特殊亚型或独立疾病实体的所有其它弥漫性大B细胞淋巴瘤。

弥漫性大B细胞淋巴瘤非特殊型占西方国家成人非霍奇金淋巴瘤25-30%，发展中国家还要更高。好发于老年人，中位年龄在70岁左右，但儿童、成人也可发生。男性发病略高于女性。病因仍然未知，通常为原发，也可由慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、滤泡性淋巴瘤、边缘区细胞淋巴瘤或结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）等低侵袭性淋巴瘤进展或转化而来。潜在的免疫缺陷是一重要的危险因素，免疫缺陷者较散发者EBV阳性概率高，无明显免疫缺陷者EBV感染率约为10%。结内结外均可受累，其中至少40%最初发生于结外部位，胃肠道（胃和回盲部）为结外最常受累部位。患者往往在单个或多个结内、结外部位出现快速增大的肿物，约半数患者为I或II期。大部分患者无症状，出现症状时多取决于受累部位。

新版分类中除提及弥漫性大B细胞淋巴瘤三种常见形态学变异型外还提到了少见的变异型如出现粘液样或纤维样基质、假菊形团，肿瘤细胞偶尔呈梭形或印戒样，还可见到胞质颗粒、微绒毛突起和细胞间连接。

新版分类在描述弥漫性大B细胞淋巴瘤非特殊型一般免疫表型特征的基础上提出联合CD10、BCL6和IRF4/MUM1抗体对其进行免疫组化分组，分为生发中心样（GCB）和非生发中心样（non-GCB）两个亚组。30%细胞表达CD10或CD10-、BCL

6+和IRF4/MUM1-的病例为GC型，其它病例都是非GC型。但是弥漫性大B细胞淋巴瘤免疫组化分组与遗传学分组并不完全对等，像BCL2和cyclin D2等其它标志物可能有助于其免疫组化分组的改进。免疫组化分组目前不能决定治疗。

2008年较之2001年分类增添了大量新的遗传学知识。研究发现50%以上的弥漫性大B细胞淋巴瘤可出现包括PIMI、M YC、RhoH/TTF(ARHH) 和PAX5等多个遗传位点的异常体细胞高频突变。约20%MYC基因断裂病例同时存在IGH-BCL2易位和/或BCL6基因断裂，此类病例往往增殖指数高（>90%Ki67+），可能归入“介于大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤之间未能分类的B细胞淋巴瘤”比较合适。Alizadeh将弥漫性大B细胞淋巴瘤划分为两个亚组，一个亚组（名为GCB样）具有生发中心B细胞基因表型特征（45-50%病例），另一亚组（名为ABC样）具有活化的外周B细胞基因表型特征，最初还划定了第三个亚组（名为第3型），后被证实其囊括了不能归入GCB-和ABC-亚组的病例，不代表一个独立亚组。GCB-和ABC-这两个被确立的亚组与不同的染色体异常有关。ABC-亚组通常在3q、18q21-q22出现基因插入以及在6q21-q22出现基因丢失，而GCB-亚组则常在12q12出现基因丢失。许多GCB-样病例存在BCL2基因重排。免疫母细胞性变异型和具有多形性中心母细胞样细胞和/或丰富的免疫母细胞的中心母细胞性变异型常见于ABC-亚组，但在GCB-亚组中也有观察到，意味着GCB-样和ABC-样亚组不能依赖形态学来识别。依据基因表型所做的分组与根据免疫组化所做的GC-和非GC-分组之间的关联性还未确定。

2008年分类从形态学、免疫表型、免疫组化标记组群、增殖、遗传学、微环境以及治疗等多个方面分析了弥漫性大B细胞淋巴瘤的预后。Hans根据CD10、BCL-6及IRF4/MUM1三者表达情况将弥漫性大B细胞淋巴瘤病人划分为长期和短期生存者，即所谓“Hans分类”，该结果得到多数研究证实，也有被其他一些研究否定。利妥昔单抗+CHOP方案是否会消除三者联合的预测价值还需要进一步研究，包括cyclinD2、BCL-2和LMO2在内的其他免疫组化标记组群的相关研究或许能提高预测效果，但是目前通过免疫组化标记组群设置的预后组还不能应用至常规临床实践中，其中最大的障碍之一就是免疫组化染色程序和结果判读的重复性问题。近几十年来，CHOP方案已成为弥漫性大B细胞淋巴瘤主流治疗方案，试图改善预后的强力化疗并不能带来额外收益，CHOP方案中增加CD20单克隆抗体利妥昔可使生存状况显着改善。

二、更新弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型

新版分类撤换了2001年分类中纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤三个亚型，将2001版中富于T细胞/组织细胞淋巴瘤这一形态学变异型作为新亚型，并新增原发中枢神经系统DLBCL、原发皮肤DLBCL,腿型、老年EBV阳性DLBCL三个亚型。

T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤（T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma）

ICD-0：9688/3，细胞起源：生发中心B细胞

该亚型定义为少量非典型大B细胞散在分布于丰富的T细胞和组织细胞背景中。THRLBC好发于中年男性，主要累及淋巴结，64%病人处于III-IV期，常抵抗现有化疗方案。弥漫性大B细胞淋巴瘤变异型都可混有多量T细胞和/或组织细胞，如未达到其全部诊断标准则不能归入这一亚型。若在淋巴瘤中见到B细胞大小、形态学和分布（簇状或片状中等至大B细胞）的发展谱系，则要考虑归入弥漫性大B细胞淋巴瘤非特殊型。