新型动物专用抗生素—泰地罗新

新型动物专用抗生素—泰地罗新泰地罗新（Tildipirosin）是一种新型动物专用大环内酯类抗生素，最早由英特威国际有限公司（Intervet International，BV）开发，为泰乐菌素衍生物。

泰地罗新为广谱抗菌药，对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌有效，尤其对引起猪、牛、羊等呼吸道疾病的病原菌具有较强的抗菌活性。

猪、牛、羊的呼吸道疾病发病率高，可引起生长缓慢、饲料转化率降低甚至死亡等，严重影响养殖场的经济效益。

泰地罗新具备动物专用、用量少、一次给药全程治疗、吸收迅速、超长的消除半衰期、生物利用度高、残留低、使用安全等优点，特别适用于猪、牛、羊呼吸道疾病的预防性治疗。

1 药理作用泰地罗新抗菌作用与泰乐菌素相似，对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌均具有较强的抑制作用。

泰地罗新的抑菌作用机理与大环内酯类药物相同，能与敏感菌的核蛋白体50S亚基相结合，抑制核蛋白肽链的合成，进而影响细菌蛋白质的合成。

泰地罗新特有的两种哌啶成分的相互作用使这种药物作用机理有别于泰乐菌素和替米考星，20-哌啶定向进入管腔，用于干扰新生肽的生长。

由于泰地罗新具有3个碱性氨基基团，在不同的pH条件下，可形成不同带电形式。

电荷量是破坏细菌脂质的溶解度和穿透革兰氏阴性菌外膜的关键因素，因此泰地罗新在体外抑菌活性受pH影响较大。

在酸性条件下，氨基基团质子化，致使泰地罗新抑菌活性降低，而在碱性条件下，具有更强的抑菌活性。

大环内酯类药物抑制促炎细胞因子的分泌、磷脂酶活性和白三烯的释放，并在巨噬细胞和中性粒细胞中具有抗炎作用。

泰地罗新可降低某些炎症或应激反应过程中产生的炎性介质。

2 泰地罗新抗菌谱泰地罗新对引起猪、牛呼吸系统疾病的病原菌（如多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、支气管败血波氏杆菌、猪副嗜血杆菌、溶血性曼海姆菌等）的抗菌活性是替米考星的2～32倍，对肠道大肠杆菌的抗菌活性优于泰乐菌素和替米考星。

对某些支原体菌株、螺旋体、布鲁氏杆菌等也比较敏感。

研究表明，泰地罗新对猪副嗜血杆菌、支气管败血波氏杆菌抑菌效果强于氟苯尼考，对胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌抑菌效果较弱。

泰地罗新对某些细菌（如猪副嗜血杆菌和胸膜肺炎放线杆菌）是杀菌型的，而对某些细菌（如多杀性巴氏杆菌）以抑菌为主。

对肠道细菌而言，随着pH值的降低（从7.3降到6.7），泰地罗新的MIC升高，如泰地罗新对肠炎沙门氏菌和大肠杆菌可从2～8ug/mL增至64～256ug/mL。

因此在进行泰地罗新体内抑菌试验时，应考虑体内pH值变化的影响。

此外，泰地罗新对多杀性巴氏杆菌典型菌株在血清中MIC为0.5ug/mL，比体外低0.25倍，可能与血清效应有关。

奶牛的肠球菌-链球菌属对泰地罗新高度耐药。

泰地罗新对携带突变基因的多杀性巴氏杆菌和溶血曼海姆氏菌不敏感。

同样，发生基因突变的牛支原体菌株对包括泰地罗新在内的大环内酯类抗生素耐药。

也发现某些猪副嗜血杆菌菌株对泰地罗新天然耐药。

牛支原体可以快速获得对泰地罗新的耐药性，但由于支原体的生长缓慢，体外药敏试验可能耽误治疗，研究表明23S rRNA基因的结构域Ⅱ（核苷酸748）和结构域Ⅴ（核苷酸2059和2060）中的突变与对大环内酯的耐药性增加有关。

因此，通过分子测试该突变可快速获得牛支原体对大环内脂类药物的敏感性。

3 泰地罗新药代动力学研究泰地罗新具有脂溶性，能迅速吸收和分布到各组织。

泰地罗新在猪体内吸收快，消除半衰期（t1/2）长，瞬时给药可长时间维持较高的血药浓度。

小剂量连续饮水给药，可以短时间内达到稳态浓度。

4mg/kg体重注射给药后，达峰时间（Tmax）短，峰浓度（Cmax）高，绝对生物利用度高，消除半衰期长，药物迅速吸收并分布到肺和支气管的受感染部位，且显著高于血浆中药物浓度。

在给药后5～14d 的过程中，猪支气管液中泰地罗新的浓度比血浆中的浓度高681倍。

静脉注射给药后绝对生物利用度为109.27%，肌肉注射给药的生物利用度为85.5%。

泰地罗新近1小时的平均浓度超过血清中多杀性巴氏杆菌的MIC（0.5ug/mL），表明泰地罗新对多杀性巴氏杆菌具有强而持久的抑菌活性，与猪副嗜血杆菌相似。

泰地罗新在比格犬的的药代动力学与猪的相似。

泰地罗新在体内的分布很广，但并不均匀。

牛皮下注射泰地罗新（4mg/kg体重）后，Cmax为0.7ug/mL，Tmax为23min，T1/2为9d，绝对生物利用度为78.9%，泰地罗新主要浓缩在肺和支气管液中。

猪肌肉注射泰地罗新（2mg、4mg/kg体重）后，血浆中的药物浓度总是显著低于扁桃体，24h后，扁桃体中药物浓度是血浆中浓度的75倍。

泰地罗新在肺脏中的浓度超过支气管败血波氏杆菌的MIC90（4ug/mL）约1d，超过猪副嗜血杆菌和多杀性巴氏杆菌的MIC90（1ug/mL）约15d，超过胸膜肺炎放线杆菌MIC90约8.5d。

因此，泰地罗新给药后，血浆中平均药物浓度持续超过大多数敏感菌MIC90约15d以上。

无论静注、肌注还是皮下注射，泰地罗新都可以广泛分布在组织和在细胞内积累较高的药物浓度，因而对细胞内感染的细菌具有良好的疗效。

静注、肌注和皮下注射后吸收速度由快到慢，清除半衰期（t1/2）由短到长，肌注比皮下注射能更快地吸收。

不同种属之间皮下注射吸收速率可能有所差异，如与山羊相比，绵羊进行皮下注射，泰地罗新的有效吸收较低，但仍被认为是高的，主要是因为绵羊和山羊在皮下注射部位的局部血液循环不同；可能也与注射部位、年龄和性别有关。

小鼠皮下注射泰地罗新后，5min内血浆药物浓度即可达峰值。

泰地罗新对多杀性巴氏杆菌预防、治疗、根除剂量分别为4.12mg/kg、6.35mg/kg、7.64mg/kg体重；对猪副嗜血杆菌的预防、治疗、根除剂量分别为2.07mg/kg、4.17mg/kg、5.78mg/kg体重。

4 临床应用目前，国外已有关于泰地罗新在预防、治疗猪和牛呼吸系统疾病的疗效报道，试验结果表明泰地罗新的抗菌活性明显比替米考星高，并对两个试验组的牛进行死亡率和治愈率的统计，分离鉴定细菌，结果表明，泰地罗新组的治愈率高于替米考星组。

英特威公司比较了泰地罗新（4mg/kg体重单剂量肌内注射）和氟苯尼考治疗患有呼吸道系统疾病猪的治愈率，泰地罗新的治愈率（86％）高于氟苯尼考（81％）；还比较了泰地罗新（4mg/kg体重单剂量肌内注射）和泰拉霉素治疗患有呼吸道系统疾病猪的治愈率，泰地罗新的治愈率和泰拉霉素的治愈率相近，治愈率分别为93％和92％，两个试验组的猪的增重没有明显的差异。

泰地罗新按4mg/kg体重给药，可有效治疗由猪副嗜血杆菌感染引起的疾病。

对自然感染猪副嗜血杆菌和胸膜肺炎放线杆菌引起的呼吸道疾病具有良好的治疗效果。

小母牛人工感染溶血曼海姆氏菌前10天，泰地罗新的预防性治疗效果显著高于泰拉霉素。

泰地罗新也用于治疗螺旋体感染引起的绵羊传染性指状皮炎，以及与牛支原体相关的呼吸道疾病。

Rohdich等比较了泰地罗新（4mg/kg体重单剂量皮下注射）和泰拉霉素（2.5mg/kg体重单剂量皮下注射）治疗患有呼吸道系统疾病牛的治愈率和死亡率，泰地罗新的治愈率高于泰拉霉素，治愈率分别为84.8％和79.3％；泰地罗新组没有死亡，泰拉霉素治疗组的死亡率为0.6％。

有研究表明泰地罗新预防性治疗嗜血杆菌的效果也优于泰拉菌素。

Ecretariat等比较了泰地罗新和泰乐菌素治疗患有呼吸道疾病牛的治愈率，结果显示，泰地罗新的治愈率为84.4%，而泰乐菌素的治愈率仅有79.3%，说明泰地罗新治疗牛的呼吸道系统疾病的治疗效果也强于泰乐菌素。

另外，在美国进行的一项田间试验，确定泰地罗新注射液对支气管败血波氏杆菌有治疗效果。

泰地罗新注射液治疗组与泰拉菌素注射液治疗组无明显差异，分别为70%和69%。

Cabezas等研究了泰地罗新注射液对猪早期感染猪副嗜血杆菌病的治疗效果，并同泰拉霉素进行比较。

结果显示，使用泰地罗新注射液治疗组的死亡率明显比泰拉霉素治疗组的死亡率低，分别为0.9%和2.4%，且泰地罗新注射液治疗组试验动物淘汰率明显低于泰拉霉素注射液治疗组。

研究表明，相比其他抗菌药物，泰地罗新注射液治疗猪副嗜血杆菌病疗效更好，能够为猪场创造更大的经济效益。

Yague等在西班牙一个1400头母猪的猪场研究了泰地罗新注射液对断奶后仔猪呼吸系统综合征的疗效。

研究对象为300头断奶仔猪，在其身上分离出多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、猪副嗜血杆菌和猪链球菌等，受试猪群肌内注射泰地罗新注射液后，连续5周每周观察动物的死亡率、治疗失败率、仔猪淘汰率、增重及复发情况。

结果显示，泰地罗新注射液治疗组与对照组在治疗猪呼吸系统综合征的疗效上有明显的不同，且受试动物未出现任何与治疗相关的副作用。

荷斯坦牛犊预防性注射泰地罗新（4mg/kg体重），可提高增重13%，并能提高臀宽，降低呼吸道和肠道疾病的发病率。

但Berman 等发现，在到达育肥牛舍后的第12天对小牛犊进行的预防性治疗没有证明对生长性能有任何有益影响，可能与呼吸道疾病流行率低，或者与给药时间有关。

应激反应也会促进牛呼吸道疾病的发生，而一般的长效抗生素在运输后注射的预防性用药也不能完全解决这一问题，因为药物浓度随时间而下降。

有研究表明泰地罗新可以改善呼吸道疾病引起的临床症状，效果优于泰拉菌素。

5 安全性研究泰地罗新常规剂量（4～12mg/kg体重）给药对猪血常规、生理生化指标没有任何影响，但5倍量注射可能引起心、肝、肾的损伤。

林红等的研究结果也表明临床推荐剂量给药是安全的，临床上使用对牛也是安全的；无论静注还是肌注，泰地罗新对犬是安全的；羔羊静脉或皮下注射泰地罗新4mg/kg或6mg/kg体重是安全的，在治疗后2～10d内会引起注射部位轻度瘙痒、呼吸困难和咳嗽。

6 检测采用亲水作用液相色谱法能快速、准确检测注射液中的泰地罗新，可用于生产中的质量控制。

高效液相色谱-串联质谱法对不同停药时间采集猪各组织进行残留测定，建议休药期为10d。

欧盟2014年5月3日实施的残留标准见表1。

泰地罗新对引起呼吸道疾病的病原菌具有较强的抗菌活性，适用于猪、牛、羊呼吸道疾病的预防性治疗。

泰地罗新注射液一次给药全程治疗，生物利用度高、残留低、使用安全，在兽医生产中具有很广阔的应用前景。

（参考文献略）。