合成路线设计

O
M C C 2B e O H r
O
C 2= H O R H C C O
-C O O R
d-合成子 合成子——负离子 Θ ，亲核性 合成子 负离子
合成子 等价物
M L e i -
官能团
Rd d0 d1,2 d1 d2 d3
-
M e
-
M S e
M S e H R H C X/ M -C = H
-S H
药物合成设计
The Design of Drug Synthesis
你知道如何合成下列两个化合物吗? 你知道如何合成下列两个化合物吗
H O O O
N H
H
H
A
O O
H
HN
B
药物合成设计最富有挑战性与创新性
挑战性： 挑战性：化学反应理论高深莫测 化学合成难题无穷无尽 已攻克的难题有待优化完善 要求研究人员理论功底要深 知识面要广、思维要敏捷、 知识面要广、思维要敏捷、 经验要丰富、富有创造性。 经验要丰富、富有创造性。 创新性：化合物的创新、 创新性：化合物的创新、合成路线创新 化学反应创新、工艺条件创新 化学反应创新、
1902年Willstatter合成天然产物托品醇 年 合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑
托 品 经 典 合 成 法 （ 20 步 反 应 ）
M e2 N Br N M e2 Br Br O I Br
N M e2 Br Br H N M e2 OH N M e2 Br
N M e2
N M e2
（1）官能团互换（ FGI ） ）官能团互换（ Functional Group Interconversion
现阶段有机合成几大新技术
手 性 合 仿 生 合 组 合 化 C A D 设 反 向 合 纵 向 合
成 成 学 计 成 成
技 技 技 技 分 分
术 术 术 术 析 析
1987年Kishi等合成出含 个手性碳的海葵毒素 年 等合成出含64个手性碳的海葵毒素 等合成出含
OH H2N O O O OH OH O OH HO HO OH N O OH N OH Me Me OH O Me OH O OH HO OH OH Me HO OH OH OH OH OH OH Me OH Me HO OH O HO Me OH OH OH OH OH OH OH HO OH O OH OH HO OH O OH OH OH
反合成分析(Retrosynthetic Analysis )
OH Et CH 3 OH Et CH 3 OH + CH3 O + gBr Et - M CH3 Et -
转换
反应
目标分子(Target Molecule):合成目标物 目标分子 合成目标物 合成子(Synthons): 反合成分析时， 反合成分析时 分析时， 合成子 标分子切割成的片段(Piece)叫合成子 目标分子切割成的片段 叫合成子
科学设计时期
• 1972年Corey创造了反合成分析法 年 创造了反合成分析法 综合运用: 综合运用 各类合成反应 合成设计原则 合成设计策略 CAD设计技术 设计技术 进行复杂反应的创造性合成设计
从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体
现阶段有机合成的发展趋势
高 选 择 性 合 成 反 应 高 难 度 化 合 物 合 成 高 生 物 活 性 化 合 物
Cope Rearrangm ent
• Wittig反应的反合成子 反应的反合成子
R1 R3
R1 O (C6H5)3P
R3
R2
R4
R2
R4
实例练习
CH O
Claisen R earrangem ent
O
+
CH O 2 H
C2H O =CH CH 5 2
反合成分析主要手段
切割（ 切割（Disconnection，简称 dis） ， ） 连接（Connection，简称 con） 连接（ ， ） 重排（Rearrangement，简称 rearr） 重排（ ， ） 官能团转换（ 官能团转换（FGI、FGA、FGR） 、 、 ）
special organic reaction
特殊反应——靠实践积累 靠实践积累 特殊反应 ChemInform Reaction Library 收集105万个反应，常用 万个反应， 收集 万个反应 常用4000多 多
学习的目标要求
学会运用已有的知识 化学反应、合成策略、 化学反应、合成策略、合成经验 最科学、 最科学、最巧妙地设计 目标化合物的最佳合成路线
OH
Me O N H MeO O H Me O O O Me O O H
OMe OMe OMe O Me
Me
O O
2000年 年 Schreiber等 等 合成的 FK1012 基因开关研究
MeO
O O Me O OMe
Me H
Me H
O
Me O O
O H N
MeO MeO
O
O
Me
O
合成设计主要任务
R H C -C = H C
N
K N C
_C
N
HC H -C O 2
C 3-C O H H
-C O H
N 2 H
Li
N 2 H
-N 2 H
合成子名称
r-合成子 (自由基 自由基) 自由基
合成子
(r) . (r) . O O H
等价物
CO Et O CO Et O
(e)
e-合成子 (分子 分子) 分子
Br
O
N M e2
OH H
合成惤术
1917年Robinson发明了托品醇合成法 年 发明了托品醇合成法
托 品 三 步 合 成 法
NMe2 H OH NMe2 O
合成反应与技术研究的突破
COOH
COOH NMe2 O COOH
CHO
+
CHO
NH2 Me
+
O COOH
• 1951年Robinson设计合成了甾体多环分子 年 设计合成了甾体多环分子
O H3 C H CH 3
R CHO HN
CH 3
CH 3
CH 3
• Claisen反应的反合成子
O R2 H3 C R1 O OR'
O R2 CH 3 OR'
O
+
R1
OR'
• Dieckmann反应的反合成子
O COO Et
O
O
EtO
OE t
• Cope 重排反应的反合成子
R1
R1
CO OH
C OH O
有机合成设计基础： 有机合成设计基础：有机合成反应 有机合成反应分为： 有机合成反应分为：
classical organic reaction（500多个） 多个） （ 多个 http://www.chempensoftware.com/organicreaction s.htm
经典有机合成反应——是理论基础 是理论基础 经典有机合成反应
目标分子
OH Et CH 3 OH Et CH 3
合成子 转换
OH + CH 3 O + CH 3
合成子
Et -
反应 物
gBr Et - M
产
等价试剂
等价中间体
• 等价物 等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物 ：
合成子的分类
离子合成子： 离子合成子： a-合成子 合成子——正离子 ⊕ 合成子 正 d-合成子 合成子——负离子 Θ 合成子 负 自由基合成子: r - 合成子—— 自由基 自由基合成子 合成子 •R 周环反应合成子: 周环反应合成子 e - 合成子 —— 分子
反合成分析手段（ 反合成分析手段（一）
切割（ 切割（Disconnection，简称 dis） ， ）
找出反合成子, 找出反合成子 按相应规律进行切割 主要依据单元反应） （主要依据单元反应）
O
O
O
N
O H O
dis
O O C H O
N H
O H
Mannich反应反合成子 反应反合成子
策略性” 以“策略性”键为目标进行切割 1）C—X 邻近的 C—C 键 ）
R O M e M e C O O M e H C O O H R O R O M e
M e
• 1962年Woodward领导 领导100多位化学家合成出 12 多位化学家合成出VB 年 领导 多位化学家合成出
H2N O C Me H2N O C Me H2N O C Me M e C O N H2
O H H O O O M e M e O O M e
M e O H AcO AcO
M e O H O M e M e M e O O O H O
M e O M e
ຫໍສະໝຸດ Baidu
M e M e O
M e
O M e M e C O O M e H C O O M e R O O H M e O M e C O O M e
+
(e)
CO M O e (e) (e) CO M O e
CO M O e
+
CO M O e
反合成子(retrons):反合成分析时 ， 反合成分析时 反合成子 目标分子中宜转化的结构单元 —经典反应为依据的反合成子 经典反应为依据的反合成子
Diels-Alder反应反合成子 反应反合成子
R
CH2
R
+
CH2
CH2
Claisen重排反应反合成子 重排反应反合成子
HC 2 R1
R1
HC 2 C 2 H O R2
R1
O C 2 H O H R2 C2H5
O R2 R3
R3
R3
Robinson增环反应反合成子 增环反应反合成子
O
Mannich反应反合成子 反应反合成子
O H3 C CH 3 R N CH 3
a-合成子 合成子——正离子 ⊕ ，亲电性 合成子 正
合成子 等价物
M 3S r e B +
官能团
Ra a0 a1 a2 a3
M + e
M 2P e
M 2P l e C
M 2P e ---
+ M 2C H e -O + M C C 2 e O H O H + H C R C 2-C = -O H
M C e oM e
* *
*
N Co + N CN
* * *
* HN * N
Me
*
Me Me C O NH2
C O NH2
Me O -O
*M e
N N
*
P
*
N H O
O OH
O
CH2O H
* * * O *
Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前 将有机合成艺术最完美地展现在世人面前
著名的化学家Woodward说 说 著名的化学家
探索合成路线设计的理论与策略 研 究 合 成 设 计 的 技 术 手 段 寻找化合物合成的最佳路线
合成设计四大步骤
目标分子考察： 第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、 结构对称性、重复性、稳定性 反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料 寻找可得原料, 第二步 反合成分析：设计各种路线 寻找可得原料 构建合成树（战略设计） 构建合成树（战略设计） 第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护、 反应选择性控制：选择性活化与保护、 化学选择、立体选择、 战术方案） 化学选择、立体选择、区域选择 （战术方案） 合成路线评价： 第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、 路线短、产率高、原料易得、分离容易、 反应条件易控
OH HC 3
dis
OH + -
CH CHO 3
HC 3
gBr CH CH M 3 2
2）酰胺键、酯键、醚键等 ）酰胺键、酯键、 3）C=C双键 ） 双键
反合成分析手段（ 反合成分析手段（二）
连接（ 连接（Connection，简称 con） ， ） 条件： 条件：连接键能够反应断裂逆转为 原基团（必须条件）， ），连接后能生 原基团（必须条件），连接后能生 成一种理想的反合成子（优先选择） 成一种理想的反合成子（优先选择）
CH O CH O
con.
反合成分析手段（ 反合成分析手段（三）
重排（ 重排（Rearrangement，简称 rearr） ， ） 找出分子中重排反应可生成的结构
N
O N H
O H
rearr
Beckmann重排 重排
反合成分析手段（ 反合成分析手段（四）
官能团转换（ 官能团转换（FGI、FGA、FGR） 、 、 ） 官能团转换三种方式 官能团互换（ 官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion 官能团添加（ 官能团添加（FGA） ） Functional Group Addition 官能团除去（ 官能团除去（FGR） ） Functional Group Removal
合成设计发展史
1828年以前生命力学说 1828年以前生命力学说 严重束缚了人类的化学创造力 1828 1917 1972 1917年经典合成时期 1972年合成艺术时期
以后进入科学设计时期
经典合成时期
1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素 年 偶然使氰铵酸转化成尿素 打破了“生命力” 打破了“生命力”学说 开创了人工合成新纪元 1859年Kekule建立了化学结构理论 年 建立了化学结构理论 奠定了人工合成的理论基础