膀胱癌基因检测与临床获益
基因检测的意义与优势
1、获得自己的人体生命说明书。
通过基因检测，可以了解自己的遗传播景，获得个性化的健康咨询管理处事，做到早知道、早预防、早治疗，使本该发生的疾病少发生、晚发生、不发生，从而提高生存质量，延长寿命。
2、疾病的预防。
检测健康人群的基因型，预测个人患病的风险，并向受检者提出身活上的指导，防止疾病的发生。
现代医学认为：疾病是由于先天的基因禀性和后天的外在因素共同作用的结果。
同时，外部诱变因素(环境、气候、饮食、核辐射、生活习惯等等)也可以招致基因突变。
3、有效防止临床误诊。
临床医学难免会发生误诊，如直肠癌前期像胃炎，红斑狼疮早期症状像感冒、胃痛等。
如果不做基因检测，很容易发生误诊。
4、提供健康风险管理最好的依据。
长期流露在这些高度污染环境或有不良生活习惯的人以及目前身体健康的民众都可以通过基因体检了解个人在分歧疾病上的发生倾向，进行全面的生活调整或干预，以期降低风险延缓疾病发生，达到基因健康所建议的“个性医疗，解码健康”的目的。
5、指导个性化用药。
用药不当会致新病、会致残、会致死。
卫生部指出：人们乱用药、盲目用药和无效用药不单造成了对金钱的浪费，也对人体造成伤害。
我国每年有250万人因用药不当引起不良反响而住院，其中20万人因用错药而死亡，因为每个人的肝脏内担任药物代谢的P450基因型分歧，所以分歧的人得同样的病确不克不及用同样的药。
通过基因检测可以制定个性化的用药指导。
6、指导膳食。
基因检测在膳食和保健品使用上给了我们一个明确的指导。
基因检测后，发明你某个基因缺陷或损伤处于较高水平时，专家会根据你的基因检测结果，评估你对各种食物的消化吸收情况，告诉你每种营养要素对你基因表达的影响，并以此为依据，量体裁衣地为你设计饮食结构，为你配置适合你的个性化保健品。
这样的饮食和使用保健品，才是最科学的，最平安的，最有效的。
7、选择健康的生活方法。
每个人都有自己的嗜好和习惯，如喝茶、饭咖啡、吸烟、饮酒等。
由于遗传因素和体内的基因的分歧，每个人对烟、酒、茶、咖啡等的接受量和反响也纷歧样，以致造成不需要的伤害。
临床分析在基因检测中的意义
临床分析在基因检测中的意义基因检测在临床实践中起着重要的作用。
通过检测个体的遗传信息，可以预测病人的疾病风险、制定个体化的治疗方案，并为疾病的早期筛查提供有效手段。
而临床分析则是基因检测的重要环节之一，它能够对检测结果进行全面、细致的解读和分析，提供有关遗传变异的重要信息，从而对临床决策和治疗方案的制定起到至关重要的指导作用。
在基因检测中，临床分析的意义主要体现在以下几个方面：1. 疾病风险评估临床分析能够将基因检测结果与大规模的遗传数据库进行比对，并根据科学证据评估个体罹患某种疾病的风险。
通过分析基因检测结果中的致病基因、突变位点等信息，可以对个体患病的风险进行量化评估。
这为疾病的早期预防、筛查和个性化管理提供了科学依据。
2. 遗传咨询和家族病史建议临床分析能够根据遗传检测结果，为患者提供遗传咨询和家族病史建议。
通过分析遗传变异的类型、临床意义、遗传传递方式等信息，可以帮助患者和家属了解遗传风险，提供高风险个体的产前咨询和生殖建议，减少遗传性疾病的传播。
3. 患者治疗方案制定和个体化医学临床分析可以将基因检测结果与临床指南、药物数据库等结合，为患者制定个性化的治疗方案。
通过分析基因多态性对药物代谢和反应的影响，可以为患者选择最合适的药物、确定最佳的剂量和疗程，提高治疗效果，减少不良反应。
4. 疾病预后评估和监测临床分析可以根据基因检测结果，评估疾病的发展趋势、患病的预后情况，并为患者提供长期随访和监测建议。
通过分析与疾病相关的基因标志物，可以预测疾病的进展速度和严重程度，制订更加精准的预后评估模型，指导患者进行个体化治疗和健康管理。
5. 科研和临床试验的支持临床分析为科研和临床试验提供重要的支持。
通过对基因检测结果的分析和解读，可以为科研人员提供疾病的遗传机制、发病模式等基础数据，推动疾病的机制研究和药物研发。
同时，临床分析还可以为临床试验的对象筛选、潜在药物反应者的鉴定等提供决策支持，加速新药的研究和上市。
【课题申报】膀胱癌的分子标志物研究与诊断
膀胱癌的分子标志物研究与诊断膀胱癌的分子标志物研究与诊断一、研究背景与意义膀胱癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，全球每年约有40万新病例发生。
其发病率逐年增高，尤以发达国家为甚。
目前，膀胱癌的早期诊断仍面临诸多困难，导致许多患者无法及时接受治疗，从而影响了治疗效果和患者的生存质量。
传统的临床手段如膀胱镜检查、尿细胞学和肿瘤标志物检测的特异性和敏感性较低，存在着漏诊和误诊的风险。
因此，研究膀胱癌的分子标志物及其在诊断中的应用具有重要的意义。
通过寻找与膀胱癌相关的分子标志物，可以提高其早期诊断的准确性和灵敏性，从而使患者更早地接受治疗，提高治疗效果和生存率，降低病死率。
此外，研究膀胱癌的分子标志物还可以为个体化治疗提供依据，指导治疗方案的制定，促进精准医疗的发展。
二、研究目标与内容本课题旨在通过研究膀胱癌的分子标志物，探索新的分子标志物在膀胱癌早期诊断中的应用价值，提高膀胱癌的早期诊断率。
研究内容包括：1.重视研究膀胱癌发生机制、转化过程中的关键分子事件，寻找与膀胱癌相关的分子标志物；2.建立膀胱癌分子标志物的检测方法，包括分子生物学技术和有机合成技术；3.评估膀胱癌分子标志物的特异性和敏感性，并与传统临床诊断手段进行比较；4.验证确定的膀胱癌分子标志物在大样本群体中的识别能力和准确性；5.建立膀胱癌分子标志物与患者临床特征、治疗方案及预后的相关性分析模型；6.总结膀胱癌分子标志物研究成果，撰写相关论文并申请专利。
三、研究方案与方法1.膀胱癌发生机制与转化过程中的关键分子事件的研究：- 收集现有文献，梳理与膀胱癌发生机制和转化过程相关的关键分子事件；- 建立关键分子事件与膀胱癌发生发展的关系网络；- 鉴定可能的候选分子标志物。
2.膀胱癌分子标志物的检测方法的建立：- 优化DNA、RNA和蛋白质的提取和检测方法；- 建立分子标志物的表达定量方法，比如PCR、Western blot、质谱等技术；- 确定标志物的检测阈值。
基因检测好处
基因检测好处
基因检测可以预测疾病
基因检测可以指导膳食
基因检测为个性化用药提供依据
基因检测可以有效避免临床误诊
基因检测让你选择新的生活方式
适合人群
健康人群自我保健预防疾病
亚健康人群健康改善计划提高生命质量高危人群减低遗传风险杜绝高危环境
已病人群延缓疾病进程准确找到治病根源
特色
简单、无创、安全的唾液采集
最新国家级权威实验室检测技术
检测产品极高性价比
个性化检测报告专家级检健康指导
一次检测，为您健康服务—辈子
基因检测类别
1、肿瘤风险类：肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、胆囊癌、结直肠癌、甲状腺癌、鼻咽癌、胰腺癌、白血病、淋巴癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、胶质瘤、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾细胞癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌等22种常见癌症基因风险筛查
2、常见疾病类：高血压、高血脂、2型糖尿病、脑卒中、脑动脉瘤、偏头痛、遗传性耳聋风险基因检测
3、心脑血管类：冠心病、心房颤动、心肌梗死、脑动脉瘤、脑卒中、偏头痛、血管弹性、血管狭窄、血管修复能力、动脉粥样硬化、血栓形成、心肌损伤、心律失常发生风险进行评估
4、代谢类：酒精代谢、叶酸代谢、代谢综合症基因检
5、对皮肤抗氧化、排毒、免疫、微循环、色素降解、DNA 修复、胶原合成七大能力、肥胖、脱发、体适能、身体指数、运动储备、身材管理、营养吸收、运动保护、运动恢复、基础代谢等八大能力进行检测评估
6、佑成长系列
对儿童绘画、音乐、舞蹈、记忆力、理解力、注意力、思维、运动、生长发育等天赋基因进行检测评估
7、家庭套装：根据佑健康、佑美丽、佑成长的专项
检测，根据家庭成员的具体需求，量身定做适合自己家庭的健康套餐
肿瘤不是突然发生而是突然发现。
膀胱癌患者凝血功能检测的临床意义
较强 的 网络 交织功能 ，肿瘤细胞 、血小板 、内皮 细胞 之 间黏 附结合 ，促使肿瘤 细胞发生血液转移 ； （ ２） Ｆ Ｉ Ｂ 促使血小板与肿瘤微血栓 附着定位 ，这些 Ｆ Ｉ Ｂ 一血小板 微血 栓可 能帮助肿瘤 细胞逃 避宿 主免疫监视 系统 ［ ；
性标 志物水平升高 等 ２，且 升高程度 与患者预后密切
消耗 等原 因，会存 在低凝状 态 。本 资料并未对肿瘤 分 期进 行分组 ，可能导致此 ２项指标 与正常对 照组 差异
无统计学意义 。
存在凝血功能紊乱 ， 血液可有不 同程度的高凝状态 … １ ， 除此 之外 ，凝血 功能紊乱也 与肿瘤 患者深静 脉血栓 的
形成及 肿瘤远 处转移关 系密切 。９ ０ ％ 以上恶 性肿瘤 患
相关 ３ 。本文 对 ９ ０例 膀胱癌 患 者 的凝 血 功能指 标 检 测结果作一分析 。报告如下 。
１ 临床 资 料
１ ． １ 一 般资 料 ２ ０ ０ ９年 １ 月至 ２ ０ １ ３年 ７ 月 本 院收 治
（ ３） 肿瘤 细胞 能通过组织 因子或其 他促凝血 因子的作 用直 接激 活凝血 酶原 ，进而 激活 Ｆ Ｉ Ｂ，为癌 细胞 的
聚集 、附着 、浸 润 、转移创 造有利 条件 。本资料 膀胱
肿瘤 患者 的血浆 Ｆ Ｉ Ｂ水平较 正常人 升高 ，且术 后再发 转 移 的患者 Ｆ Ｉ Ｂ高达 ４ ． ９ ｇ ／ Ｌ ，更 加 证实 Ｆ Ｉ Ｂ含量 与肿 瘤细胞转移 的相关关 系。
膀胱癌高表达基因BCA7的表达分析
， 严重 威胁 人类的 健康�膀 胱癌 的发生 , 发 展是 多基因 , 多步骤, 多 阶段 的过
程�原癌基因的激活与膀胱癌密切相关�确定并深入研究这些原癌 基因对于了解膀 胱癌的发病 机制具有重 要意义� 目前报 s 基因, cerb B2 基因, C C N D1 基因, Myc 基因, md m 2 基因, F G F R3 基因等� 但目前 道较多的与膀胱癌相关的原癌基因包括 : Ra 膀胱癌的发生, 发展的机制仍不清楚�因此， 确定新的 膀胱癌相 关癌基 因并明 确其功 能, 转录调控 机制对 于确定 膀胱癌 的发 生, 发展的机制非常重要� 膀胱癌的良好治疗的基础是基于高危人群筛查的早期 诊断和有效且无创的术后监 测方法� 膀胱镜检查 虽然是膀胱 癌诊 断的金标准［2 ］， 但其 有创性的特点， 常令患者望而生畏， 且膀胱镜 无法发 现早期, 较小 的膀胱 癌病变， 因此 无法用 于高危 人群 筛查�尿液细胞学检查是临床应用最为广泛的无创 性检查方 法， 但其敏 感性较 低， 可重复 性较差 癌标记物 N MP2 2
上游引物为: 5 G AA � G C A C C C C A A G C C A TC C 3 ; 下 游引物为: 5 C A TC A TC C C AA C AG TC C C C TA 3 ， 扩 增产 物大小 为 2 5 3 b p�以 � G A PDH 为内参照 � ， A AC AG � TC C G C C T A G AA G C A C 3， C G TTG AC ATC C G TA A AG A C C 3， 上游引 物序列为: 5 下游 引物序 列为 5 扩 增产物的大小为 2 81 b p� 二, 结果 1 . 全身 1 6 种正常组织 RTPC R 结果分析: 为明确筛选出 的候选膀 胱癌高 表达基 因在全 身正常组 织中的 实际表 达情况 ， 我们从所筛选的约 1 5 0 个候选基因中挑选 2 0 个预测的表达丰度较高 且在肿瘤 中无研究的 候选基因在 全身 1 6 种正常组 织中 进行了 RTPC R 的验证， 结果发现， BC A 7 m RN A 在全身 1 6 种正常组织中基本没有 表达( 图 1 ) � 2 . 膀胱癌组织和癌旁正常组织 RTPC R 结果分析: 为明确筛选出的候选膀胱癌高表 达基因的实际 表达情况， 我们在 膀胱 癌组织和癌旁正常组织中 BC A 7 的 m RN A 水 平表达 进行 RTPC R 验证� 结果发 现: 其中 BC A7 的 m RN A 在膀 胱癌 中高表 达 (图2， 3) �
诊断膀胱癌的文献
诊断膀胱癌的文献前言膀胱癌是一种常见的恶性肿瘤，其早期诊断对治疗和预后至关重要。
本文旨在综述相关文献，介绍膀胱癌的诊断方法，包括非侵入性和侵入性诊断技术，以及各种辅助诊断手段。
非侵入性诊断技术非侵入性诊断技术是指不需要通过直接操作患者体内器官的方法进行诊断。
这些技术通常用于筛查和初步诊断，具有无创伤和易操作等特点。
1.尿液细胞学（urine cytology）：尿液涂片检查是一种常见的非侵入性诊断方法。
通过观察尿液中的脱落细胞，特别是癌细胞的形态学特征，来判断是否存在膀胱癌。
尽管尿液细胞学在高级别膀胱癌的诊断方面表现良好，但其在低级别膀胱癌的敏感性和特异性较低，因此需要结合其他检测方法进行诊断。
2.尿液蛋白组学（urine proteomics）：尿液蛋白组学是一种通过检测尿液中的特定蛋白质组成变化来诊断膀胱癌的方法。
通过质谱分析等技术，可以鉴定出膀胱癌患者尿液中的特异性蛋白标记物，从而实现早期诊断和肿瘤分级。
3.尿液DNA检测（urine DNA testing）：尿液DNA检测是一种新兴的膀胱癌诊断技术。
通过分析尿液中游离DNA的变化，可以检测到膀胱癌相关的遗传突变和DNA甲基化等异常情况。
尿液DNA检测具有非侵入性、操作简单、敏感性高等优点，对膀胱癌的早期诊断具有很大潜力。
侵入性诊断技术侵入性诊断技术是指需要通过直接操作患者体内器官的方法进行诊断，常用于明确膀胱癌的诊断、定位和分期。
1.膀胱镜检查（cystoscopy）：膀胱镜检查是一种通过将细长的镜头插入尿道进入膀胱，直接观察和检查膀胱壁的方法。
膀胱镜检查可以发现膀胱内的肿块、溃疡、息肉等病变，并进行活检以明确诊断。
虽然膀胱镜检查是一种侵入性的诊断技术，但其准确性非常高，被广泛认可为膀胱癌的”金标准”。
2.膀胱造影（cystography）：膀胱造影是一种通过向膀胱内注射造影剂，然后进行X线检查的方法。
膀胱造影可以显示膀胱的形态和结构，并识别肿块、溃疡等病变。
基因检测的临床意义
基因检测的临床意义随着科学技术的进步，基因检测在临床医学中扮演着越来越重要的角色。
基因检测通过检测个体的基因组，可以提供有关遗传疾病风险、药物反应性以及个体健康状况的信息。
这些信息对于疾病的预防、诊断和治疗都具有重要的临床意义。
首先，基因检测可以帮助确定个体患病的风险。
某些遗传疾病的发生与特定基因变异有关。
通过基因检测，可以检测这些基因变异是否存在于个体中，从而评估个体患病的风险。
例如，BRCA1和BRCA2基因突变与乳腺癌和卵巢癌的遗传风险密切相关。
如果通过基因检测发现患者携带这些突变，医生可以采取进一步的预防措施，如早期筛查和遗传咨询，以降低患者患病的风险。
其次，基因检测可以提供关于药物反应性的信息。
不同个体对药物的反应可能存在差异，部分原因可以归因于个体携带的特定基因变异。
通过基因检测，医生可以了解患者对某种药物的反应性，并根据结果进行个体化的治疗方案。
例如，对于某些心脏病患者，基因检测可以确定他们对华法林（warfarin）的代谢能力，从而确定适当的剂量，以提高治疗效果并降低不良反应的风险。
此外，基因检测还有助于进行个体化的疾病诊断。
在某些情况下，疾病的确切诊断对于选择合适的治疗方案至关重要。
基因检测可以帮助医生确定疾病的基因基础，并通过检测特定基因变异的存在与否，辅助医生进行疾病诊断。
例如，在儿科遗传性疾病的诊断中，基因检测可以帮助医生确定疾病的基因突变类型，从而进行准确的诊断和治疗。
此外，基因检测还可以为个体提供健康管理和预防方面的信息。
通过检测个体携带的基因变异，可以预测个体发生某些疾病的风险，从而采取相应的预防措施。
例如，通过基因检测可以了解个体对于乳腺癌、结直肠癌等常见疾病的风险，从而开展定期筛查或者生活方式调整，以降低患病风险。
总结起来，基因检测在临床医学中具有重要的意义。
通过基因检测可以评估个体患病的风险，指导药物治疗的个体化，辅助疾病的诊断，以及提供健康管理和预防方面的指导。
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膀胱癌、肾癌、前列腺癌的流行病学调查
2015年的中国癌症统计分 析预测： • 膀胱癌每年新发病例8万，
死亡3.29万 • 肾癌每年新发病例6.68万，
死亡2.34万； • 前列腺癌每年新发病例为
6万，死亡2.66万；
CA CANCER J CLIN 2016;66:115–132
膀胱癌
膀胱癌的分类
J Urol. 2012 Dec;188(6):2101-7
FGFR3基因突变、MIB-1基因表达可用于预测非肌层侵袭性膀胱癌的 预后（比病理分级更可靠）
mG1 (mutation; normal expression), 预后较好; mG2 (no mutation; normal expression or mutation; high expression),
预后中等; and mG3 (no mutation; high expression), 预后不佳
Eur Urol. 2010 Sep;58(3):433-41.
FGFR3和PIK3CA热点突变可以提示膀胱癌晚期进展和转移
非肌层侵袭性膀胱癌
根治性膀胱切除术
Eur Urol. 2017 Jun;71(6):961-969
Urol Oncol. 2016 Dec;34(12):556-565.
膀胱癌免疫治疗的分子标记物：肿瘤突变负荷（TMB）
➢ Atezolizumab（PD-L1单抗） 在膀胱癌 的II期临床研究中，显示突变负荷在前 25%的人群获益更明显；
Lancet . 2017 January 07; 389(10064): 67–76.
（NMP22）、膀胱肿瘤抗原（BTA）、荧光原位杂交（FISH）检测 第3、7、17号染色体数目异常和第9号染色体的畸形。
膀胱癌的复发率较高
J Urol. 2015 January ; 193(1): 19–29.
膀胱癌的治疗
膀胱癌的治疗
非肌层浸润性膀胱癌的治疗 1. 经尿道膀胱肿瘤切除术（TUR-BT） 2. 术后膀胱灌注化疗，术后24小时内完成表柔比星或者丝裂霉素灌注化疗，可以降低复发
膀胱癌基因list设计的原则
I. 突变率较高的基因list II. 目前报道有临床应用价值的基因list
膀胱癌基因突变
Nature. 2014 Mar 20;507(7492):315-22.
突变频率超过10%的基因list
通路
P53/Rb
ATM
RTK/Ras/PI3K FGFR3
SWI/SNF
Eur Urol. 2016 Mar;69(3):384-8.
ERCC2突变可预测肌层侵袭性膀胱癌顺铂新辅助化疗的敏感性
➢ ERCC2是核苷酸切除修复基因，其突变在顺铂新辅助化疗应答组和无应答组有显著差异。
Cancer Discov. 2014 Oct;4(10):1140-53.
FDA/欧盟批准的膀胱癌的PD-1/PD-L1单抗
膀胱癌基突变与临床获益
主要内容
• 一、市场调研
治疗领域、临床需求、现状、NGS的机会
二、产品定位
遗传高危、靶向同伴诊断、免疫同伴诊断、动态监测……
• 三、基因list制定
泌尿系统肿瘤的构成
• 泌尿、男生殖系统各部位均可发生肿瘤。 • 最常见的是膀胱肿瘤腺癌也有明显增长趋势。
病理 • 尿路上皮细胞癌约占90%以上； • 鳞癌约3~7%； • 腺癌约2%； • 极少数的小细胞癌和癌肉瘤；
浸润深度 • 非肌层浸润性膀胱癌：
Tis、Ta，T1——局限于固有层内
• 肌层浸润性膀胱癌：
T2-T4——侵犯至肌层以上
肿瘤标记物检查
• 目前为止，最理想检测手段仍然是膀胱镜和尿细胞学检查。 • 尿细胞学：是术前诊断和术后随访的主要方法。 • 主要的尿液肿瘤标记物有：纤维连接蛋白（FN）、核基质蛋白22
DNA损伤基因可以预测肌层侵袭性膀胱癌顺铂为基础的 新辅助化疗的疗效
➢ 三个DNA修复基因ATM、RB1 和FANCC中的一个或者多个突 变，可以预测肌层侵袭性膀胱癌 新辅助化疗的病理反应，敏感性 87%，特异性100%。
Eur Urol. 2015 December ; 68(6): 959–967.
Opdivo (Nivolumab, PD-1i)
获批时间 2017/2/2
临床试验 CheckMate 032
试验结果 24.4% （ORR）
Keytruda
Tecentriq
（pembrolizumab， (Atezolizumab,
PD-1i）
PD-L1i)
欧盟2017/10/17 2016/5/18
CCND1基因扩增可预测转移性膀胱癌的化疗疗效
Modern Pathology (2014) 27, 87–95
HER2基因突变可预测肌层侵袭性膀胱癌的新辅助化疗的疗效
➢ 将38例新辅助化疗病理完全反应和33例无应答者，采用二代测序的方法检测178个肿瘤 相关基因，应答组有9例发生HER2错义突变，而无应答组发生突变者为0。
Bavencio (Avelumab, PD-L1i)
2017/5/9
KEYNOTE-045
IMvigor 210 JAVELIN
21.1%
23%
13.3%
Imfinzi (Durvalumab, PD-L1i)
2017/5/2
Study1108
17%
膀胱癌免疫治疗的分子标记物：PD-L1表达在多个临床试验中显 示出差异
率 肌层浸润性膀胱癌的治疗 1. 根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫术 2. 术后辅助化疗， GC方案（健择+顺铂）或者MVAC（甲氨蝶呤 + 长春花碱 +阿霉素 + 顺铂）
基因分子标记物在膀胱癌的应用
• 疾病早筛 • 预后预测 • 精准化疗 • 精准免疫
BCL2、CDKN2A和NID2基因甲基化用于膀胱癌的预测
• 膀胱癌的复发率高，采用非侵入性技术来定期监测患者很关键。 • DNA甲基化已被证明是一个很好的肿瘤预测因子，尿液又是最容易获得的样本。 • 以色列沃尔森医疗中心开发了一种新的甲基化特异性PCR反应，BCL2、CDKN2A、NID2基因
甲基化用于预测膀胱癌的灵敏度是80.9%，特异性是86.4%。