【报告】文献阅读总结报告

【关键字】报告

文献阅读总结报告

注射剂系指药物与适宜的溶剂和分散介质制成的供注入人体的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂的主要特点是药效迅速、适用于不易口服的药物、适用于不能口服的病人、准确局部定位系统，但是由于一些药物的生物药剂学和药动学特点可能会影响其作为注射剂来使用。如药物的溶解度过低或分布靶向性低、毒性强等原因。

近年来，出现了新型注射剂，主要有微球注射剂、脂质体注射剂、纳米粒注射剂、微乳和亚微乳注射剂、原位凝胶注射剂、包合物注射剂、聚乙二醇长效注射剂等。脂质体因具有良好的组织相容性、安全性、靶向性、缓释性、制备条件温和等特点而受到广泛的关注。存在的主要问题是靶向性差且易发生药物泄露。

近年来通过不断改良处方工艺得到了长循环脂质体、pH敏感脂质体、靶向脂质体、长循环脂质体等新型脂质体。主要对象是抗肿瘤药、疫苗和核酸类药物。药物包裹在脂质体中可以增加药物的稳定性，延缓药物的氧化和体内被酶代谢过程。实验证明，脂质体包封的药物在血液循环中保留的时间，多数要比游离药物多。Kohei Hironaka等在试验中证明依达拉奉脂质体与游离药物玻璃体内注射后进行药理对比对比，结果显示脂质体注射剂更容易被细胞捕获，在玻璃体内的停留时间显著增加。体内动力学研究表明，不同的脂质体在体内的存留时间可以从几分钟到几天，在脂质体双分子层的的亲脂性还会影响到其在体内的分布状况，从而改变其药动学参数。Ling Zhao等通过实验比较了多西紫杉醇脂质体和自由药物在体内的分布情况，结果显示脂质体显著改变了药物的组织分布和动力学参数。Améliel等人通过在玻璃体内注射脂质体制剂脂质体可以减少药物的毒性，增加一些药物分子在眼部的停留时间，在体内脂质体可以保护诸如肽和核酸等一些容易被体内酶降解的药物。Lyseng-Williamson等人阐述了长春新碱的作用机制，Susan O’Brien,在试验中证明了长春新碱脂质体注射剂的可行性以及优越性。Xianhuo Wang等将紫杉醇制成脂质体注射剂后进行药代动力学和药效学研究，结果证明脂质体的毒性明显降低而且其达到治疗目的所需的药物浓度明显降低。Ji Dong等将塞来考昔脂质体注射液注入到骨关节腔内后进行试验，结果证明脂质体注射剂在增加药效的同时降低了药物的毒副作用。

1长循环脂质体注射液

为了延长药物在循环中的停留时间，通过对脂质体表面的修饰得到了不同循环时间的脂质体。通常是在脂质体的成分中加入一定比例的糖脂或磷酸分子上连接含多羟基的物质，例

如聚乙二醇，是脂质体的表面暴露出一些亲脂性的集团，躲开内皮网状系统的的吞噬作用，从而增加药物在循环系统中停留的时间。申文晋等制成的聚乙二醇化新型集成干扰素注射液的动力学研究证明其比普通的脂质体制剂在循环系统中停留的时间要长。但是在聚乙二醇长循环脂质体注射剂的应用过程中发现了一些新的问题，Yongxue Zhao等在研究中发现，在小鼠身上，聚乙二醇脂质体注射液会诱发血浆清除速度的加快，而ChunLei Li等则在再研究中发现延长注射给药间隔能消除聚乙二醇脂质体的这种效应，这位长循环脂质体注射剂的剂量设计及给药间隔设计提供了一定的依据。另外也有报道使用神经鞘髓磷脂和二硬酯酰磷脂酰胆碱制备的脂质体可以在体内存在较长的时间。

2 靶向脂质体注射液

脂质体注射剂本身具有被动靶向性靶向性，能够被网状淋巴系统捕获而蓄积在肝脏、脾、骨髓等部位，对于治疗这些部位的疾病效果良好。另外可以对脂质体的表面进行修饰，使载药脂质体的表面携带配体、抗体等集团，这样脂质体就会具备主动靶向性使的脂质体注射加入体内后能够特定的作用于病变部位从而增强疗效，降低毒副作用。另外可以制备温敏或热敏的脂质体，使具有物理靶向性。周雪苹等人在5-氟尿嘧啶热敏长循环脂质体的制备和评价中通过在形成脂质体成分中加入热敏性成分，并使用人为的方式提高作用部位的温度，从而使脂质体具备靶向性。很多研究通过聚乙二醇来修饰脂质体表面，然后通过在聚乙二醇上结合配体的方式使脂质体获得靶向性。Ryo Suzuki等人在奥沙利铂脂质体的聚乙二醇基团上结合上了转铁蛋白后，药物在肿瘤位置的浓度大大增加、红细胞中的分布减少，从而增加了奥沙利铂抗肿瘤的活性，降低了对正常细胞的毒副作用。Tamer A. Elbayoumi . Vladimir P. Torchilin等人在聚乙二醇脂质体上键合上能够识别肿瘤细胞而识别正常细胞的单克隆抗体，从而使脂质体对肿瘤组织产生靶向性。Katsumi Morimoto等研究发现在长循环脂质体的制备过程中加入阳离子脂质TRX-20，制得阳离子长循环泼尼松龙磷酸盐脂质体注射剂，静脉注射后进行分析，结果表明阳离子脂质体优先结合在肾炎小鼠的肾小球系膜细胞上，具有靶向性。从而提高了药物在肾炎部位的浓度，明显降低了达到理想的抑制肾小球细胞增生所需的药物浓度。Hilary Shmeeda等人制成了DPPG-叶酸靶向唑来膦酸脂质体和PEG-叶酸靶向脂质体注射剂，并使用一定的分析方法来考察其静脉注射后药物的活性，结果表明叶酸靶向脂质体中的药物加入细胞内对肿瘤细胞的活性是自由药物的几十倍。靶向脂质体脂质体注射剂正在不断的被研发出来，其面临的挑战是进一步增加脂质体的组织的选择性，识别出只在病变部位表达或过度表达的靶向结合位点，从而进一步增加药物的疗效，降低对正常组织产生的影响。

3 缓控释脂质体注射液

注射用缓释脂质体可通过皮下或肌内注射途径给药，注射后，脂质体滞留在注射部位或被注射部位的毛细血管所摄取，并随着脂质体的逐步降解，释放出药物。另外，脂质体的缓释效果还与给药途径有关，如对氯喹脂质体进行的体内研究表明:对于小粒子脂质体，皮下注射比肌内注射时的药物释放速度更快，而注射部位的皮下组织结构也会影响脂质体在注射部位的滞留时间；而对于大粒子脂质体，则无论是皮下注射还是肌内注射，脂质体均可长期滞留在注射部位。另外，近年来研究人员还开发了一种不同于传统单室或多室脂质体的新型脂质体——多囊泡脂质体。其经体腔和组织注射后，加入淋巴和血液循环系统的药物量很小，大部分停留在注射部位，为药物的缓释提供了一个真正的贮库。当某个囊泡破裂时，其它囊泡仍可保持完整，因而多囊泡脂质体具有良好的缓释作用和贮库效应。

4 影响脂质体注射剂质量的主要参数

影响脂质体注射剂的主要参数有药物包封率、脂质体的稳定性和粒径的大小。一般情况下，载药量越大，效果会越好。在脂质体的制备过程中可以加入不等量的胆固醇开调节脂质体的强度以适应不同的要求。另外，人们也在寻求不同的方法来提高脂质体的载药量和控制粒径。N. Mirahmadi等制备不同粒径的脂质体注射液，分别是100，400，1000 和3000 nm。并注入到小鼠的腹膜内，通过示踪法来观察脂质体在腹腔中的分布。结果表明1000 nm的脂质体在腹腔内的浓度水平最高。Ji Dong的关节腔脂质体注射剂只有在脂质体的粒径大于腔的缝隙是才能避免全身性作用，降低毒性。现阶段很多人使用pH梯度法和硫酸铵梯度法来增加弱碱性药物的包封率，使用醋酸钙梯度法来增加弱酸性药物的包封率。

5 脂质体的制备方法

脂质体的制备方法主要有薄膜干燥法、逆向蒸发法，超声法、乙醇注入法和复乳法，挤压法，冷冻干燥法，钙融合等，可以根据实验的需要选用不同的方法。

6 脂质体的质量检测

对脂质体粒径大小和分布情况进行检测的方法主要有电子显微镜法，counter计数法，激光散射法，微孔滤膜-光密度法，透射光电子显微镜法等。

对脂质体包封率的测定方法主要有透析法，该法不适合分离大分子药物；离心法，该法不适宜于小粒径脂质体；凝胶过滤法。最近又出现不同的检测方法，例如Naozumi Ohnishi 等利用柱切换技术分别来分析游离药物和包封药物的量从而计算脂质体制剂中药物的包封率。Ulrik Franzen等使用毛细管电泳法来检测奥沙利铂脂质体的包封率。