抗肿瘤药物研究的新进展
靶向抗肿瘤纳米药物研究进展
靶向抗肿瘤纳米药物研究进展论文摘要：靶向抗肿瘤药物特有的性质解决了传统的抗肿瘤药物的缺陷，使得抗肿瘤药物的进展到了一个新的阶段关键词：靶向抗肿瘤纳米肿瘤是当今严重威胁人类健康的三大疾病之一，而目前在临床肿瘤治疗和诊断中广泛应用的药物还多数为非选择性药物，体内分布广泛，尤其在一些正常组织和器官中也常有较多分布，常规治疗剂量即可对正常组织器官产生显著的毒副作用，导致患者不能耐受，降低药物疗效。
靶向制剂是以药物能在靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称, 属于第四代给药系统( drug delivery systerm, DDS) 。
靶向制剂给药后最突出的特点是利用药物载体系统将治疗药物最大限度地运送到靶区,使治疗药物在靶区浓集，超出传统制剂的数倍乃至数百倍,治疗效果明显提高。
减少药物对非靶向部位的毒副作用，降低药物治疗剂量并减少给药次数，从而提高药物疗效，这种治疗方法即被称为肿瘤靶向治疗。
现今在肿瘤靶向治疗领域，靶向抗肿瘤纳米药物研究正日益受到人们的普遍关注和重视，现就其近年来的研究进展综述如下。
1 靶向纳米药物的定义美国国家卫生研究院（NIH）定义：在疾病治疗、诊断、监控以及生物系统控制等方面应用纳米技术研制的药物称为纳米药物，其表面经过生物或理化修饰后可具有靶向性，即成为靶向纳米药物。
2 靶向纳米药物的特点基于纳米药物所特有的性质，决定了其在药物和基因运输方面具有以下几个优点：①可缓释药物，提高血药浓度，延长药物作用时间；②可减少药物降解，提高药物稳定性；③可保护核苷酸，防止其被核酸酶降解；④可提高核苷酸转染效率；⑤可建立新的给药途径。
而靶向纳米药物除这些固有优点以外，还具有：①可达到靶向输送的目的；②可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，进一步减少或避免药物的毒副作用等优点。
生物靶向纳米药物和磁性靶向纳米药物是目前靶向纳米药物研究的两大热点，并且都已具备了良好的研究基础。
3 靶向纳米药物的分类3.1被动靶向制剂微粒给药系统具有被动靶向的性能, 微粒的大小在011～3μm。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展
五、发挥协同作用
HDACi和其他抗肿瘤化合物联用时往往能增强这些化合物 的抗肿瘤活性。Lee等研究发现SNDX-275和melphalan
联合作用于MM（multiple myeloma）细胞时表现出强
大的协同作用。SNDX-275是一种HDACi，在细胞培养 模型中表现出潜在的抗MM活性，melphalan是一种烷化
组蛋白去ห้องสมุดไป่ตู้酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展
肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病。肿瘤细胞中组蛋白去乙酰化酶
（histone deacetylase，HDAC）异常表达，组蛋白大部分呈低乙酰化
状态，基因表达异常。HDAC抑制剂（histone deacetylase inhibitor， HDACi）能使肿瘤细胞中组蛋白乙酰化水平提高，诱导特定基因激活表 达，导致肿瘤细胞的凋亡，因此受到了药物研发人员十分广泛的重视。 目前已有HDACi（SAHA和FK228）作为药物在临床中得到了应用。更 多的HDACi（MS275、LBH589和PXD101等）则处在相应的药物研发 阶段之中。 研究表明，HDACi通过纠正肿瘤细胞中组蛋白异常的乙酰化状态，作 用于细胞中多条信号转导通路，产生较强的抗肿瘤活性。现对HDACi的 作用机制研究进展作一简单综述。
血管生成作用。Hela细胞用FK228处理24h后，和未处 理细胞相比，细胞中刺激血管生成的因子如VEGF、 VEGF受体、FLT1和FLK1等的表达都受到很强的抑制作 用，而抑制血管生成的因子如pVHL和NF2都被诱导表达。
四、诱导自我吞噬
HDACi通过诱导肿瘤细胞发生自我吞噬发挥其抗肿瘤活性。参与调节肿瘤细 胞自噬作用的主要有mTOR蛋白复合物、Beclin1复合物和Bcl-2家族蛋白。 mTOR能够抑制自噬相关基因1（autophagy-related gene1，Atg1）激 酶的活性，而Atg1激酶在自噬初期自噬体形成阶段具有关键作用。Beclin1 与Vps34/p150形成的复合物在自噬体形成阶段促进细胞的自噬作用。 Beclin1与tg14/Atg14L /Barkor形成的复合物则在自噬体成熟阶段促进自
抗肿瘤免疫逃逸药物的研发现状与未来趋势分析
抗肿瘤免疫逃逸药物的研发现状与未来趋势分析一、引言癌症，这个让人闻风丧胆的名词，一直是医学界的巨大挑战。
尽管我们已经有了手术、化疗、放疗等多种治疗手段，但依然无法完全攻克这一难题。
近年来，随着对抗肿瘤免疫逃逸机制的深入研究，新的治疗方法和药物正在逐步浮现。
本文将通过详细分析当前抗肿瘤免疫逃逸药物的研发现状，并结合数据统计和理论研究，展望未来的发展趋势。
二、核心观点一：免疫检查点抑制剂的突破2.1 现有成果与数据支持过去十年中，免疫检查点抑制剂（如PD1/PDL1和CTLA4抑制剂）在癌症治疗中取得了显著进展。
根据美国临床肿瘤学会（ASCO）的数据，截至2023年，已有超过十种免疫检查点抑制剂获得FDA批准用于治疗不同类型的癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等。
这些药物通过阻断肿瘤细胞与免疫T细胞之间的“不要吃掉我”信号，重新激活免疫系统对癌细胞的攻击。
具体来说，纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）作为PD1抑制剂的代表药物，已经在多项临床试验中显示出卓越的疗效。
例如，在一项针对晚期非小细胞肺癌患者的临床试验中，使用帕博利珠单抗的患者其五年生存率从原来的10%提升至20%。
这些数据无疑为免疫检查点抑制剂的应用提供了强有力的支持。
2.2 面临的挑战尽管免疫检查点抑制剂在某些癌症治疗中表现出色，但它们并非万能药。
许多患者会对这些治疗产生耐药性，导致疗效下降。
根据《新英格兰医学杂志》发表的一项研究，约30%的患者在初次治疗后六个月内出现耐药现象。
耐药性的形成主要与肿瘤微环境中的多种因素有关，如抗原表达下调、代谢改变以及免疫抑制细胞的增加等。
免疫检查点抑制剂还可能引发免疫相关不良事件（irAEs），如肺炎、肝炎和结肠炎等。
这些副作用虽然可以通过药物管理，但仍给患者带来了额外的负担和风险。
三、核心观点二：新型免疫疗法的探索3.1 CART细胞疗法嵌合抗原受体T细胞（CART）疗法是一种革命性的癌症治疗方法，通过对患者自身的T细胞进行基因工程改造，使其能够特异性识别并杀灭癌细胞。
肿瘤免疫治疗新进展
肿瘤免疫治疗新进展随着人们对肿瘤免疫治疗研究的深入，越来越多的新发现和新技术逐渐被应用到了临床实践中，为癌症患者带来了新的希望。
在这篇文章中，我们将会谈到肿瘤免疫治疗的新进展，并探讨它们对于未来癌症治疗的意义。
1、免疫检查点疗法免疫检查点疗法是目前最热门的肿瘤免疫治疗方法之一，它通过抑制T细胞受体上抑制性分子（CTLA-4、PD-1等）的作用，从而激发免疫系统对癌细胞的攻击。
而针对这一领域的不断深入研究同样带来了不少值得期待的新进展。
事实上，在所有的肿瘤免疫治疗方法中，免疫检查点疗法是应用最为广泛的。
目前已有多种抗PD-1和PD-L1单抗被批准上市，并在多种癌症治疗中得到了广泛应用。
最近，又有一些针对CTLA-4的单抗药物被批准上市，进一步丰富了临床应用选择。
此外，还有一些新型的免疫检查点药物正在研究中，比如说目前正在开发的双特异性抗体是一类新型免疫治疗药物，它能够同时与PD-1和CTLA-4结合，从而发挥更为强大的免疫抗肿瘤作用。
同时，这类新型药物还具备更好的副作用控制特性，能够为肿瘤患者带来更为理想的治疗效果。
2、CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种利用改造后的T细胞攻击肿瘤细胞的新型肿瘤免疫治疗方法。
虽然该疗法的应用范围还不太广泛，但是其对于特定类型的癌症治疗，尤其是一些血液系统肿瘤（如淋巴瘤、白血病等）的治疗效果令人瞩目。
最新研究表明，CAR-T细胞疗法的广泛应用及改良将是未来肿瘤免疫治疗领域的重要方向之一。
比如， CAR-NK细胞疗法，即将NK细胞与CAR-T细胞结合起来，能够实现更为广泛的T细胞治疗效应，而且后者副作用较大的问题得到有效缓解。
3、新型免疫治疗方法不仅在免疫检查点和CAR-T细胞疗法方面，另外一些肿瘤免疫治疗方法的应用研究也在不断深入中。
例如，越来越多的肿瘤免疫疗法尝试结合其他治疗方法，如化疗、放疗等，以期取得更好的疗效和安全性。
此外，有关新型免疫治疗方法的研究也在向多个方向拓展：①利用微生物进行肿瘤免疫治疗除了前面提到的肿瘤免疫治疗技术，研究者还在利用微生物对肿瘤免疫治疗进行改进。
靶向抗肿瘤药物的研究进展
靶向抗肿瘤药物的研究进展靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。
研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。
目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。
1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。
蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。
蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。
研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。
酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。
基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。
1.1 EGFR-TK抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。
中药抗肿瘤转移药物的研究进展及作用机制探讨
中药抗肿瘤转移药物的研究进展及作用机制探讨研究方案：中药抗肿瘤转移药物的研究进展及作用机制探讨引言：肿瘤转移是癌症患者死亡的主要原因之一，因此寻找可靶向抑制肿瘤转移的药物具有重要的临床意义。
中草药作为一种重要的药物资源，已经在抗肿瘤的研究中发挥了重要的作用。
本研究旨在综述中药抗肿瘤转移药物的研究进展，并深入探讨其作用机制，为解决实际问题提供有价值的参考。
研究目标：1. 综述中药抗肿瘤转移药物的研究进展；2. 探讨中药抗肿瘤转移药物的作用机制；3. 基于已有研究成果提出新的观点和方法。
研究方法：1. 文献综述：收集与中药抗肿瘤转移药物相关的文献，获取目前的研究进展和成果。
2. 动物实验：a. 研究对象：选取小鼠（如BALB/c小鼠）作为研究对象。
b. 组织培养：将肿瘤组织取材，制备细胞悬浮液，进行体外细胞培养并建立体内肿瘤移植模型。
c. 分组设计：将小鼠随机分为实验组和对照组，每组6只小鼠。
d. 药物给药：实验组小鼠根据药物的类型和剂量给予相应的药物处理，对照组采用等量的溶剂进行处理。
e. 实验指标：记录和评估肿瘤的生长情况、转移率、转移部位等指标。
3. 体外细胞实验：a. 研究对象：选取人肺癌细胞株（如A549细胞）作为研究对象。
b. 细胞培养：将A549细胞株进行培养，并按照实验组和对照组的区分进行不同处理。
c. 检测细胞迁移和侵袭：利用Transwell迁移实验和Boyden室进行细胞迁移和侵袭的检测，评估中药对细胞迁移和侵袭的抑制作用。
d. 药物处理：根据实验要求和已有研究成果，对不同实验组细胞进行不同的处理方案。
数据采集与分析：1. 动物实验：记录并统计实验组和对照组小鼠的生长情况、肿瘤大小、转移数量等指标，并进行统计学分析。
2. 体外细胞实验：记录并统计不同处理组的细胞迁移和侵袭情况，进行统计学分析。
结果与讨论：1. 综述中药抗肿瘤转移药物的研究进展，分析已有研究成果。
2. 分析实验数据，验证中药对肿瘤转移的抑制作用。
卡铂按AUC计算剂量的计算方法研究进展
卡铂按AUC计算剂量的计算方法研究进展随着医学研究的不断深入，个体化治疗逐渐成为癌症治疗的重要方向。
卡铂作为一种广谱抗肿瘤药物，在临床应用中表现出显著的疗效。
然而，由于患者个体差异，如何科学、合理地确定卡铂的剂量成为临床医生面临的一大挑战。
近年来，基于药物浓度时间曲线下面积（AUC）的剂量计算方法在卡铂个体化治疗中取得了显著进展。
AUC是药物动力学研究中的一个重要参数，表示药物在体内作用的时间与浓度的综合效应。
研究表明，卡铂的AUC与其疗效和毒性密切相关。
通过测定患者体内卡铂的AUC值，可以更准确地预测药物的治疗效果和不良反应，从而实现个体化治疗。
1. 基于群体药代动力学的剂量计算方法：通过建立卡铂的群体药代动力学模型，结合患者的个体特征（如年龄、体重、肾功能等），预测卡铂在患者体内的AUC值，进而确定个体化剂量。
2. 基于治疗药物监测（TDM）的剂量计算方法：通过定期监测患者体内卡铂的浓度，计算AUC值，并根据AUC值调整药物剂量，以实现个体化治疗。
3. 基于基因检测的剂量计算方法：研究发现，卡铂的代谢和清除过程受到多种基因的影响。
通过基因检测，可以预测患者对卡铂的代谢能力，从而调整剂量，提高治疗效果。
近年来，随着生物信息学、计算机科学等领域的快速发展，卡铂按AUC计算剂量的方法在临床应用中取得了显著进展。
例如，基于机器学习的AUC预测模型已经成功应用于卡铂个体化治疗中，提高了治疗的有效性和安全性。
新型生物标志物的研究也为卡铂个体化治疗提供了新的思路。
卡铂按AUC计算剂量的方法在个体化治疗中具有广阔的应用前景。
随着科学技术的不断进步，相信在未来，卡铂个体化治疗将为更多癌症患者带来福音。
随着个体化医疗的兴起，卡铂的剂量计算方法也在不断演变。
卡铂是一种铂类抗癌药物，广泛应用于卵巢癌、肺癌等多种癌症的治疗。
由于患者对卡铂的代谢能力存在差异，传统的一刀切剂量方案往往不能达到最佳治疗效果。
因此，研究者们开始探索基于AUC（曲线下面积）的剂量计算方法，以实现更精准的个体化治疗。
肿瘤治疗的新进展
肿瘤治疗的新进展肿瘤是一种具有高度转移性和致死性的疾病，给患者及其家庭带来了巨大的心理和经济负担。
随着医学技术的不断发展，肿瘤治疗也在朝着更加精准、有效的方向不断前进。
本文将从新的治疗手段、创新的药物及疫苗、个体化治疗三个方面介绍肿瘤治疗的新进展。
一、新的治疗手段传统的癌症治疗方式主要包括化疗、手术、放射治疗等方式。
虽然这些治疗方法在效果上取得了一定突破，但是在未来的治疗中还需要通过新的手段来提高治疗效果和减少治疗对身体的损伤。
其中，细胞治疗是当前发展最快的肿瘤治疗新手段之一。
细胞治疗又称为CAR-T细胞治疗，这是一种将患者自身T细胞改造后重新输回患者体内，以攻击癌细胞的疗法。
该疗法的治疗效果远超常规的化疗、放疗和手术等。
目前，已经有多种细胞疗法被批准用于肿瘤治疗。
该治疗手段无论是在转输效率、治疗效果和患者耐受性方面，都有着良好的表现。
二、创新的药物及疫苗除了传统的治疗手段之外，新的药物及疫苗也在不断涌现。
这些药物和疫苗均是在对肿瘤细胞的作用机制上进行了突破性的研究和创新，可以更有效的治疗肿瘤病患。
免疫治疗是近年来新开发出的治疗肿瘤的一种方法。
它的原理是利用被癌症细胞转变的蛋白形成人工抗原，可以在许多不同类型的癌症中引发一个抗肿瘤反应。
其中，免疫检查点抑制剂是目前比较成熟的一种免疫治疗方法，其可以使肿瘤细胞不能再逃避患者自身的免疫系统。
已有多种类型的药物得到了批准，其中细胞因子、免疫检查点抑制剂、细胞反应性T细胞等药物均有不同的治疗效果。
疫苗作为一种预防性的药物，也可以预防肺癌、乳腺癌、宫颈癌等常见癌症的发生。
发展肿瘤疫苗对于预防肿瘤的发生，减少肿瘤再发的风险等均具有重要意义。
三、个体化治疗肿瘤的治疗是一个复杂的过程，不同个体的肿瘤不仅分布和扩散的区域不同，病理组织、分子生物学、免疫状态和治疗反应性等也均存在多种变异。
因此，对于不同的患者，制定不同的个体化治疗方案是十分必要的。
个体化药物是一种新的针对特定肿瘤蛋白的分子目标治疗方法。
靶向转录因子的抗肿瘤药物研发进展
㊀基金项目:国家自然科学基金(Ｎｏ.８２０７３２８０)作者简介:路明英ꎬ女ꎬ硕士生ꎬ研究方向:肿瘤药理学ꎬＥ－ｍａｉｌ:３２９８０８９４０３＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:胡唯伟ꎬ男ꎬ特聘副研究员ꎬ硕士生导师ꎬ研究方向:肿瘤药理学ꎬTel:151****6532ꎬE －ｍａｉｌ:ｈｕｗｗ１９８９＠１６３.ｃｏｍꎻ高兴华ꎬ女ꎬ博士ꎬ副研究员ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:肿瘤药理学ꎬTel:137****7546ꎬE －ｍａｉｌ:ｇａｏｘｉｎｇｈｕａ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ靶向转录因子的抗肿瘤药物研发进展路明英ꎬ胡唯伟ꎬ高兴华(中国药科大学ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:转录因子(ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒꎬＴＦ)通过与ＤＮＡ链上特定结合位点的结合ꎬ转录调控信号通路中不同蛋白的表达ꎬ进而参与调控多种细胞的正常生理过程ꎬ如细胞增殖㊁代谢㊁凋亡㊁免疫反应和分化等ꎮＴＦｓ的异常表达促进了肿瘤的发生发展ꎬ以ＴＦｓ为靶点成为药物研发的新思路ꎮ然而ꎬ结构紊乱和结合口袋的缺乏使得靶向ＴＦｓ的药物设计具有挑战性ꎮ本综述将总结靶向ＴＦｓ的小分子药物开发研究进展以及一些已经取得成功的案例ꎬ以证明靶向ＴＦｓ成药的可行性ꎮ关键词:转录因子ꎻ抑制剂ꎻＴＦ－ＤＮＡ相互作用ꎻ蛋白－蛋白相互作用ꎻＰＲＯＴＡＣ中图分类号:Ｒ７３０.３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０１－００８３－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０１.０１５Ｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓＬＵＭｉｎｇｙｉｎｇꎬＨＵＷｅｉｗｅｉꎬＧＡＯＸｉｎｇｈｕａ(ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ(ＴＦ)ｃｏｎｔｒｏｌｍａｎｙｎｏｒｍａｌｃｅｌｌｕｌａｒｐｒｏｃｅｓｓｅｓｓｕｃｈａｓｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｍｅ￣ｔａｂｏｌｉｓｍꎬａｐｏｐｔｏｓｉｓꎬｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｂｙｂｉｎｄｉｎｇｔｏＤＮＡ－ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｓｅｑｕｅｎｃｅｓ.ＴＦｓａｒｅｏｆｔｅｎｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｉｎｃａｎｃｅｒａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｗｉｔｈｉｎｉｔｉａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃａｎｃｅｒ.ＴｈｅｒｅｆｏｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇＴＦｓｐｒｏｖｉｄｅｓｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓ.ＨｏｗｅｖｅｒꎬｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｔａｒｇｅｔｉｎｇＴＦｓｆａｃｅｓｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｂｅｃａｕｓｅｏｆｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｄｉｓｏｒｄｅｒａｎｄｌａｃｋｏｆｂｉｎｄｉｎｇｐｏｃｋｅｔｓ.Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｗａｓｆｏｃｕｓｅｄｏｎｔｈｅａｄｖａｎｃｅｓａｎｄｓｕｃｃｅｓｓｅｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓｔａｒｇｅ￣ｔｉｎｇＴＦｓａｎｄｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙｏｆｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＴＦｓａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｓｐａｒａｄｉｇｍｓｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｒｕｇｓｔａｒｇｅｔｉｎｇＴＦｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＴＦꎻＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎻＴＦ－ＤＮＡｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎꎻＰｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎꎻＰＲＯＴＡＣ㊀㊀转录因子(ＴＦ)一般均包含两个蛋白质结构域:结合特定ＤＮＡ调控序列的ＤＮＡ结合结构域(ＤＮＡｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎꎬＤＢＤ)ꎬ招募各种转录辅因子以调节染色质可及性和转录输出的效应结构域(ｅｆｆｅｃｔｏｒｄｏｍａｉｎ)ꎮ很多ＴＦｓ还包含一个或多个转录调节域ꎬ这些转录调节域通常用于ＴＦｓ的定位和功能活动[１－２]ꎮ人类基因组中至少有１６００个ＴＦｓꎬ其中约１９％与疾病表型相关ꎮ因此ＴＦｓ是疾病常见的驱动因素ꎬ这也使ＴＦｓ成了有前景的治疗靶点[３－５]ꎮ但是大多数的ＴＦｓ是无序的ꎬ并且缺乏经典的小分子结合口袋[６]ꎮ随着对ＴＦｓ的进一步研究以及药物研发技术的进步ꎬ靶向ＴＦｓ的药物开发在阻断ＴＦｓ与ＤＮＡ相互作用㊁阻断ＴＦｓ与其他转录因子或转录辅因子的结合㊁靶向ＴＦｓ的ＰＲＯＴＡＣ降解等多方面技术取得进展ꎬ改变了ＴＦｓ小分子调节剂不可成药的局面ꎮ１㊀抑制ＴＦｓ与ＤＮＡ结合与催化酶上小而明确的底物结合口袋相比ꎬＴＦｓ的ＤＮＡ结合域(ＤＢＤ)的表面很大ꎬ而且其唯一的已知配体是ＤＮＡ分子ꎬ因此ＤＢＤ通常被认为是 不可成药 的ꎮＴＦ－ＤＮＡ界面富含带正电的残基ꎬ例如赖氨酸和精氨酸残基ꎬ这增加了小分子调节剂与ＤＢＤ的结合难度ꎬ使得直接靶向ＴＦｓ蛋白质－ＤＮＡ相互作用区域更具有挑战性ꎮ开发抑制ＴＦ－ＤＮＡ特异性结合以抑制ＴＦｓ活性的小分子经历了长期探索ꎬ在结构水平上对ＴＦ－ＤＮＡ结合的日益了解以及药物筛选技术的不断进步提高了靶向ＤＢＤ小分子的筛选效率ꎬ目前已有一些药物的研发取得了进展并逐步走向临床ꎮ信号转导和转录激活因子３(ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３ꎬＳＴＡＴ３)通过调节肿瘤生长㊁转移㊁血管生成和免疫逃逸相关基因的表达ꎬ在癌症发生发展中发挥重要作用ꎮ在生长因子和激素等共同的作用下ꎬ受体相关的Ｊａｎｕｓ激酶(ＪＡＫ)和Ｓｒｃ激酶通过磷酸化Ｃ末端的酪氨酸残基使ＳＴＡＴ３活化ꎮ磷酸化的ＳＴＡＴ３单体形成功能性二聚体并在细胞核中积累ꎬ进而结合ＴＦｓ基序并诱导靶基因的表达ꎮＳＴＡＴ３与其下游基因启动子区之间的物理相互作用对于ＳＴＡＴ３的转录活性至关重要ꎬ因此ＳＴＡＴ３的ＤＮＡ结合域(ＤＢＤ)是一个潜在的药物靶点ꎮ阻断ＳＴＡＴ３－ＤＮＡ结合的ＳＴＡＴ３诱饵寡脱氧核苷酸在临床前研究中证明了靶向ＳＴＡＴ３ＤＢＤ的可行性[７]ꎮＨｕａｎｇ等[８]使用靶向ＳＴＡＴ３－ＤＮＡ结合域的改良虚拟筛选策略ꎬ筛选得到了ＳＴＡＴ３抑制剂ｉｎＳ３－５４ꎮ化合物ｉｎＳ３－５４选择性地抑制ＳＴＡＴ３与ＤＮＡ的结合而不影响ＳＴＡＴ３的激活和二聚化ꎮＩｎＳ３－５４抑制ＳＴＡＴ３下游靶基因的表达并抑制ＳＴＡＴ３与染色质的结合ꎮＩｎＳ３－５４促进肿瘤细胞凋亡ꎬ抑制肿瘤细胞迁移和侵袭ꎮ然而ꎬＨｕａｎｇ等[９]进一步的研究发现ꎬｉｎＳ３－５４存在一定的脱靶效应ꎬ对ｉｎＳ３－５４进行结构优化后获得了一种新的先导化合物(ｉｎＳ３－５４Ａ１８)ꎬ它具有更高的特异性和更好的药理学特性ꎮＩｎＳ３－５４Ａ１８不仅直接与ＤＢＤ结合ꎬ抑制ＳＴＡＴ３与ＤＮＡ的结合活性ꎬ还能有效抑制ＳＴＡＴ３下游靶基因的表达ꎮ此外ꎬ基于已知药效团的结构改良进一步确定了新的ＳＴＡＴ３ＤＢＤ的抑制剂ＬＣ２８及５种类似物ꎬ这些化合物通过进一步的修饰和开发ꎬ为治疗顺铂耐药的卵巢癌提供了新的治疗策略[１０]ꎮ转录因子ＦｏｒｋｈｅａｄｂｏｘＯ３(ＦＯＸＯ３)及其家族成员识别并结合相同的核心ＤＮＡ元件(ＴＴＧＴＴＴＡＣ)ꎬ以控制靶基因的转录ꎮＦＯＸＯ３通过转录调控ＦＯＸＰ３来调控调节性Ｔ细胞(ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌꎬＴｒｅｇ)的分化ꎬＴｒｅｇ细胞抑制细胞毒性Ｔ细胞的抗肿瘤作用[１１]ꎮ小分子化合物对ＦＯＸＯ３活性的可逆抑制能增强抗肿瘤免疫反应并降低ＦＯＸＯ３功能失活带来的副作用ꎮＨａｇｅｎｂｕｃｈｎｅｒ等[１２]的研究结合了计算机药效团建模和荧光偏振方法ꎬ确定了直接与ＦＯＸＯ３ＤＢＤ结合的小分子化合物Ｓ９及其草酸盐Ｓ９ＯＸꎮ化合物Ｓ９及其草酸盐Ｓ９ＯＸ阻断ＦＯＸＯ３与靶启动子的结合ꎬ抑制Ｔｒｅｇ细胞中ＦＯＸＯ３下游靶基因的表达ꎮ总之ꎬＴＦ－ＤＮＡ的相互作用对于基因表达的调节至关重要ꎬ并与多种类型的癌症有关ꎮ小分子数据库㊁大规模虚拟筛选和其他计算机辅助药物筛选等技术的发展提高了靶向ＴＦ－ＤＮＡ位点的可行性ꎬＡＩ(ａｒｔｉｆｉｃｉａｌｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ)和深度学习平台的发展将促进药物靶标识别㊁蛋白结构预测ꎬ这些方法将使得靶向ＴＦｓ的蛋白质－ＤＮＡ相互作用药物研发取得更好的发展[１２]ꎮ２㊀抑制ＴＦｓ的蛋白－蛋白相互作用蛋白质－蛋白质相互作用(ｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒ￣ａｃｔｉｏｎꎬＰＰＩ)是蛋白质与其配体之间的物理相互作用ꎬ在多种癌症中ꎬＰＰＩ的异常促进了肿瘤的发生发展ꎮ抑制异常的ＰＰＩ可能是一种有效的癌症治疗方法ꎮ肿瘤细胞细胞核中多种ＴＦｓ存在异常的蛋白－蛋白相互作用ꎬ这为利用药物来抑制这种相互作用提供了可能[１４]ꎮ这些相互作用包括ＴＦｓ之间的相互作用ꎬ以及参与转录的多种共激活因子和ＴＦｓ的相互作用ꎮ因此ꎬ阻断ＴＦｓ和其他ＴＦｓ或转录辅因子的相互作用ꎬ成为抑制ＴＦｓ转录调控的新方向ꎮ在７０％的人类恶性肿瘤细胞中ꎬＭＹＣ基因表达水平失调ꎮ由于异常表达的ＭＹＣ在肿瘤发生发展过程中的关键作用ꎬ因此其成为了肿瘤治疗的潜在靶点[１５]ꎮ目前已知的ＭＹＣ基因家族包括３个成员ꎬＣ－ＭＹＣ㊁Ｌ－ＭＹＣ和Ｎ－ＭＹＣꎮ它们均属于碱性螺旋－环－螺旋亮氨酸拉链(ｂＨＬＨＬＺ)ＤＮＡ结合蛋白超家族ꎮＣ－ＭＹＣ(以下简称ＭＹＣ)是一种由４３９个氨基酸组成的蛋白ꎬ包含一个特征明确的Ｃ端ＤＮＡ结合域和一个Ｎ端反式激活结构域(ＴＡＤ)ꎮＣ端ＤＮＡ结合域约有１００个残基ꎬ包含一个螺旋－环－螺旋亮氨酸拉链(ｂＨＬＨ－ＬＺ)片段ꎬ该片段调节ＭＹＣ与转录因子ＭＡＸ之间的异二聚化ꎬ介导其与基因启动子的结合ꎮ抑制ＭＹＣ与ＭＡＸ蛋白二聚化提高了ＭＹＣ抑制剂的成药性[１６]ꎮＳａＪＭ５８９通过破坏ＭＹＣ－ＭＡＸ异源二聚化并促进蛋白酶体介导的ＭＹＣ降解ꎬ抑制多种肿瘤细胞增殖[１７]ꎮ最近发现的另一种小分子化合物ＭＹＣＭＩ－６也通过结合ＭＹＣ的ｂＨＬＨ－ＬＺ结构域来抑制ＭＹＣ－ＭＡＸ异源二聚化[１８]ꎮ体外试验发现ＭＹＣＭＩ－６抑制ＭＹＣ依赖性的细胞生长ꎬ这种作用与肿瘤细胞中ＭＹＣ表达水平相关ꎮ化合物ＫＳＩ－３７１６可阻断ＭＹＣ－ＭＡＸ与ＤＮＡ的结合进而抑制肿瘤的增殖[１６]ꎮ以上研究证明靶向抑制ＭＹＣ蛋白－蛋白相互作用的药物具有很好的抗肿瘤前景ꎮｐ５３是一种包含有３９３个氨基酸的转录因子ꎬ可通过多种机制如ＤＮＡ修复㊁细胞凋亡㊁细胞周期停滞㊁衰老㊁新陈代谢和自噬等途径抑制肿瘤的发生发展ꎮ在肿瘤细胞中ꎬＭＤＭ２介导ｐ５３蛋白的泛素化ꎬ通过促进ｐ５３蛋白的降解使其蛋白表达维持较低水平ꎮ因此ꎬ破坏ｐ５３－ＭＤＭ２的相互作用可以上调肿瘤细胞中Ｐ５３的蛋白表达ꎬ发挥Ｐ５３蛋白的抑瘤作用ꎮＮｕｔｌｉｎｓ是首个被报道的ＭＤＭ２抑制剂ꎬ它是由Ｈｏｆｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ对合成化合物进行筛选时发现的ꎮ为提高其效力和选择性ꎬ研究人员通过化学优化的方法合成了第一个先导化合物Ｎｕｔｌｉｎ－３ａ[１９]ꎮ在此基础上发展得到的ＲＧ－７１１２ꎬ在ＷＴ－Ｐ５３肿瘤细胞中的平均ＩＣ５０为４００ｎｍｏｌ Ｌ－１ꎬＲＧ－７１１２也是第一个进入临床试验的ＭＤＭ２抑制剂[２０]ꎮ临床试验表明ꎬＭＤＭ２抑制剂可以激活肿瘤细胞中的ｐ５３信号ꎬ证明了该小分子化合物研发方向的可行性ꎮＷａｎｇ研究团队通过对天然产物结构的改造ꎬ发现了新型ＭＤＭ２抑制剂螺羟吲哚衍生物[２１－２２]ꎬ并以其中的ＭＩ－２１９作为先导化合物ꎬ对其进行进一步优化得到ＭＩ－７７３ꎬ目前ＭＩ－７７３已进入临床试验ꎮＥｓｐａｄｉｎｈａ等[２３]研究团队对螺吡唑啉羟吲哚类化合物进行结构优化ꎬ开发了抑制ＭＤＭ２－ｐ５３和ＭＤＭ４－ｐ５３蛋白－蛋白相互作用的一系列双重抑制小分子ꎬ发现有两个化合物以浓度依赖性方式诱导ＳＪＳＡ－１细胞凋亡ꎬ显示出较好的抗癌活性ꎮＳｉ等[２４]参考查尔酮与ＭＤＭ２的结合模式ꎬ经过虚拟筛选得到不饱和吡咯烷酮结构ꎬ合成的不饱和吡咯烷酮衍生物显示出与ＭＤＭ２优异的选择性和抗肿瘤活性ꎮ通过开发小分子药物来抑制ＴＦｓ的ＰＰＩ是治疗疾病的有效策略ꎮ外源性介入ＰＰＩ的治疗方法旨在抑制蛋白质复合物的组装和抑制蛋白复合物的稳定性[２５]ꎮ装订肽通过在两个氨基酸侧链之间形成共价键ꎬ将短线性肽限制在天然α螺旋构象中ꎬ从而产生有效的ＰＰＩ抑制效果ꎮＳｈａｒｍａ等[２６]报道了一种用于抑制ｐ５３－ＭＤＭ２相互作用的钉合肽ꎮ以上研究提示通过开发肽类药物来抑制ｐ５３－ＭＤＭ２相互作用是一个很好的研究方向ꎮ在肿瘤学领域ꎬ药物发现中用于ＰＰＩ抑制剂开发的技术包括基于片段的筛选㊁计算分析和分子抑制剂设计ꎮ针对ＴＦｓ与其他蛋白之间相互作用设计的ＰＰＩ抑制剂可能存在以下的缺点:反应性低㊁存在脱靶毒性㊁可能产生免疫原性等ꎬ克服这些挑战将为针对ＴＦｓ的ＰＰＩ药物开发提供新的可能ꎮ３㊀蛋白水解靶向嵌合体(ＰＲＯＴＡＣ)技术靶向降解ＴＦｓ㊀㊀蛋白水解靶向嵌合体(ＰＲＯＴＡＣ)技术的开发是通过设计双功能小分子嵌合体将感兴趣的蛋白质(ＰＯＩ)带到Ｅ３泛素连接酶的附近ꎬ从而诱导ＰＯＩ的泛素化并通过蛋白酶体途径降解ꎮ通过将离散的靶蛋白配体与Ｅ３连接酶进行有效的连接ꎬＰＲＯＴＡＣ提供了靶向ＴＦｓ的快速降解途径ꎮ与小分子抑制剂相比ꎬＰＲＯＴＡＣ具有多项优势ꎬ包括扩大靶蛋白范围㊁提高选择性㊁降低毒性和避免抑制剂耐药性[２７]ꎮ迄今为止ꎬ两种口服活性较好的ＰＲＯＴＡＣ类ＴＦｓ抑制剂ＰＲＯＴＡＣＡＲＶ－１１０和ＡＲＶ－４７１已进入临床ꎮ雄激素受体(ＡＲ)降解剂ＡＲＶ－１１０在ＡＲ野生型前列腺癌患者以及ＡＲＴ８７８Ａ和Ｈ８７５Ｙ突变体患者中显示出更好的治疗效果ꎮ已有的ＡＲ抑制剂恩杂鲁胺和醋酸阿比特龙对携带ＡＲＴ８７８Ａ和Ｈ８７５Ｙ突变群体的治疗效果不佳[２８]ꎮ雌激素受体(ＥＲ)降解剂ＡＲＶ－４７１在具有野生型和突变型ＥＲ的乳腺癌患者中均显示出良好效果[２９]ꎮ两种高效的ＴＦｓ降解剂ＡＲＤ－６９和ＡＲＤ－６１ꎬ分别用于治疗ＡＲ阳性前列腺癌和乳腺癌[３０－３１]ꎮＡＲＤ－２５８５和ＡＲＤ－２１２８是两种可口服㊁高效的ＡＲ降解剂ꎬＡＲＤ－２５８５诱导携带ＡＲＴ８７８Ａ突变的雄激素敏感性前列腺腺癌细胞ＬＮＣａＰＡＲ降解ꎬ并可诱导Ｔ８７８Ａ突变和Ｌ７０２Ｈ突变的雄激素敏感ＭＤＡ－ＰＣａ－２ｂ细胞ＡＲ降解[３２－３３]ꎮＰＲＯＴＡＣ溴结构域抑制剂ＡＲＶ－８２５通过抑制ＭＹＣＮ或ｃ－Ｍｙｃ的表达在神经母细胞瘤中显示出抗肿瘤活性[３４]ꎮＫａｎｅｓｈｉｇｅ等[３５]发现一种有效的选择性ＳＴＡＴ５ＰＲＯＴＡＣ降解剂ＡＫ－２２９２ꎬ其在体内对急性髓系白血病具有强抗肿瘤活性ꎮ通过使用ＴＦｓ靶向嵌合体(ＴＲＡＦＴＡＣ)模拟其内源性配体ＤＮＡꎬ可靶向ＴＦｓ并使其降解[３６]ꎮＴＲＡＦＴＡＣ包括一个识别ＴＦ的短双链ＤＮＡ序列ꎬ该ｄｓＤＮＡ与ｓｇＲＮＡ相关联ꎬ而该ｓｇＲＮＡ可被ｓｐＣａｓ９识别ꎬ后者充当调节器ꎬ通过ｄＣａｓ９－ＨａｌｏＴａｇ融合体将ＴＦ－ＴＲＡＦＴＡＣ结合到Ｅ３连接酶上ꎮＨａｌｏＴａｇ是一种经过修饰的细菌脱卤素酶ꎬ可与己基氯结合基团发生共价反应ꎮ当ＨａｌｏＴａｇ连接到结合ｖｏｎＨｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ(ＶＨＬ)Ｅ３连接酶的弹头时ꎬ生成的ＨａｌｏＰＲＯＴＡＣ将ＶＨＬ募集到ＨａｌｏＴａｇ－靶标融合体ꎮＨａｌｏＰＲＯＴＡＣ使ＶＨＬ被招募到ｄＣａｓ９－ＨａｌｏＴａｇ适配器以诱导目标ＴＦｓ的降解ꎮ通过结合使用ＴＲＡＦＴＡＣ㊁ｄＣａｓ９－ＨａｌｏＴａｇ和ＨａｌｏＰＲＯＴＡＣꎬ两种转录因子ＮＦ－κＢ和ｂｒａｃｈｙｕｒｙ被靶向降解ꎮ但是ＴＲＡＦＴＡＣ系统的所有３个组分(ｄＣａｓ９－ＨａｌｏＴａｇ㊁ＴＲＡＦＴＡＣ㊁ＨａｌｏＰＲＯＴＡＣ)需同时进入细胞中才能产生活性降解复合物ꎬ这在临床应用上有一定的难度ꎮＳｈａｏ等[３７]构建出更为简单的ＯᶄＰＲＯＴＡＣ靶向ＴＦｓ进行降解ꎮＯᶄＰＲＯＴＡＣ将双链寡核苷酸作为ＰＯＩ结合部分结合到ＰＲＯＴＡＣ中ꎬ在ＥＲＧ和ＬＥＦ１的靶向降解中取得成功ꎬＯᶄＰＲＯＴＡＣ的合成非常简单高效ꎬ有助于快速开发ＯᶄＰＲＯＴＡＣ文库ꎬ用于高通量筛选有效的ＴＦｓ降解剂ꎮ在转录因子的７１个家族中ꎬｚｉｎｃｆｉｎｇｅｒＣ２Ｈ２转录因子的数量超过６００个ꎬ占比超过所有转录因子数量的一半[３８]ꎮ沙利度胺㊁来那度胺和泊马度胺是临床批准用于治疗多发性骨髓瘤和其他血液系统恶性肿瘤的药物ꎮ这些药物通过锌指转录因子中存在的Ｃｙｓ２－Ｈｉｓ２(Ｃ２Ｈ２)锌指(ＺＦ)结构域将它们招募到ＣＲＬ４ＣＲＢＮＥ３泛素连接酶ꎬ进而介导ＴＦｓ降解ꎮ沙利度胺类似物结合Ｃｅｒｅｂｌｏｎ(ＣＲＢＮ) Ｅ３泛素连接酶的底物受体ꎬ改变ＣＲＢＮ底物选择性以招募泛素来降解蛋白质ꎬ包括Ｉｋａｒｏｓ(ＩＫＺＦ１)㊁Ａｉｏｌｏｓ(ＩＫＺＦ３)和酪蛋白激酶１α(ＣＫ１α)[３９－４２]ꎮＳｉｅｖｅｒｓ研究小组进一步确定了通过沙利度胺类似物和ＣＲＢＮ降解的锌指转录因子降解子的特征ꎬ为含Ｃ２Ｈ２ＺｎＦ转录因子的靶向降解提供了新方法[４５]ꎮ就临床实践而言ꎬＰＲＯＴＡＣ药物仍处于研发的早期阶段ꎬ存在开发缓慢且成功率低㊁膜通透性和口服生物利用度差㊁人体临床研究证据不足等挑战ꎮ但随着研究的深入ꎬ这些问题将逐步得到解决ꎬ一旦获得临床突破ꎬ将开启药物创新的新纪元[４４]ꎮ另外ꎬ只有不到２％的Ｅ３连接酶用于靶向降解ꎬ因此ꎬ开发可用于转录因子靶向降解的新型Ｅ３连接酶是一个很有价值和潜力的研究方向ꎮ总之ꎬ这些技术突破能极大地促进靶向ＴＦｓ的治疗药物的发展ꎮ４ 总结与展望肿瘤细胞高度依赖ＴＦｓ的异常驱动来支持它们的生长和存活ꎮ对ＴＦｓ作用机制的深入了解ꎬ可以更好地了解它们在癌症和其他疾病中的作用ꎮ参与肿瘤发生发展的一些关键ＴＦｓ是炎症相关的ＴＦｓꎬ例如ＮＦ－κＢ㊁ＳＴＡＴ３和ＡＰ１等ꎬ它们调控了肿瘤的发生发展ꎻ缺氧诱导因子(ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒꎬＨＩＦ)通过激活并维持肿瘤细胞干性ꎬ促进肿瘤细胞侵袭㊁转移和血管生成等相关基因的表达ꎬ在肿瘤的恶性进展中起到了重要的驱动作用ꎻＣ－Ｍｙｃ和Ｅ２Ｆ１的异常表达解除了细胞周期的限制ꎬ导致了肿瘤细胞不受控制的细胞分裂ꎻβ－ｃａｔｅｎｉｎ和ＥＴＳ１促进上皮－间质转化(ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬＥＭＴ)和转移ꎬ而核受体(ｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬＮＲｓ)在激素敏感性肿瘤中起关键调控作用ꎮＴＦｓ在化疗后的异常表达导致ＥＭＴ和肿瘤干性的增强ꎬ对癌症治疗造成重大挑战ꎮ因此研究人员近年来在靶向ＴＦｓ的药物开发方面进行了不断的尝试ꎬ从ＴＦｓ生理作用特点和结构特点两个方向着手创新药物的开发ꎬ以控制癌症中失调的ＴＦｓꎬ使其由不可成药的靶点转化为有潜力的治疗靶点ꎮ药物开发的主要局限之一是大多数化合物都调控蛋白质的酶活以实现其靶向性ꎬ而靶向没有酶活性的致癌蛋白的药物非常有限[４５－４６]ꎬＴＦｓ属于缺少酶活位点并与癌症发生和发展密切相关的蛋白ꎮ基于ＴＦｓ在癌症中的重要驱动作用ꎬ研究人员在开发靶向ＴＦｓ的药物研究中做了很多工作ꎬ其中一些研究成果已经进入临床试验ꎬ但由于副作用㊁毒性和低耐受性的缺点ꎬ只有少数药物最终成功进入临床ꎮ然而ꎬ最近在药物设计和开发方面取得的技术有希望改善这一现状ꎬ包括计算机辅助分子建模和基于结构的药物设计等新技术为开发出更好的靶向ＴＦｓ的药物提供了很多技术支持ꎮ破坏蛋白质－蛋白质相互作用及其与ＤＮＡ的结合ꎬ以及通过调节染色质可及性来限制表观遗传调控是靶向ＴＦｓ的新兴策略ꎮ鉴于癌细胞对ＴＦｓ的依赖性以及单一化学疗法容易产生耐药性ꎬ因此靶向ＴＦｓ的药物与目前的化疗及靶向治疗的组合可能是未来癌症治疗的有效策略ꎮ最近的研究表明基于ＮＲ的疗法也可能影响免疫反应ꎬＴＦｓ靶向药物与免疫疗法相结合在癌症治疗中展现出巨大的潜力ꎮ由于转录调控同时参与维持细胞的正常生理功能ꎬ靶向ＴＦｓ的抑制剂容易产生毒副作用ꎮ然而ꎬ随着研究的不断深入ꎬ可以通过筛选识别肿瘤细胞特异性的ＴＦｓ来降低药物毒性ꎮ此外ꎬ针对癌症中特异性转录因子抑制剂的开发必须考虑到同一家族中彼此非常接近的不同转录因子之间可能产生的代偿现象ꎬ因此必须进一步阐明ＴＦ－ＤＮＡ或辅因子相互作用的详细分子机制ꎬ以提供靶向转录因子新的开发策略[４７]ꎮ抑制转录因子治疗癌症已逐渐成为目前抗肿瘤药物开发很有前景的研究方向ꎬ该研究策略同样可适用于其他疾病ꎬ如遗传或炎症性疾病㊁糖尿病㊁帕金森和阿尔茨海默病等ꎮ参考文献:[１]㊀ＨＥＮＬＥＹＭＪꎬＫＯＥＨＬＥＲＡＮ.Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔａｒｇｅｔｉｎｇᶄｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅᶄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｗｉｔｈｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖꎬ２０２１ꎬ２０(９):６６９－６８８. [２]ＶＯＳＳＴＣꎬＨＡＧＥＲＧＬ.Ｄｙｎａｍｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐ￣ｔｉｏｎａｌｓｔａｔｅｓｂｙｃｈｒｏｍａｔｉｎａｎｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＧｅｎｅｔꎬ２０１４ꎬ１５(２):６９－８１.[３]ＬＥＥＴＩꎬＹＯＵＮＧＲＡ.Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｉｔｓｍｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１３ꎬ１５２(６):１２３７－１２５１.[４]ＤＡＲＮＥＬＬＪＥＪＲ.Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓａｓｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２００２ꎬ２(１０):７４０－７４９.[５]ＢＵＳＨＷＥＬＬＥＲＪＨ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｉｎｃａｎｃｅｒ－ｆｒｏｍｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅｔｏｒｅａｌｉｔｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１９ꎬ１９(１１):６１１－６２４.[６]ＬＩＵＪꎬＰＥＲＵＭＡＬＮＢꎬＯＬＤＦＩＥＬＤＣＪꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｉｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２００６ꎬ４５(２２):６８７３－６８８８.[７]ＳＥＮＭꎬＴＨＯＭＡＳＳＭꎬＫＩＭＳꎬｅｔａｌ.Ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎｔｒｉａｌｏｆａＳＴＡＴ３ｄｅｃｏｙｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｉｎｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｔｕｍｏｒｓ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖꎬ２０１２ꎬ２(８):６９４－７０５.[８]ＨＵＡＮＧＷꎬＤＯＮＧＺꎬＷＡＮＧＦꎬｅｔａｌ.ＡｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｔａｒｇｅｔｉｎｇＳＴＡＴ３ＤＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｍｉｇｒａｔｉｏｎꎬａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎ[Ｊ].ＡＣＳＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ９(５):１１８８－１１９６. [９]ＨＵＡＮＧＷꎬＤＯＮＧＺꎬＣＨＥＮＹꎬｅｔａｌ.Ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＤＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎｏｆＳＴＡＴ３ｓｕｐｐｒｅｓｓｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈꎬｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄＳＴＡＴ３ｔａｒｇｅｔｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１６ꎬ３５(６):８０２. [１０]ＨＵＡＮＧＷꎬＬＩＵＹꎬＷＡＮＧＪꎬｅｔａｌ.Ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍ￣ｐｏｕｎｄｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＳＴＡＴ３ＤＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎｓｕｐ￣ｐｒｅｓｓｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｃｉｓｐｌａｔｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１８(１５７):８８７－８９７.[１１]ＫＥＲＤＩＬＥＳＹＭꎬＳＴＯＮＥＥＬꎬＢＥＩＳＮＥＲＤＲꎬｅｔａｌ.ＦｏｘｏｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｃｏｎｔｒｏｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１０ꎬ３３(６):８９０－９０４. [１２]ＨＡＧＥＮＢＵＣＨＮＥＲＪꎬＯＢＳＩＬＯＶＡＶꎬＫＡＳＥＲＥＲＴꎬｅｔａｌ.ＭｏｄｕｌａｔｉｎｇＦＯＸＯ３ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙｂｙｓｍａｌｌꎬＤＢＤ－ｂｉｎｄｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅｓ[Ｊ].Ｅｌｉｆｅꎬ２０１９(８):ｅ４８８７６.[１３]ＲＡＤＡＥＶＡＭꎬＴＯＮＡＴꎬＨＳＩＮＧＭꎬｅｔａｌ.Ｄｒｕｇｇｉｎｇｔｈｅᶄｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅᶄ.Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｐｒｏｔｅｉｎ－ＤＮＡｉｎ￣ｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈｔｈｅｕｓｅｏｆｃｏｍｐｕｔｅｒ－ａｉｄｅｄｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙＭｅｔｈｏｄｓ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙꎬ２０２１ꎬ２６(１１):２６６０－２６７９.[１４]ＣＨＥＮＧＳＳꎬＹＡＮＧＧＪꎬＷＡＮＧＷꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｄｅｓｉｇｎａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃｏｖａｌｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０２０ꎬ１３(１):２６.[１５]ＤＡＮＧＣＶ.ＭＹＣｏｎｔｈｅｐａｔｈｔｏｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１２ꎬ１４９(１):２２－３５.[１６]ＬＬＯＭＢＡＲＴＶꎬＭＡＮＳＯＵＲＭＲ.ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆᵡｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅᵡＭＹＣ[Ｊ].ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０２２(７５):１０３７５６.[１７]ＣＨＯＩＳＨꎬＭＡＨＡＮＫＡＬＩＭꎬＬＥＥＳＪꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｅｄＤｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆＭｙｃ－ＭａｘＯｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎＣｏｍｐｌｅｘｂｙａＳｍａｌｌＭｏｌｅｃｕｌｅ[Ｊ].ＡＣＳＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ１２(１１):２７１５－２７１９.[１８]ＣＡＳＴＥＬＬＡꎬＹＡＮＱꎬＦＡＷＫＮＥＲＫꎬｅｔａｌ.ＡｓｅｌｅｃｔｉｖｅｈｉｇｈａｆｆｉｎｉｔｙＭＹＣ－ｂｉｎｄｉｎｇｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓＭＹＣ:ＭＡＸｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎａｎｄＭＹＣ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆ￣ｅｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):１００６４.[１９]ＳＨＩＮＯＨＡＲＡＴꎬＵＥＳＵＧＩＭ.Ｉｎ－ｖｉｖｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐ５３ｐａｔｈｗａｙｂｙｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｏｆＭＤＭ２[Ｊ].ＴａｎｐａｋｕｓｈｉｔｓｕＫａｋｕｓａｎＫｏｓｏꎬ２００７ꎬ５２(１３Ｓｕｐｐｌ):１８１６－１８１７.[２０]ＶＵＢꎬＷＯＶＫＵＬＩＣＨＰꎬＰＩＺＺＯＬＡＴＯＧꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＲＧ７１１２:ＡＳｍａｌｌ－ＭｏｌｅｃｕｌｅＭＤＭ２ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１３ꎬ４(５):４６６－４６９.[２１]ＦＵＲＥＴＰꎬＭＡＳＵＹＡＫꎬＫＡＬＬＥＮＪꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａｎｏｖｅｌｃｌａｓｓｏｆｈｉｇｈｌｙｐｏｔｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｔｈｅｐ５３－ＭＤＭ２ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｙｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｂａｓｅｄｄｅｓｉｇｎｓｔａｒｔｉｎｇｆｒｏｍａｃｏｎ￣ｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌａｒｇｕｍｅｎｔ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１６ꎬ２６(１９):４８３７－４８４１.[２２]ＨＯＬＺＥＲＰ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＰｏｔｅｎｔａｎｄＳｅｌｅｃｔｉｖｅｐ５３－ＭＤＭ２Ｐｒｏｔｅｉｎ－ＰｒｏｔｅｉｎＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｓＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇｓ[Ｊ].Ｃｈｉｍｉａ(Ａａｒａｕ)ꎬ２０１７ꎬ７１(１０):７１６－７２１.[２３]ＥＳＰＡＤＩＮＨＡＭꎬＬＯＰＥＳＥＡꎬＭＡＲＱＵＥＳＶꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓ￣ｃｏｖｅｒｙｏｆＭＤＭ２－ｐ５３ａｎｄＭＤＭ４－ｐ５３ｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｄｕａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０２２(２４１):１１４６３７.[２４]ＳＩＤꎬＬＵＯＨꎬＺＨＡＮＧＸꎬｅｔａｌ.Ｄｅｓｉｇｎꎬｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏ￣ｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｏｖｅｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ－ｂａｓｅｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓｐｏｔｅｎｔｐ５３－ＭＤＭ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＣｈｅｍꎬ２０２１(１１５):１０５２６８.[２５]ＥＲＳＨＯＶＰＶꎬＭＥＺＥＮＴＳＥＶＹＶꎬＩＶＡＮＯＶＡＳ.Ｉｎｔｅｒｆａ￣ｃｉａｌＰｅｐｔｉｄｅｓａｓＡｆｆｉｎｉｔｙＭｏｄｕｌａｔｉｎｇＡｇｅｎｔｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎ－ＰｒｏｔｅｉｎＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓꎬ２０２２ꎬ１２(１):１０６. [２６]ＳＨＡＲＭＡＫꎬＳＴＲＩＺＨＡＫＡＶꎬＦＯＷＬＥＲＥꎬｅｔａｌ.Ｆｕｎｃ￣ｔｉｏｎａｌｉｚｅｄＤｏｕｂｌｅＳｔｒａｉｎ－ＰｒｏｍｏｔｅｄＳｔａｐｌｅｄＰｅｐｔｉｄｅｓｆｏｒＩｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｐ５３－ＭＤＭ２Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＡＣＳＯｍｅｇａꎬ２０２０ꎬ５(２):１１５７－１１６９.[２７]ＬＩＫꎬＣＲＥＷＳＣＭ.ＰＲＯＴＡＣｓ:ｐａｓｔꎬｐｒｅｓｅｎｔａｎｄｆｕｔｕｒｅ[Ｊ].ＣｈｅｍＳｏｃＲｅｖꎬ２０２２ꎬ５１(１２):５２１４－５２３６.[２８]Ｐｒｏｏｆ－ｏｆ－ＣｏｎｃｅｐｔｗｉｔｈＰＲＯＴＡＣｓｉｎＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖꎬ２０２０ꎬ１０(８):１０８４.[２９]ＱＩＳＭꎬＤＯＮＧＪꎬＸＵＺＹꎬｅｔａｌ.ＰＲＯＴＡＣ:ＡｎＥｆｆｅｃｔｉｖｅＴａｒｇｅｔｅｄＰｒｏｔｅｉｎＤｅｇｒａｄａｔｉｏｎＳｔｒａｔｅｇｙｆｏｒＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(１２):６９２５７４.[３０]ＨＡＮＸꎬＷＡＮＧＣꎬＱＩＮＣꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＡＲＤ－６９ａｓａＨｉｇｈｌｙＰｏｔｅｎｔＰｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓＴａｒｇｅｔｉｎｇＣｈｉｍｅｒａ(ＰＲＯＴＡＣ)ＤｅｇｒａｄｅｒｏｆＡｎｄｒｏｇｅｎＲｅｃｅｐｔｏｒ(ＡＲ)ｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１９ꎬ６２(２):９４１－９６４.[３１]ＺＨＡＯＬꎬＨＡＮＸꎬＬＵＪꎬｅｔａｌ.ＡｈｉｇｈｌｙｐｏｔｅｎｔＰＲＯＴＡＣａｎｄｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ(ＡＲ)ｄｅｇｒａｄｅｒＡＲＤ－６１ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｉｎ￣ｈｉｂｉｔｓＡＲ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].Ｎｅｏｐｌａｓｉａꎬ２０２０ꎬ２２(１０):５２２－５３２.[３２]ＸＩＡＮＧＷꎬＺＨＡＯＬꎬＨＡＮＸꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＡＲＤ－２５８５ａｓａｎＥｘｃｅｐｔｉｏｎａｌｌｙＰｏｔｅｎｔａｎｄＯｒａｌｌｙＡｃｔｉｖｅＰＲＯ￣ＴＡＣＤｅｇｒａｄｅｒｏｆＡｎｄｒｏｇｅｎＲｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＡｄｖａｎｃｅｄＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０２１ꎬ６４(１８):１３４８７－１３５０９.[３３]ＨＡＮＸꎬＺＨＡＯＬꎬＸＩＡＮＧＷꎬｅｔａｌ.ＳｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏｗａｒｄＤｉｓ￣ｃｏｖｅｒｙｏｆＰｏｔｅｎｔａｎｄＯｒａｌｌｙＢｉｏａｖａｉｌａｂｌｅＰｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓＴａｒ￣ｇｅｔｉｎｇＣｈｉｍｅｒａＤｅｇｒａｄｅｒｓｏｆＡｎｄｒｏｇｅｎＲｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０２１ꎬ６４(１７):１２８３１－１２８５４.[３４]ＬＩＺꎬＬＩＭＳＬꎬＴＡＯＹꎬｅｔａｌ.ＰＲＯＴＡＣＢｒｏｍｏｄｏｍａｉｎＩｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒＡＲＶ－８２５ＤｉｓｐｌａｙｓＡｎｔｉ－ＴｕｍｏｒＡｃｔｉｖｉｔｙｉｎＮｅｕ￣ｒｏｂｌａｓｔｏｍａｂｙＲｅｐｒｅｓｓｉｎｇＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＹＣＮｏｒｃ－Ｍｙｃ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＯｎｃｏｌꎬ２０２０(１０):５７４５２５.[３５]ＫＡＮＥＳＨＩＧＥＡꎬＢＡＩＬꎬＷＡＮＧＭꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａＰｏｔｅｎｔａｎｄＳｅｌｅｃｔｉｖｅＳＴＡＴ５ＰＲＯＴＡＣＤｅｇｒａｄｅｒｗｉｔｈＳｔｒｏｎｇＡｎｔｉｔｕｍｏｒＡｃｔｉｖｉｔｙＩｎＶｉｖｏｉｎＡｃｕｔｅＭｙｅｌｏｉｄＬｅｕ￣ｋｅｍｉａ[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０２３ꎬ６６(４):２７１７－２７４３. [３６]ＳＡＭＡＲＡＳＩＮＧＨＥＫＴＧꎬＪＡＩＭＥ－ＦＩＧＵＥＲＯＡＳꎬＢＵＲ￣ＧＥＳＳＭꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｅｄｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｂｙＴＲＡＦＴＡＣｓ:ＴＲＡｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎＦａｃｔｏｒＴＡｒｇｅｔｉｎｇＣｈｉｍｅｒａｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０２１ꎬ２８(５):６４８－６６１. [３７]ＳＨＡＯＪꎬＹＡＮＹꎬＤＩＮＧＤꎬｅｔａｌ.ＤｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆＤＮＡ－ＢｉｎｄｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎｓｂｙＰｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅＯｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅＰＲＯ￣ＴＡＣ(ＯᶄＰＲＯＴＡＣ):ＥｆｆｅｃｔｉｖｅＴａｒｇｅｔｉｎｇｏｆＬＥＦ１ａｎｄＥＲＧ[Ｊ].ＡｄｖＳｃｉ(Ｗｅｉｎｈ)ꎬ２０２１ꎬ８(２０):ｅ２１０２５５５. [３８]ＶＡＱＵＥＲＩＺＡＳＪＭꎬＫＵＭＭＥＲＦＥＬＤＳＫꎬＴＥＩＣＨＭＡＮＮＳＡꎬｅｔａｌ.Ａｃｅｎｓｕｓｏｆｈｕｍａｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ:ｆｕｎｃ￣ｔｉｏｎꎬｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｅｖｏｌｕｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＧｅｎｅｔꎬ２００９ꎬ１０(４):２５２－２６３.[３９]ＬＵＧꎬＭＩＤＤＬＥＴＯＮＲＥꎬＳＵＮＨꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｍｙｅｌｏｍａｄｒｕｇｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｃｅｒｅｂｌｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅ￣ｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆＩｋａｒｏｓｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１４ꎬ３４３(６１６８):３０５－３０９.[４０]ＫＲＯＮＫＥＪꎬＵＤＥＳＨＩＮＤꎬＮＡＲＬＡＡꎬｅｔａｌ.ＬｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅｃａｕｓｅｓｓｅｌｅｃｔｉｖｅｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆＩＫＺＦ１ａｎｄＩＫＺＦ３ｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１４ꎬ３４３(６１６８):３０１－３０５.[４１]ＫＲＯＮＫＥＪꎬＦＩＮＫＥＣꎬＨＯＬＬＥＮＢＡＣＨＰＷꎬｅｔａｌ.Ｌｅｎａ￣ｌｉｄｏｍｉｄｅｉｎｄｕｃｅｓｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎａｎｄｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆＣＫ１ａｌｐｈａｉｎｄｅｌ(５ｑ)ＭＤＳ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１５ꎬ５２３(７５５９):１８３－１８８.[４２]ＰＥＴＺＯＬＤＧꎬＦＩＳＣＨＥＲＥＳꎬＴＨＯＭＡＮＨ.Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｂａｓｉｓｏｆｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ－ｉｎｄｕｃｅｄＣＫ１ａｌｐｈａｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｙｔｈｅＣＲＬ４(ＣＲＢＮ)ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１６ꎬ５３２(７５９７):１２７－１３０.[４３]ＳＩＥＶＥＲＳＱＬꎬＰＥＴＺＯＬＤＧꎬＢＵＮＫＥＲＲＤꎬｅｔａｌ.ＤｅｆｉｎｉｎｇｔｈｅｈｕｍａｎＣ２Ｈ２ｚｉｎｃｆｉｎｇｅｒｄｅｇｒｏｍｅｔａｒｇｅｔｅｄｂｙｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅａｎａｌｏｇｓｔｈｒｏｕｇｈＣＲＢＮ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１８ꎬ３６２(６４１４):ｅａａｔ０５７２.[４４]ＹＡＯＴꎬＸＩＡＯＨꎬＷＡＮＧＨꎬｅｔａｌ.ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＰＲＯＴＡＣｓｆｏｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｅｄＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２２ꎬ２３(１８):１０３２８.[４５]ＲＵＤＯＬＰＨＪꎬＳＥＴＴＬＥＭＡＮＪꎬＭＡＬＥＫＳ.ＥｍｅｒｇｉｎｇＴｒｅｎｄｓｉｎＣａｎｃｅｒＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ－ＦｒｏｍＤｒｕｇｇｉｎｇｔｈｅᵡＵｎｄｒｕｇｇａｂｌｅᵡｔｏＯｖｅｒｃｏｍｉｎｇＲｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＤｉｓ￣ｃｏｖꎬ２０２１ꎬ１１(４):８１５－８２１.[４６]ＣＨＡＮＧＬꎬＲＵＩＺＰꎬＩＴＯＴꎬｅｔａｌ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｐａｎ－ｅｓｓｅｎｔｉａｌｇｅｎｅｓｉｎｃａｎｃｅｒ:Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０２１ꎬ３９(４):４６６－４７９.[４７]ＶＩＳＨＮＯＩＫꎬＶＩＳＷＡＫＡＲＭＡＮꎬＲＡＮＡＡꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎ￣ｓｃｒｉｐｔｉｏｎＦａｃｔｏｒｓｉｎＣａｎｃｅｒＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＴｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｃａｎｃｅｒｓ(Ｂａｓｅｌ)ꎬ２０２０ꎬ１２(８):２２９６.(收稿日期:２０２３－０３－１８)。
黄芩素抗肿瘤作用及其机制研究新进展
· 综述 ·黄芩素抗肿瘤作用及其机制研究新进展董家潇1，金永生2，曹 莺1（1. 苏州大学附属张家港医院药学部，江苏苏州 215600；2. 海军军医大学药学院，上海200433）［摘要］ 黄芩素（baicalein, BE）是来源于黄芩干燥根中的有效成分，在结构上属于多羟基黄酮类化合物，具有多种药理活性。
其中，黄芩素的抗肿瘤作用受到广泛的关注，它可以通过诱导肿瘤细胞凋亡和侵袭，抑制肿瘤血管生成，清除自由基等来发挥抗肿瘤作用。
结合近年来国内外研究现状，对黄芩素在其抗肿瘤作用及其机制研究作一综述，为寻找开发潜在的新型抗肿瘤药物提供理论依据。
［关键词］ 黄芩素；抗肿瘤；机制［中图分类号］ R285 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1006-0111（2021）01-0009-04［DOI］ 10.12206/j.issn.1006-0111.202004030New advances in baicalein's antitumor effects and mechanismsDONG Jiaxiao1，JIN Yongsheng2，CAO Ying1（1. Department of Pharmacy, Zhangjiagang Hospital Affiliated to Soochow University, Suzhou 215600, China; 2. School of Pharmacy, Naval Medical University, Shanghai 200433, China）［Abstract］ Baicalein (BE) is an active ingredient derived from the root of Scutellaria baicalensis Georgi. It is a polyhydroxyflavonoid in structure and has many biological activities. Among them, the antitumor effects of baicalein have received widespread attention. It exerts anti-tumor effects by inducing tumor cell apoptosis and invasion, inhibiting tumor angiogenesis, and eliminating free radicals. This article reviews the most recent research works of baicalein in its anti-tumor effects and mechanisms. It is aimed to provide a theoretical basis for the search and development of potential new anti-tumor drugs.［Key words］ baicalein；anti-tumor；mechanism癌症的发病率和病死率呈逐年上升趋势，对大多数癌症的主要治疗方法是手术、放射疗法、化学疗法和免疫疗法。
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抗肿瘤药物研究的新进展
近年来，肿瘤已成为全球公认的致死性疾病之一。
针对肿瘤的治疗方法除了传统的手术切除、放疗、化疗等方式以外，越来越多的抗肿瘤药物也走进我们的视野，并在不断地发展和完善。
一、免疫治疗
针对恶性肿瘤的治疗以往较为困难，但随着科技的不断进步，新型的免疫治疗也被引入至临床应用中。
免疫治疗的工作原理是通过激发肿瘤患者自身的免疫系统，增强免疫力，让其能够抵御恶性肿瘤。
其中，受到广泛关注的是针对一种叫做PD-1的蛋白的疗法。
PD-1是一种负调控免疫反应的蛋白，它和PD-L1一同作用于抑制T细胞的功能。
肿瘤细胞常常通过故意高表达PD-L1来避免免疫细胞识别和攻击。
而抗PD-1抗体可以打断它们之间的互动，解除PD-1掌控的T细胞受体上的“禁锢”，从而让机体自身的免疫系统得到激活，帮助其更成功地毁灭肿瘤细胞。
二、靶向治疗
传统的肿瘤治疗，如化疗等，往往对正常细胞和肿瘤细胞都产生影响，因此伴随着一系列的不良反应。
而针对癌细胞的靶向治疗，能够更加精准地瞄准恶性肿瘤细胞，从而减少对正常细胞的损伤。
靶向药物的研制需要先找到指向肿瘤细胞的特定靶点，目前已发现的靶点比较广泛，如酪氨酸激酶、HER2、EGFR等。
而常见的靶向药物有TKI、mAB和细胞毒素类等，它们可以干扰癌细胞的生长、存活、侵袭、转移等过程，从而达到治疗效果。
三、基因治疗
基因治疗则针对子代基因突变引发的疾病，以改变受损的遗传信息来矫正肿瘤细胞在遗传水平发生的问题。
基因治疗有两种方式：一是用药物改变基因的锁定状态，调控基因应答过程，二是利用“葫芦娃”技术，设计合成适宜的Cas9基因切割酶，切除或者编辑有害基因。
当前，基因治疗在肿瘤治疗中还处于探索阶段，但它具有潜在
的治疗效果，能精准、安全、便捷地针对性地干预基因活动，改
善肿瘤治疗的效果。
四、药物组合治疗
目前，药物组合治疗已成为恶性肿瘤治疗中的一个常见手段。
药物组合的方式在精确定位的基础上，通过合理地配比，可以在
最大程度的延长疗效的同时，减少肿瘤细胞的耐药性和毒副反应。
由于抗肿瘤药物的作用机理各不相同，因此相互作用的方式也
并不一样，而药物组合治疗能够在多个方面展现其优势，可以帮
助治疗更多严重的肿瘤患者。
总而言之, 抗肿瘤药物的不断进步和发展是治疗肿瘤的重要一环。
我们可以在免疫治疗、靶向治疗、基因治疗、药物组合治疗
等领域寻找科学依据，借助高科技手段和不断创新的思维，积极
地挑战未知领域，并期望能够为治愈肿瘤的道路贡献更多的科研
成果未来。