缺血再灌注损伤的发病机制
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.
脑在缺血-再灌注损伤过程中的变化 特点(I/R Injury of the Brain)
• 脑对缺氧最敏感，其活动主要靠有氧氧化 提供能量，缺血时间长可引起不可逆性损 伤。
缺血-再灌注损伤的发病机制 Mechanism Underlying
Ischemia-Reperfusion Injury
.
What is reperfusion injury? Why is it important?
R.G. is a 48-year-old man who suffered an acute anterior myocardial infarction and received fibrinolytic therapy. The patient died 12 hours after reperfusion.
心肌并未因缺血发生不 可逆性损伤，但在再灌注血 流已恢复或基本恢复正常后 的一定时间内心肌出现的可 逆性收缩功能降低的现象。
.
心肌顿抑的发生机制 Mechanisms of Myocardial Stunning
可逆性I/R损伤
OH.
脂质过氧化，蛋白质及酶失活
肌浆网钙 转运蛋白
胞内Na+超载
Na+/Ca2+交换
钠泵
胞内 Na+
钙超载 Ca2+内流
.
Na+/Ca2+ 交换
钙超载的发生机制: 生物膜损伤
Mechanism of Calcium Overload: Membrane Injury
细胞膜: 缺血 Ca2+通透性
Ca2+内流
缺氧 钙泵
排Ca2+
钙
肌浆网:
超
缺血 Ca2+通透性 Ca2+释出
载
缺氧 钙泵
一些其它器官在缺血-再 灌注损伤过程中的变化特点： 心脏,脑，肺，胃肠道。
.
.
缺血-再灌注对心脏的损伤
Functional Changes of the Heart in I/R Injury
• 无复流现象 • 心肌顿抑 • 再灌注性心律失常 • 心肌坏死
.
无复流现象 (No-Reflow Phenomenon)
• 内皮细胞与中性粒细胞细胞黏附分子生成 增多: 如选择素（selectin）如整合素
（integrin)等.
• 中性粒细胞滚动,黏附,进入缺血组织。
• 释放ROS.
.
Mechanisms Mediating Increased LeukocyteEndothelial Adhesion
.
.
缺血-再灌注损伤时机体的功能变化 Functional Changes in I/R Injury
呼吸爆发（respiratory burst）或氧爆发（oxygen
burst）：中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量明显增加
的现象。
.
线粒体与活性氧 Mitochondria & ROS
.
线粒体与活性氧 Mitochondria & ROS
rotenone
antimycin A
NADH(Site I)
贮Ca2+
.
钙超载引起缺血再灌注损伤的机制 Mechanism of I/R Injury Induced
by Calcium Overload
1. 激活Ca2+依赖性的磷脂酶 膜受损
膜磷脂分解,
2. 激活Ca2+依赖性的蛋白酶，①加速XD转化为XO， 促进ROS生成; ②膜受损
3. 大量Ca2+在线粒体内以磷酸钙的形式沉积，
• 钙超载（Calcium Overload） • 血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用
（Interaction between endothelial cells and neutrophils）
.
自由基（Free Radicals)
指在外层电子轨道含有一 个或多个不配对电子的原子、原 子团或分子。为表达不配对电子， 常常在其分子式后方或上方加一 个点（如R·）。
Reperfusion
Endothelial damage Tissue edema Platelet/fibrin Oxygen free radical Leukocytes Tissue contracture
.
问题：
无复流现象 及机制?
.
心肌顿抑（Myocardial Stunning）
• I/R增加ROS释放，抑制线粒体源的ROS生 成可降低I/R损伤。
• I/R降低线粒体超氧物岐化酶活性，含量， 及mRNA。
• 升高线粒体内ROS清除剂含量可降低I/R损 伤。
.
Cellular Sources of Free Radicals
Plasma membrane: lipoxygenases, cyclooxygenases, NADPH oxidase Mitochondria: electron transport system Cytosol: xanthine oxidase, hemoglobin, catecholamines, riboflavin, Transition metals (Fe2+/3+, Cu1+/2+) Peroxisome: oxidases, flavoproteins Endoplasmic reticulum: mixed-function oxidase cytochromes P-450 and b. 5
.
问题：
心肌顿抑的定义 及发生机制？
.
胃肠道在缺血-再灌注损伤过程中的 变化特点(I/R Injury of Gastrointestinal Tract)
• 小肠血管内皮细胞中的黄嘌呤脱氢酶和 黄嘌呤氧化酶活性为各脏器中最高，再 灌注时易于产生大量ROS。
• 严重的肠I/R损伤的特征为广泛的肠上皮 坏死，固有层破损、出血及溃疡，造成 广泛的肠吸收功能障碍，肠黏膜通透性 增高，大量细菌、内毒素等入血，造成 菌血症或内毒素血症。
.
概念(Concept)
缺血器官在恢复血 液灌注后缺血性损伤进 一步加重的现象，称为 缺血-再灌注损伤.
.
概念(Concept)
氧反常（oxygen paradox）：用低氧或无 氧液灌注后再恢复正常氧供应器官的损伤不见 恢复反而更趋严重。
pH反常（pH paradox）：器官在再灌注时 pH从酸性恢复到正常时细胞损伤加重的现象。
(CH3·),一氧化氮(NO),过氧亚硝基(OONO-)
.
抗氧化物酶 (Antioxidant Enzymes)
O2._ 超氧物岐化酶
H2O2
过氧化氢酶 Fe2+
H2O .
OH
H2O2
H2O
ROOH
谷胱甘肽氧化酶
ROH + H2O
GSH
GSSG
谷胱甘肽还原酶
NADP+
. NADPH + H+
问题：
K.R. is a 68-year-old diabetic woman who underwent conventional coronary artery bypass graft surgery and developed low output syndrome after reperfusion postoperatively.
氧自由基损伤发生机制 Mechanism Underlying the Injury Caused by Oxygen Free Radicals
1. 膜脂质过氧化 膜结构破坏,膜蛋 白质功能抑制,ATP生成减少
2. 蛋白质分子肽链断裂,酶的巯基氧化, 蛋白及某些酶相互交联、聚合 蛋 白质变性和酶活性降低
膜通透性 线粒体 收缩蛋白
离子泵活性 损伤
损伤
钙超载
ATP 钙敏感性
心肌.收缩功能
再灌注性心律失常
Reperfusion Arrhythmias
• 缺血心肌和正常心肌之间因传导性和不应 期存在差异，可导致兴奋折返的发生
• 增多的儿茶酚胺作用于α受体，使得心肌 自律性增高、纤颤阈值降低
• 活性氧和钙超载导致心肌细胞损伤、ATP 生成减少、ATP敏感性钾通道激活等改变 心肌电生理特性
3. DNA断裂和染色体畸变
4. 诱导炎症介质产生
.
问题：
氧自由基损伤 发生的机制?
.
钙超载的发生机制:激活Na+/Ca2+交换 Mechanism of Calcium Overload: Activation of Na+/Ca2+ Exchanger
缺血 缺氧
无氧 酵解
ATP
H+
H+/Na+ 交换
ATP 黄嘌呤脱氢酶
allopurinol
AMP
蛋白酶
黄嘌呤氧化酶 次黄嘌呤
-
黄嘌呤 + O2.-
OH . H2O2
O2
.
黄嘌呤氧化酶理论的一些注意点 Some Issues Related to the Xanthine Oxidase Hypothesis
• 动物种类，器官，组织分布差异（主要存在于 肝和肠道。在人，猪和兔的心含量很低）。
• 再灌注时灌流液的条件（灌注液的 成分，灌流温度，压力等)
• 组织器官缺血前的功能状态（缺氧 耐受性，侧枝循环，高胆固醇血症， 糖尿病，高血压）
.
问题：
缺血-再灌注损 伤？
氧反常,钙反常, 和pH反常？
.
缺血-再灌注损伤的发生机制 Mechanisms of I/R Injury
• 自由基的损伤作用（Injury by Free Radicals）
Succinate
(Site II)
TTFA Ubiquinol
Ubiquinone
泛醌
Ubisemiquinone
.
._
O2
H2O2
hypoxia
二氢泛醌
泛半醌
O2
myxothiazol
Fe-S c1
Cyt c
.
Cytochrome normoxia
Oxidase H2O
线粒体与缺血-再灌注损伤 Mitochondria & I/R Injury
.
氧自由基（Oxygen Free Radicals）
氧自由基: 由氧衍生的自由基.
超氧阴离子（superoxide anion, O2-·） 羟自由基（hydroxyl radical, OH·）
活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS):
超氧阴离子,羟自由基,单线态氧 (singlet
oxygen, 1O2),过氧化氢(hydrogen peroxide,
H2O2）.
.
脂性自由基（Lipid Free Radicals）
脂性自由基:氧自由基与不饱和脂肪酸作 用后生成的中间代谢产物.
烷自由基（L·） 烷氧自由基（LO·） 烷过氧自由基（LOO·）
其它: 如氯自由基(Cl·),甲基自由基
干扰氧化磷酸化过程，使ATP生成减少
4. 核酸内切酶
核染色质受损
.
问题：
钙超载发生 的Na+/Ca2+ 交换机制?
.
血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用 Interaction between Endothelial Cells and Neutrophils
再灌注时:
• 趋化因子(chemokines)生成增多: 膜磷脂 分解 LTs,PGs,PAF,补体,激肽.
解除缺血原因后缺血组织得不到 充分血液灌流。
• 受损血管内皮细胞肿胀 • 血小板及纤维蛋白栓塞 • 中性粒细胞与内皮细胞黏附,嵌顿,堵塞毛细
血管 • ROS 中性粒细胞黏附,微血管通透性增高，
组织水肿 • 缺血组织收缩，微血管被挤压
.
Genesis of No-Flow Phenomenon
Cபைடு நூலகம்ronary occlusion
• 氧自由基？活性氧？ • 超氧物岐化酶,过氧
化氢酶,谷胱甘肽氧 化酶催化何种反应?
.
活性氧与缺血-再灌注损伤 ROS & I/R Injury
1. 黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase）
2. 中性粒细胞（Neutrophils） 3. 线粒体（Mitochondria）
.
黄嘌呤氧化酶与缺血-再灌注损伤 Xanthine Oxidase & I/R Injury
钙反常（calcium paradox）：器官在无钙 溶液灌流后恢复正常含钙溶液灌流导致的细胞 外钙离子大量内流而引起细胞损伤加重的现象。
.
缺血-再灌注损伤发生的条件 Conditions Predisposing to Ischemia-Reperfusion (I/R) Injury
• 缺血时间的长短
• 黄嘌呤脱氢酶转为氧化酶的量及时间不能解释 一些器官的I/R发生。
• 黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下生成尿酸。尿酸 为ROS,RNS清除剂。
• 缺氧条件下黄嘌呤氧化酶可还原硝酸盐，亚硝
酸盐为一氧化氮。一氧化氮可减轻I/R损伤。
.
中性粒细胞与缺血-再灌注损伤 Neutrophils & I/R Injury
脑在缺血-再灌注损伤过程中的变化 特点(I/R Injury of the Brain)
• 脑对缺氧最敏感，其活动主要靠有氧氧化 提供能量，缺血时间长可引起不可逆性损 伤。
缺血-再灌注损伤的发病机制 Mechanism Underlying
Ischemia-Reperfusion Injury
.
What is reperfusion injury? Why is it important?
R.G. is a 48-year-old man who suffered an acute anterior myocardial infarction and received fibrinolytic therapy. The patient died 12 hours after reperfusion.
心肌并未因缺血发生不 可逆性损伤，但在再灌注血 流已恢复或基本恢复正常后 的一定时间内心肌出现的可 逆性收缩功能降低的现象。
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心肌顿抑的发生机制 Mechanisms of Myocardial Stunning
可逆性I/R损伤
OH.
脂质过氧化，蛋白质及酶失活
肌浆网钙 转运蛋白
胞内Na+超载
Na+/Ca2+交换
钠泵
胞内 Na+
钙超载 Ca2+内流
.
Na+/Ca2+ 交换
钙超载的发生机制: 生物膜损伤
Mechanism of Calcium Overload: Membrane Injury
细胞膜: 缺血 Ca2+通透性
Ca2+内流
缺氧 钙泵
排Ca2+
钙
肌浆网:
超
缺血 Ca2+通透性 Ca2+释出
载
缺氧 钙泵
一些其它器官在缺血-再 灌注损伤过程中的变化特点： 心脏,脑，肺，胃肠道。
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缺血-再灌注对心脏的损伤
Functional Changes of the Heart in I/R Injury
• 无复流现象 • 心肌顿抑 • 再灌注性心律失常 • 心肌坏死
.
无复流现象 (No-Reflow Phenomenon)
• 内皮细胞与中性粒细胞细胞黏附分子生成 增多: 如选择素（selectin）如整合素
（integrin)等.
• 中性粒细胞滚动,黏附,进入缺血组织。
• 释放ROS.
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Mechanisms Mediating Increased LeukocyteEndothelial Adhesion
.
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缺血-再灌注损伤时机体的功能变化 Functional Changes in I/R Injury
呼吸爆发（respiratory burst）或氧爆发（oxygen
burst）：中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量明显增加
的现象。
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线粒体与活性氧 Mitochondria & ROS
.
线粒体与活性氧 Mitochondria & ROS
rotenone
antimycin A
NADH(Site I)
贮Ca2+
.
钙超载引起缺血再灌注损伤的机制 Mechanism of I/R Injury Induced
by Calcium Overload
1. 激活Ca2+依赖性的磷脂酶 膜受损
膜磷脂分解,
2. 激活Ca2+依赖性的蛋白酶，①加速XD转化为XO， 促进ROS生成; ②膜受损
3. 大量Ca2+在线粒体内以磷酸钙的形式沉积，
• 钙超载（Calcium Overload） • 血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用
（Interaction between endothelial cells and neutrophils）
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自由基（Free Radicals)
指在外层电子轨道含有一 个或多个不配对电子的原子、原 子团或分子。为表达不配对电子， 常常在其分子式后方或上方加一 个点（如R·）。
Reperfusion
Endothelial damage Tissue edema Platelet/fibrin Oxygen free radical Leukocytes Tissue contracture
.
问题：
无复流现象 及机制?
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心肌顿抑（Myocardial Stunning）
• I/R增加ROS释放，抑制线粒体源的ROS生 成可降低I/R损伤。
• I/R降低线粒体超氧物岐化酶活性，含量， 及mRNA。
• 升高线粒体内ROS清除剂含量可降低I/R损 伤。
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Cellular Sources of Free Radicals
Plasma membrane: lipoxygenases, cyclooxygenases, NADPH oxidase Mitochondria: electron transport system Cytosol: xanthine oxidase, hemoglobin, catecholamines, riboflavin, Transition metals (Fe2+/3+, Cu1+/2+) Peroxisome: oxidases, flavoproteins Endoplasmic reticulum: mixed-function oxidase cytochromes P-450 and b. 5
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问题：
心肌顿抑的定义 及发生机制？
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胃肠道在缺血-再灌注损伤过程中的 变化特点(I/R Injury of Gastrointestinal Tract)
• 小肠血管内皮细胞中的黄嘌呤脱氢酶和 黄嘌呤氧化酶活性为各脏器中最高，再 灌注时易于产生大量ROS。
• 严重的肠I/R损伤的特征为广泛的肠上皮 坏死，固有层破损、出血及溃疡，造成 广泛的肠吸收功能障碍，肠黏膜通透性 增高，大量细菌、内毒素等入血，造成 菌血症或内毒素血症。
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概念(Concept)
缺血器官在恢复血 液灌注后缺血性损伤进 一步加重的现象，称为 缺血-再灌注损伤.
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概念(Concept)
氧反常（oxygen paradox）：用低氧或无 氧液灌注后再恢复正常氧供应器官的损伤不见 恢复反而更趋严重。
pH反常（pH paradox）：器官在再灌注时 pH从酸性恢复到正常时细胞损伤加重的现象。
(CH3·),一氧化氮(NO),过氧亚硝基(OONO-)
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抗氧化物酶 (Antioxidant Enzymes)
O2._ 超氧物岐化酶
H2O2
过氧化氢酶 Fe2+
H2O .
OH
H2O2
H2O
ROOH
谷胱甘肽氧化酶
ROH + H2O
GSH
GSSG
谷胱甘肽还原酶
NADP+
. NADPH + H+
问题：
K.R. is a 68-year-old diabetic woman who underwent conventional coronary artery bypass graft surgery and developed low output syndrome after reperfusion postoperatively.
氧自由基损伤发生机制 Mechanism Underlying the Injury Caused by Oxygen Free Radicals
1. 膜脂质过氧化 膜结构破坏,膜蛋 白质功能抑制,ATP生成减少
2. 蛋白质分子肽链断裂,酶的巯基氧化, 蛋白及某些酶相互交联、聚合 蛋 白质变性和酶活性降低
膜通透性 线粒体 收缩蛋白
离子泵活性 损伤
损伤
钙超载
ATP 钙敏感性
心肌.收缩功能
再灌注性心律失常
Reperfusion Arrhythmias
• 缺血心肌和正常心肌之间因传导性和不应 期存在差异，可导致兴奋折返的发生
• 增多的儿茶酚胺作用于α受体，使得心肌 自律性增高、纤颤阈值降低
• 活性氧和钙超载导致心肌细胞损伤、ATP 生成减少、ATP敏感性钾通道激活等改变 心肌电生理特性
3. DNA断裂和染色体畸变
4. 诱导炎症介质产生
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问题：
氧自由基损伤 发生的机制?
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钙超载的发生机制:激活Na+/Ca2+交换 Mechanism of Calcium Overload: Activation of Na+/Ca2+ Exchanger
缺血 缺氧
无氧 酵解
ATP
H+
H+/Na+ 交换
ATP 黄嘌呤脱氢酶
allopurinol
AMP
蛋白酶
黄嘌呤氧化酶 次黄嘌呤
-
黄嘌呤 + O2.-
OH . H2O2
O2
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黄嘌呤氧化酶理论的一些注意点 Some Issues Related to the Xanthine Oxidase Hypothesis
• 动物种类，器官，组织分布差异（主要存在于 肝和肠道。在人，猪和兔的心含量很低）。
• 再灌注时灌流液的条件（灌注液的 成分，灌流温度，压力等)
• 组织器官缺血前的功能状态（缺氧 耐受性，侧枝循环，高胆固醇血症， 糖尿病，高血压）
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问题：
缺血-再灌注损 伤？
氧反常,钙反常, 和pH反常？
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缺血-再灌注损伤的发生机制 Mechanisms of I/R Injury
• 自由基的损伤作用（Injury by Free Radicals）
Succinate
(Site II)
TTFA Ubiquinol
Ubiquinone
泛醌
Ubisemiquinone
.
._
O2
H2O2
hypoxia
二氢泛醌
泛半醌
O2
myxothiazol
Fe-S c1
Cyt c
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Cytochrome normoxia
Oxidase H2O
线粒体与缺血-再灌注损伤 Mitochondria & I/R Injury
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氧自由基（Oxygen Free Radicals）
氧自由基: 由氧衍生的自由基.
超氧阴离子（superoxide anion, O2-·） 羟自由基（hydroxyl radical, OH·）
活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS):
超氧阴离子,羟自由基,单线态氧 (singlet
oxygen, 1O2),过氧化氢(hydrogen peroxide,
H2O2）.
.
脂性自由基（Lipid Free Radicals）
脂性自由基:氧自由基与不饱和脂肪酸作 用后生成的中间代谢产物.
烷自由基（L·） 烷氧自由基（LO·） 烷过氧自由基（LOO·）
其它: 如氯自由基(Cl·),甲基自由基
干扰氧化磷酸化过程，使ATP生成减少
4. 核酸内切酶
核染色质受损
.
问题：
钙超载发生 的Na+/Ca2+ 交换机制?
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血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用 Interaction between Endothelial Cells and Neutrophils
再灌注时:
• 趋化因子(chemokines)生成增多: 膜磷脂 分解 LTs,PGs,PAF,补体,激肽.
解除缺血原因后缺血组织得不到 充分血液灌流。
• 受损血管内皮细胞肿胀 • 血小板及纤维蛋白栓塞 • 中性粒细胞与内皮细胞黏附,嵌顿,堵塞毛细
血管 • ROS 中性粒细胞黏附,微血管通透性增高，
组织水肿 • 缺血组织收缩，微血管被挤压
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Genesis of No-Flow Phenomenon
Cபைடு நூலகம்ronary occlusion
• 氧自由基？活性氧？ • 超氧物岐化酶,过氧
化氢酶,谷胱甘肽氧 化酶催化何种反应?
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活性氧与缺血-再灌注损伤 ROS & I/R Injury
1. 黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase）
2. 中性粒细胞（Neutrophils） 3. 线粒体（Mitochondria）
.
黄嘌呤氧化酶与缺血-再灌注损伤 Xanthine Oxidase & I/R Injury
钙反常（calcium paradox）：器官在无钙 溶液灌流后恢复正常含钙溶液灌流导致的细胞 外钙离子大量内流而引起细胞损伤加重的现象。
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缺血-再灌注损伤发生的条件 Conditions Predisposing to Ischemia-Reperfusion (I/R) Injury
• 缺血时间的长短
• 黄嘌呤脱氢酶转为氧化酶的量及时间不能解释 一些器官的I/R发生。
• 黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下生成尿酸。尿酸 为ROS,RNS清除剂。
• 缺氧条件下黄嘌呤氧化酶可还原硝酸盐，亚硝
酸盐为一氧化氮。一氧化氮可减轻I/R损伤。
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中性粒细胞与缺血-再灌注损伤 Neutrophils & I/R Injury