生物药剂学与药物动力学-第十一章非线性动力学
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线性动力学的基本特征： 血药浓度与体内药量成正比。 线性动力学有三个基本假设： 1.吸收速度为零级或一级速度过程 2.药物的分布项很快完成（与消除项相比） 3.药物在体内消除属于一级速度过程
3
非线性动力学：药物的吸收、分布和体内消 除过程不符合线性动力学的基本假设之一，呈 现与线性动力学不同的药物动力学特征，这种 药物动力学特征称为~。
C中
K m C中
(C t )
Vm
Vm
C
C t Vm （
t C中
）K
m
15
2.以静脉注射后的lnC-t数据估算Km和Vm
单纯非线性消除符合单室模型的药物， 其血药浓度-时间方程如下列方程，
lg C
C0 C 2.303 km
lg C0
Vm 2.303 km
t
该曲线尾段为直线，外推线与纵轴相交，
11
第三节 血药浓度与时间的关系及参数的计 算
一、血药浓度与时间的关系
dc VmC
dt
km C
dc C (km C) Vmdt
积分以后得：
C km ln C Vm t i
12
i为积分常数，当t=0时，C=Co,可求出i
i C0 km ln C0
8
第二节 非线性动力学方程
一、Michaelis-Menten方程
dc VmC
dt
km C
-dC/dt：药物在t时间内的下降速度
Vm：药物在体内消除过程中理论上的最大速度 Km：米氏常数，药物在体内消除速度为 Vm一半时 的血药浓度
9
Km和Vm在一定条件下是个常数，取决于药物的 有关性质和酶或载体介导的过程。 Km代表底物和酶或载体的亲和力， Km越小， 底物与蛋白亲和性越强，代谢或转运能力越强 通常Km值最小的底物为酶或载体的最适底物或 天然底物 对于指定的酶或载体和底物，培养条件（pH、 温度、离子强度等）一定时， Km值就是定值 Vm除了与酶或载体蛋白、底物及环境因素外， 与酶或载体的量成正比，由于体外评价模型和 培养条件不同导致酶或载体的量的差异，使得 体内外实验结果的可比性较差，无法判断体内 实验结果。
主要表现： 一些药物动力学参数随剂量不同而改变
（书上P264）
二、引起非线性药物动力学的原因
涉及容量限制过程的药物均可显示非线性 动力学特征-容量限制动力学、饱和动力学 及剂量依赖动力学。但一般药物在治疗剂 量下都是线性过程。 非线性药物动力学主要表现为： 1.与药物代谢有关的可饱和酶代谢过程； 2.与药物吸收、排泄有关的可饱和载体的 转运过程
将i代入 上式求出t
t C0 C km ln C0
Vm
Vm
C
改成常用对数，整理后：
lg C
C0 C 2.303km
lg C0
Vm 2.303km
t
13
二、估算非线性动力学参数
利用体内实验得到的吸收和分布后相的 血药浓度与时间数据估算Km和Vm.
1.以血药浓度变化速率求Km和Vm
17
C0*可从lnC-t的外推线求得， Vm=斜率×Km
18
第四节 药物动力学参数的计算
一、清除率
定义：
dX E
Cl
dt
C
dX E 1 VmC dt V Km C
Hale Waihona Puke Baidu
Cl Vm V Km C
非线性消除，药物的Cl与C有关，C增高，Cl变慢。
19
（1）当血药浓度较高时，即C>>Km
可得时间为零时的截距lnC0*。.
ln C
ln C0
Vm km
t
16
在低浓度时，上边两式相等：
C0 C km
ln C0
Vm km
t
ln
C0
Vm km
t
C0 C ln C0
km
C0
上式仅在C为低浓度时才成立，此时C0>>C,
C0-C〧 C0
Km
C0 ln(C0 C0 )
Cl Vm V C
即总体清除率与血药浓度成反比，血药浓度增大 一倍，总体清除率减少至原来的一半。Cl与血药 浓度成反比。
（2）当血药浓度较低时，即Km >>C时
Cl Vm V .（ .. Cl与C无关） Km
5
3．与药物分布有关的可饱和血浆/组织 蛋白结合过程； 4．其它特殊过程 （1）酶诱导及代谢产物抑制 （2）难溶性药物的消化道吸收：当给药 剂量增加时，血药浓度的上升速率降低。
上述1、2两种最为常见，符合米氏方程
6
三、非线性药物动力学的特点
1.Cp和AUC与剂量不成正比（正比） 2.消除动力学是非线性的（一级） 3.当剂量增加时消除半衰期延长（无关） 4.其它药物可能与其竞争酶或载体系统， 影响其动力学过程 5.药物代谢物的组成比例可能由于剂量 变化而变化。（不变）
第十一章 非线性药物动力学
江苏大学药学院药剂系 戈延茹
1
第十一章 非线性药物动力学
要求： 1.掌握非线性动力学的定义、特点和识 别方法。 2．熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估 算方法。 3.了解非线性动力学与线性动力学的清 除率、生物半衰期、AUC等参数间的不同 点。
2
第一节 概述
一、药物体内过程的非线性现象
10
即： dc Vm Km=C dt 2
时，
二、具有Michaelis-Menten过程的药动学特征
（1）当Km>>C时（低浓度）， dc Vm C
（ 线性动力学）
dt km
（2）当Km〈〈C时(高浓度），
dc dt
V m
（药物浓度下降速度与药物浓度无关。例如乙醇的生物转化）
采用米氏方程直线化的方法（误差大）
将下式移项，以平均速度代替瞬时速度，以平均
血药浓度C中代替C（ C中为Δt时间内开始血药
浓度与末尾血药浓度的平均值）。
1
Km 1
(C t )
Vm C中
Vm
14
以1/（ΔC/ Δt)对1/C中作图的一条直线， 其斜率为Km/Vm，截距为1/Vm。
也可以通过下述方法：
7
四、非线性动力学的识别
静脉注射高、中、低三个剂量 1.做Cp-t特征曲线：若三条曲线相平行—线性过程
否则，非线性过程。 2.以每个血药浓度除以相应的剂量，将比值对t作 图，若所得的曲线明显不重叠，则可预计存在某种 非线性。 3.AUC/Xi值明显不同，则可预计存在某种非线性。 4.将每个Cp-t数据按线性模型处理，计算每个动力 学参数，若有一些或所有的药动学参数明显地随剂 量大小而改变，则可认为存在非线性过程。
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非线性动力学：药物的吸收、分布和体内消 除过程不符合线性动力学的基本假设之一，呈 现与线性动力学不同的药物动力学特征，这种 药物动力学特征称为~。
C中
K m C中
(C t )
Vm
Vm
C
C t Vm （
t C中
）K
m
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2.以静脉注射后的lnC-t数据估算Km和Vm
单纯非线性消除符合单室模型的药物， 其血药浓度-时间方程如下列方程，
lg C
C0 C 2.303 km
lg C0
Vm 2.303 km
t
该曲线尾段为直线，外推线与纵轴相交，
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第三节 血药浓度与时间的关系及参数的计 算
一、血药浓度与时间的关系
dc VmC
dt
km C
dc C (km C) Vmdt
积分以后得：
C km ln C Vm t i
12
i为积分常数，当t=0时，C=Co,可求出i
i C0 km ln C0
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第二节 非线性动力学方程
一、Michaelis-Menten方程
dc VmC
dt
km C
-dC/dt：药物在t时间内的下降速度
Vm：药物在体内消除过程中理论上的最大速度 Km：米氏常数，药物在体内消除速度为 Vm一半时 的血药浓度
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Km和Vm在一定条件下是个常数，取决于药物的 有关性质和酶或载体介导的过程。 Km代表底物和酶或载体的亲和力， Km越小， 底物与蛋白亲和性越强，代谢或转运能力越强 通常Km值最小的底物为酶或载体的最适底物或 天然底物 对于指定的酶或载体和底物，培养条件（pH、 温度、离子强度等）一定时， Km值就是定值 Vm除了与酶或载体蛋白、底物及环境因素外， 与酶或载体的量成正比，由于体外评价模型和 培养条件不同导致酶或载体的量的差异，使得 体内外实验结果的可比性较差，无法判断体内 实验结果。
主要表现： 一些药物动力学参数随剂量不同而改变
（书上P264）
二、引起非线性药物动力学的原因
涉及容量限制过程的药物均可显示非线性 动力学特征-容量限制动力学、饱和动力学 及剂量依赖动力学。但一般药物在治疗剂 量下都是线性过程。 非线性药物动力学主要表现为： 1.与药物代谢有关的可饱和酶代谢过程； 2.与药物吸收、排泄有关的可饱和载体的 转运过程
将i代入 上式求出t
t C0 C km ln C0
Vm
Vm
C
改成常用对数，整理后：
lg C
C0 C 2.303km
lg C0
Vm 2.303km
t
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二、估算非线性动力学参数
利用体内实验得到的吸收和分布后相的 血药浓度与时间数据估算Km和Vm.
1.以血药浓度变化速率求Km和Vm
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C0*可从lnC-t的外推线求得， Vm=斜率×Km
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第四节 药物动力学参数的计算
一、清除率
定义：
dX E
Cl
dt
C
dX E 1 VmC dt V Km C
Hale Waihona Puke Baidu
Cl Vm V Km C
非线性消除，药物的Cl与C有关，C增高，Cl变慢。
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（1）当血药浓度较高时，即C>>Km
可得时间为零时的截距lnC0*。.
ln C
ln C0
Vm km
t
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在低浓度时，上边两式相等：
C0 C km
ln C0
Vm km
t
ln
C0
Vm km
t
C0 C ln C0
km
C0
上式仅在C为低浓度时才成立，此时C0>>C,
C0-C〧 C0
Km
C0 ln(C0 C0 )
Cl Vm V C
即总体清除率与血药浓度成反比，血药浓度增大 一倍，总体清除率减少至原来的一半。Cl与血药 浓度成反比。
（2）当血药浓度较低时，即Km >>C时
Cl Vm V .（ .. Cl与C无关） Km
5
3．与药物分布有关的可饱和血浆/组织 蛋白结合过程； 4．其它特殊过程 （1）酶诱导及代谢产物抑制 （2）难溶性药物的消化道吸收：当给药 剂量增加时，血药浓度的上升速率降低。
上述1、2两种最为常见，符合米氏方程
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三、非线性药物动力学的特点
1.Cp和AUC与剂量不成正比（正比） 2.消除动力学是非线性的（一级） 3.当剂量增加时消除半衰期延长（无关） 4.其它药物可能与其竞争酶或载体系统， 影响其动力学过程 5.药物代谢物的组成比例可能由于剂量 变化而变化。（不变）
第十一章 非线性药物动力学
江苏大学药学院药剂系 戈延茹
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第十一章 非线性药物动力学
要求： 1.掌握非线性动力学的定义、特点和识 别方法。 2．熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估 算方法。 3.了解非线性动力学与线性动力学的清 除率、生物半衰期、AUC等参数间的不同 点。
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第一节 概述
一、药物体内过程的非线性现象
10
即： dc Vm Km=C dt 2
时，
二、具有Michaelis-Menten过程的药动学特征
（1）当Km>>C时（低浓度）， dc Vm C
（ 线性动力学）
dt km
（2）当Km〈〈C时(高浓度），
dc dt
V m
（药物浓度下降速度与药物浓度无关。例如乙醇的生物转化）
采用米氏方程直线化的方法（误差大）
将下式移项，以平均速度代替瞬时速度，以平均
血药浓度C中代替C（ C中为Δt时间内开始血药
浓度与末尾血药浓度的平均值）。
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Km 1
(C t )
Vm C中
Vm
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以1/（ΔC/ Δt)对1/C中作图的一条直线， 其斜率为Km/Vm，截距为1/Vm。
也可以通过下述方法：
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四、非线性动力学的识别
静脉注射高、中、低三个剂量 1.做Cp-t特征曲线：若三条曲线相平行—线性过程
否则，非线性过程。 2.以每个血药浓度除以相应的剂量，将比值对t作 图，若所得的曲线明显不重叠，则可预计存在某种 非线性。 3.AUC/Xi值明显不同，则可预计存在某种非线性。 4.将每个Cp-t数据按线性模型处理，计算每个动力 学参数，若有一些或所有的药动学参数明显地随剂 量大小而改变，则可认为存在非线性过程。