抗菌药物给药方案设计-2

例： 用环丙沙星治疗肺炎患者时， 与治愈率明显相关。 用环丙沙星治疗肺炎患者时，AUIC与治愈率明显相关。 与治愈率明显相关 必须>125，才能保证疗效（此时，微生物学治愈率高于80%） ，才能保证疗效（此时，微生物学治愈率高于 必须 ） 若AUIC<100，则细菌对环丙沙星耐药逐日增加,最终几乎全部耐药。 ， 细菌对环丙沙星耐药逐日增加,最终几乎全部耐药。 AUIC可以反应耐药菌株产生的一般规律，其曲线特征为倒“ 型或 AUIC可以反应耐药菌株产生的一般规律，其曲线特征为倒“U”型或 可以反应耐药菌株产生的一般规律Βιβλιοθήκη Baidu鹰嘴型，大剂量时耐药菌株明显下降。 鹰嘴型，大剂量时耐药菌株明显下降。
静脉
口服
计和完善给药方 案。
时间
多数抗菌药物在体内的分布情况符合二 室模型，药物先进入血供丰富的中央室， 室模型，药物先进入血供丰富的中央室，然 后进入血流缓慢的周边室。 后进入血流缓慢的周边室。 血药浓度--时间曲线下的面积 血药浓度 时间曲线下的面积(AUC)可反 时间曲线下的面积 可反 映抗菌药物吸收情况（利用度）及吸收速度。 映抗菌药物吸收情况（利用度）及吸收速度。 抗菌药物主要经肾脏排出，也可经肝脏 抗菌药物主要经肾脏排出， 代谢、肠道排泄、肺呼出等而被清除。 代谢、肠道排泄、肺呼出等而被清除。
优点： 优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性
制订给药方案的主要依据； 制订给药方案的主要依据； 判断耐药非常重要的参数。 判断耐药非常重要的参数。
组织中游离的药物浓度与血中游离的药物浓度 一般呈平行关系。 头孢类抗生素，组织中游离药物浓度（如肺组 织或肌肉组织中）低于血中药物浓度； 喹诺酮类，某些组织中（如肺组织中）药物浓 度可能高于血药浓度。 对抗生素进行剂量设计时仅基于血中药物的浓 度和最低抑菌浓度（MIC）等信息是不够的，血浆 蛋白结合率和组织分布情况，尤其是组织中游离的 药物浓度才是真正重点关注的内容，要正确认识和 理解血药浓度、血中游离药物浓度和组织游离浓度 三者的关系。
五种第三代头孢菌素的药代动力学比较
孢他定 蛋白结合率（ ） 蛋白结合率（%） 17～26 血峰浓度（ 血峰浓度（g/ml） ） 80 静注1g后 静注 后 Ccr＞90 ＞ Ccr＜10 ＜ 主要排泄途径 尿内排出(%) 尿内排出 胆汁排出(%)或浓 或浓 胆汁排出 度 炎症时进入脑浓度 体内代谢 1.8 2.5 肾 75～90 40g/ml峰 值 ＋ － 头孢氨噻 肟 30～38 42 1.1 2.5 肾 55～90 0.01～0.1 ＋ ＋ 头孢哌 酮 87～90 153 1.9 2.5 胆 25 75～80 ± － 头孢三嗪 83～96 150 8 12 肾胆 60 11～30 （40） ＋ － 羟羧氧酰胺 菌素 50 60 2.3 19 肾 60～90 ＞1 ＋ －
缺点： 缺点：
不能说明杀菌活性的时间长短 组织中游离的药物浓度
MBC：杀菌活性率，不能表示是否提高浓 ：杀菌活性率， 度→杀菌效率 MIC： 不能提供是否有抗生素接触后产生 ： 的持续抑制作用
PAE (抗生素后效应 抗生素后效应) 抗生素后效应
药效学参数
①非浓度依赖性抗菌药的浓度保持高于MIC 非浓度依赖性抗菌药的浓度保持高于MIC 的时间( 的时间( T > MIC) ; 浓度依赖性抗菌药的峰浓度和MIC ②浓度依赖性抗菌药的峰浓度和MIC 的比值 (Cmax/ MIC) ; ③浓度依赖性或非浓度依赖性抗菌药的血药 浓度—时间曲线下面积 时间曲线下面积(Auc) 浓度 时间曲线下面积(Auc) 和MIC 的比值 (Auc/ MIC) 。
也称强度指数（ 也称强度指数（intensity index, II） 强度指数 ）
通常采用给药后24,72小时的 小时的AUC/MIC值,即II（24,72） 通常采用给药后 小时的 值即 （ ） 来判断疗效， 来判断疗效，
轻中度感染： 为宜(AUC0-24h/MIC大于 大于125)； 轻中度感染：以100～300为宜 ～ 为宜 大于 ； 严重感染： 严重感染：应 >300。 。
吸 收 过 程
不同的抗菌药物的吸收程度和速率亦不相同， 不同的抗菌药物的吸收程度和速率亦不相同， 一般口服1～ 小时 小时， 一般口服 ～2小时，肌注后 0.5～1小时药物吸收 ～ 小时药物吸收 入血，血药浓度达高峰。 入血，血药浓度达高峰。 口服吸收完全的抗生素有氯霉素、氯洁霉素、 口服吸收完全的抗生素有氯霉素、氯洁霉素、 氯林可霉素、头孢立新、阿莫西林、利福平、 氯林可霉素、头孢立新、阿莫西林、利福平、强 力霉素等，口服后一般均可吸收给药量的80%～ 力霉素等，口服后一般均可吸收给药量的 ～ 90%；青霉素类易被胃酸破坏，口服氨苄青霉素、 ；青霉素类易被胃酸破坏，口服氨苄青霉素、 苯唑青霉素类可被胃酸破坏， 苯唑青霉素类可被胃酸破坏，口服后只吸收给药 量的30%～40%； 量的 ～ ；
抗菌药物根据杀菌活性分类 第一类： 第一类： 时间依赖杀菌作用
无或轻、 （持续后效应------无或轻、中度） 持续后效应 无或轻 中度） β-L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和 ），克林和 （ 、 、氨曲、碳烯类）， 大环 （红、克）、四环
时间依赖型抗菌药物
药物浓度维持于病原体的最低抑菌浓度以上的时间对 病原体的清除非常重要 药物浓度在MIC的4-5倍，其杀菌作用即处饱和状态； 药物浓度在MIC的 MIC 其杀菌作用即处饱和状态； 再增加剂量并不提高疗效 没有或少有抗生素后效应 要求：药物血清浓度大于MIC的持续时间超过给药间隔 要求：药物血清浓度大于MIC的持续时间超过给药间隔 MIC 时间的40%（青霉素类） 50%（头孢菌素类） 时间的40%（青霉素类）至50%（头孢菌素类） 40%
重度感染则应>300） 重度感染则应>300） >300
血清药峰浓度(Cmax) 血清药峰浓度(Cmax) / MIC 比值
要求达8 10倍 要求达8-10倍。 由于峰浓度与单次用药剂量平行， 由于峰浓度与单次用药剂量平行，调整每次用药剂量以 达到期望的Cmax 达到期望的Cmax
时间曲线下面积AUIC (AUC/MIC) 时间曲线下面积
抗菌活性
主要参数：最低抑菌浓度（ 主要参数：最低抑菌浓度（MICs;Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度（ 最低杀菌浓度（MBCs;Minimal Bactericidal Concentrations)
MIC50、 MIC90 MBC50、MBC90
实际上也有例外情况
假如药物对靶致病菌的效价甚高，则可减少给药次数。 假如药物对靶致病菌的效价甚高， 则可减少给药次数 。 如头孢噻肟，只需每隔 12 小时给药就足以治疗下呼吸 12小时给药就足以治疗下呼吸 如头孢噻肟 ， 只需每隔12 道感染。 此外， 长的β 道感染 。 此外 ， t1/2 长的 β 内酰胺类具有较高水平的 血清蛋白结合力，使药物消除缓慢， 血清蛋白结合力 ， 使药物消除缓慢 ， 延长药物浓度超 过MIC的持续时间，允许有较宽的时间间隔。 MIC的持续时间，允许有较宽的时间间隔。 的持续时间
Cmax/MIC
氨基糖苷类
每8小时给药 次的值为 ；以充分的每日剂量每日 次投药为 。 小时给药1次的值为 次投药为10。 小时给药 次的值为3；以充分的每日剂量每日1次投药为 资料表明，此值在8-10，杀菌有效率达 资料表明，此值在 ，杀菌有效率达90%。因此，此值在 。因此，此值在10-12 以上，才能取得理想抗菌效果。 以上，才能取得理想抗菌效果。 由于氨基糖苷与肾脏细胞刷状缘的结合呈饱和动力学，故低浓度 由于氨基糖苷与肾脏细胞刷状缘的结合呈饱和动力学， 比高的间歇性浓度摄取多。因此，每日1次给药有潜在的降低与 比高的间歇性浓度摄取多。因此，每日 次给药有潜在的降低与 其肾毒性和耳毒性。 而且，有利于抑制耐药菌的产生。 其肾毒性和耳毒性。 而且，有利于抑制耐药菌的产生。
药物动力学与抗菌药物合理应用
梁 文 权
成功的抗菌药物治疗: 成功的抗菌药物治疗 抗菌谱 抗菌药物在感染部位的浓度 给药方案: 给药方案 剂量 给药间隔 疗程 给药途径 疗效、 疗效、安全性和耐药性
临床药代动力学
体内药物浓度随时 间变化的规律
血浆 药物浓 度 (mg/L)
药物在人体内吸 收、分布、代谢、 分布、代谢、 排泄，应用药代 排泄， 动力学的原理设
丨
浓度依赖型抗菌药物
24h曲线下面积 曲线下面积（ MIC比值 比值。 AUIC：即24h曲线下面积（AUC0-24h）与MIC比值。
免疫健全患者至少要求> 25～30； 免疫健全患者至少要求> 25～30； 免疫抑制患者要求> 100； 免疫抑制患者要求> 100； 一般要求在125或以上。（治疗轻中度感染时，宜在100-300； 一般要求在125或以上。（治疗轻中度感染时，宜在100 300； 100125或以上
浓度依赖型抗菌药物
其杀菌效应及其后效应与其血浓度峰值有关，只需1/4 其杀菌效应及其后效应与其血浓度峰值有关，只需1/4 时间在MIC以上疗效最佳， 时间在MIC以上疗效最佳，故无需在任何时间都使其血 MIC以上疗效最佳 浓度保持在MIC以上； 浓度保持在MIC以上； MIC以上 这一类药物体内浓度越高，病原体清除越快； 这一类药物体内浓度越高，病原体清除越快； 提倡一日一次给药。此法比分次给药疗效好，不良反 提倡一日一次给药。此法比分次给药疗效好， 应小，如静滴要在2h内滴完。 应小，如静滴要在2h内滴完。 2h内滴完 由于AUC0-24h与每日用药总量平行，调整每日用药量以 由于AUC 与每日用药总量平行， 达到期望的AUC 24h。 达到期望的AUC0-24h。
增加一个t1/2
某抗生素符合单室模型，表观分布容积为10 10L 例 某抗生素符合单室模型 ，表观分布容积为10L ， 消除速率常 数为1 它的最低有效浓度为0 μg/ml， 数为 1.0 h-1 ， 它的最低有效浓度为 0.1μg/ml ， 如单剂静脉注射 100mg mg， 为多少？如剂量增加至400mg， 400mg 为多少？ 100mg，teff为多少？如剂量增加至400mg，teff为多少？如剂量增加 1000mg mg， 为多少？ 至1000mg，teff为多少？ 1 t = ( ln 100 - ln 0.1 × 10 ) = 4.61h 当剂量为100mg时 100mg 解 当剂量为100mg时 1.0
药物剂量与药物作用持续时间的关系 C=Coe-k t Ceff=Coek teff
(单室模型）
Ceff: 最小有效浓度
teff：作用持续时间
将Co=D0/V代入上式，得：
或
teff=1/K(lnDo-lnCeff V) teff=1.443 t1/2(lnDo-lnCeff V)
可以发现：teff与t1/2成正比；剂量增加1倍， teff
eff
当剂量为400mg时 当剂量为400mg时 400mg
当剂量为1000mg时 当剂量为1000mg时 1000mg
t eff =
1 (ln 400 - ln 0.1 × 10) = 5.99h 1.0
t eff =
1 (ln 1000 - ln 0.1 × 10) = 6.91h 1.0
剂量增加10倍时， 增加的百分率为： 剂量增加10倍时，teff增加的百分率为： 10倍时
第二类 浓度依赖杀菌作用药物 氨基糖苷类丶利福霉素类、阿奇霉素、 氨基糖苷类丶利福霉素类、阿奇霉素、 和喹诺酮类， 和喹诺酮类，甲硝唑等 投药目标达到最大药物接触，药 投药目标达到最大药物接触， 投药目标达到最大药物接触 物浓度越高， 物浓度越高， 杀菌率及杀菌范围 也越大 24小时 小时AUC/MIC、峰浓度 小时 、峰浓度/MIC 是疗效相关的主要参数
6.91 4.61 ×100% = 50% 4.61
这个例子说明，剂量翻两翻，作用持续时间增加了两个半衰期； 这个例子说明，剂量翻两翻，作用持续时间增加了两个半衰期； 当剂量增加了10 10倍 作用持续时间仅增加了50% 50%。 当剂量增加了10倍，作用持续时间仅增加了50%。
不适当地增加此类抗生素剂量以及减少给药 不适当地增加此类抗生素剂量以及减少给药 次数都是非常错误的