The role of IL-6 and STAT3 in inflammation and cancer
骨桥蛋白在免疫调节和肿瘤中的研究进展
骨桥蛋白在免疫调节和肿瘤中的研究进展姚辉（1978-），女，硕士研究生，副主任检验师，主要从事分子生物学及生物化学检验关键词：骨桥蛋白(OPN),免疫调节,肿瘤;骨桥蛋白(OPN)，是一种在多种组织和细胞广泛表达的磷酸化糖蛋白。
研究中发现，OPN能够被启动的淋巴细胞和巨噬细胞所分泌，是一种可能的淋巴细胞因子，因此又称为Eta-1（早期淋巴细胞启动基因-1）。
在T淋巴细胞、上皮细胞、骨细胞、巨噬细胞、内皮细胞及肿瘤细胞中均有表达；在骨组织的矿化与重建、动脉硬化、自身免疫性疾病及感染、缺血－再灌注损伤、肿瘤的发生发展等过程中发挥着重要的作用。
OPN已经被作为多种肿瘤和炎症性疾病的生物标志物。
研究表明，过表达和OPN表达失调和多发性硬化症，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，炎症性肠病等自身免疫疾病有着密切的联系。
虽然OPN早期被认为是包含RGD结构的骨粘连基质蛋白，但是现在充足的证据证明OPN作为可溶性的细胞因子能激活多种细胞信号转导通路。
1 OPN的结构及受体1.1 OPN的结构人OPN基因具有7个外显子和6个内含子,位于染色体4q13。
人OPN 共有314个氨基酸 ,其中RGD序列是骨桥蛋白分子发挥黏附功能的结构基础，具有高度保守性，如果变异或缺失，将丧失促黏附功能。
另外，骨桥蛋白还有一个有意义的结构特征是：在RGD序列附近区域(离RGD列仅有6个氨基酸残基有1个RSK位点结构)存在凝血酶裂解位点，能被凝血酶裂解成大小不同的一个氨基末端片段和一个羧基末端片段, 把OPN 分子分开成为两个功能区,包括GRGDS 区在内的N 端片段对整合素αvβ3 (在恶性肿瘤中表达异常丰富)和αvβ5 (广泛存在于正常组织)特异性较强；C端片段和黏附分子与CD44结合。
另外在RGD片段和CD44 结合位点之间含有整合素β1识别位点,整合素β1可能作为OPN 的受体将其同整合素α链(α4和α9)结合，诱导细胞迁移。
1.2整合素和CD44OPN和细胞表达的多种受体相互作用，包括αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6和α5β1一个隐藏的整合素结合位点（人SVVYGLR和鼠SLAYGLR）通过促进α4和α9(α4β7、α9β1)的表达，调节细胞黏附，运动和迁移。
雷公藤甲素药理作用研究新进展
雷公藤甲素药理作用研究新进展雷公藤甲素是中药雷公藤的主要活性成分。
目前雷公藤甲素已被用作多种疾病的治疗，包括：狼疮，肿瘤，类风湿性关节炎，肾病综合征等。
雷公藤甲素的主要药理作用包括：抗炎、抗肿瘤、免疫抑制等，近期研究表明雷公藤甲素对心血管疾病及骨质疏松均有保护作用。
该文以近期雷公藤甲素的研究进展为基础，对雷公藤甲素的药理作用进行综述。
标签：雷公藤甲素；药理作用；肿瘤；炎症；骨质疏松[Abstract]Triptolide is an active component in traditional Chinese medicine Tripterygium wilfordii Currently，triptolide has been used to treat various diseases，including lupus，cancer，rheumatoid arthritis and nephritic syndrome Its main pharmacology efficacies include antiinflammation，antitumor，and immunity suppression Recent studies have also demonstrated triptolide′s protective effect on cardiovascular diseases and osteoporosis This paper summarizes the pharmacological efficacy of triptolide based on the advance in studies of triptolide[Key words]triptolide；pharmacological activity；tumor；inflammation；osteoporosis雷公藤Tripterygium wilfordii Hook f属于卫矛科雷公藤属植物，是一种传统中药。
IL-6、STAT3和Cyclin D1在结直肠腺癌组织中表达及临床意义
IL-6、STAT3和Cyclin D1在结直肠腺癌组织中表达及临床意义申东洋;赵帅;尚静;陶月佳;宋小萍;黄允宁【期刊名称】《宁夏医学杂志》【年(卷),期】2024(46)1【摘要】目的研究白细胞介素6(IL-6)、信号传导及转录激活因子3(STAT3)和细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)在结直肠腺癌及癌旁组织中表达及其相关性,并分析其与患者临床病理特征及预后的相关性。
方法通过免疫组织化学法检测IL-6、STAT3和Cyclin D1在80例结直肠腺癌和癌旁组织中的表达水平,分析三者表达相关性及其与临床病理特征和预后的关系,并通过生物学数据库验证结果。
结果癌组织中IL-6、STAT3和Cyclin D1表达的阳性率分别为53.8%、63.8%、62.5%,癌旁组织中IL-6、STAT3和Cyclin D1的表达阳性率分别为32.5%、25.0%、15.0%(P<0.05)。
癌组织中IL-6与STAT3的表达呈正相关(P<0.05);STAT3与Cyclin D1的表达呈正相关(P<0.05)。
IL-6与CyclinD1的表达呈正相关(P<0.05)。
STAT3与肿瘤的淋巴结转移及临床分期有关(P<0.05);Cyclin D1与肿瘤浸润深度、淋巴结转移及临床分期相关(P<0.05)。
单因素分析显示,肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、临床分期、Cyclin D1是影响结直肠腺癌患者术后预后的危险因素;多因素分析表明,肿瘤分化程度、Cyclin D1是影响结直肠腺癌患者术后预后的独立危险因素(P<0.05)。
结论 IL-6、STAT3和Cyclin D1在结直肠腺癌组织中过表达。
Cyclin D1是结直肠腺癌术后预后的独立危险因素,可作为评估结直肠腺癌患者临床进展及预后的指标。
【总页数】6页(P1-5)【作者】申东洋;赵帅;尚静;陶月佳;宋小萍;黄允宁【作者单位】宁夏回族自治区人民医院;宁夏医科大学【正文语种】中文【中图分类】R737.33【相关文献】1.甲状腺癌组织中STAT3激活及VEGF、Cyclin D1的表达2.STAT3和Cyclin D1在胰腺癌中的表达及其临床意义3.p57KIP2、cyclin D1、cyclin E在男性乳腺癌组织中的表达及其临床意义4.EMX2和β-catenin Cyclin D1在结直肠癌组织中的表达及临床意义5.TIM-3、STAT3、IL-6在结直肠腺癌中的表达及临床意义因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
香菇多糖通过IL-6
张冬，邓同兴，王丰刚，等. 香菇多糖通过IL-6/STAT3/Notch 信号通路调控胰腺癌细胞增殖、迁移及化疗敏感性[J]. 食品工业科技，2023，44（24）：334−340. doi: 10.13386/j.issn1002-0306.2023020007ZHANG Dong, DENG Tongxing, WANG Fenggang, et al. Effects of Lentinan on Proliferation, Migration and Chemotherapy Sensitivity of Pancreatic Cancer Cells through the IL-6/STAT3/Notch Signaling Pathway[J]. Science and Technology of Food Industry,2023, 44(24): 334−340. (in Chinese with English abstract). doi: 10.13386/j.issn1002-0306.2023020007· 营养与保健 ·香菇多糖通过IL-6/STAT3/Notch 信号通路调控胰腺癌细胞增殖、迁移及化疗敏感性张 冬，邓同兴，王丰刚，林小博，程杰西，马永超*（漯河医学高等专科学校，河南漯河 462002）摘 要：目的：香菇多糖（Lentinan ，LNT ）已被证明对癌细胞具有直接的细胞毒性。
然而，这种抗肿瘤作用机制尚不清楚。
本研究旨在探讨香菇多糖对胰腺癌细胞增殖、迁移及化疗敏感性的影响及其机制。
方法：将胰腺癌Capan-1细胞随机分为对照组、IL-6组、IL-6+LNT 组，MTT 检测细胞存活率，Western blot 检测p-STAT3、STAT3、Notch1和Hes1表达水平，Transwell 实验检测细胞迁移。
建立顺铂耐药细胞模型（Capan-1/DDP ），检测各组顺铂半抑制浓度（IC 50），分析Ki-67、MMP-9、MRP1和P-gp 蛋白相对表达水平。
类风湿关节炎的自身免疫应答机制
类风湿关节炎的自身免疫应答机制柴立民;陈惠民【摘要】类风湿关节炎(RA)是一种病因未明的自身免疫炎性疾病,主要累及关节滑膜.致炎细胞因子和效应性CD4+T细胞在RA发病及疾病进展过程中起重要的作用.白细胞介素(IL)6通过酪氨酸激酶/信号转录子和转录激活子(JAK/STAT)信号转导通路,诱导相关细胞因子的产生,并参与骨关节的重建.IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)α通过核因子κB信号转导通路,调节相关炎性细胞因子及趋化因子的表达,介导免疫应答.CD4+T细胞在自身免疫反应过程发挥重要的作用.现在较一致的观点是特异性表达IL-17的T辅助(Th)1细胞和表达IL-12和干扰素γ的Th1细胞在RA的发病和炎性反应进程中起协同作用,共同调节自身的免疫应答.%Rheumatoid arthritis(RA)is an autoimmune inflammatory disease that mainly involves synovial joints in an unknown manner.Pro-inflammatory cytokines and effector CD/ t cells play an important role in the occurrence and progress of RA.Interleukin( IL) -6 induces the production of relevant cytokines and participates in the reconstruction of bone and joint through the signaling pathway of JAK/STAT.IL-1 and tumor necrosis factor(TNF)modulate the expression of inflammatory factors and chemokines,and mediate the immune response through nuclear factor( NF) -κB signaling pathway.CD+4 T cells is critical for autoimmune response.It is generally accepted that IL-17-expressing Th-1 cells,and IL-12-and interferon-expressing Th-1 cells assist in the occurrence of RA and the process of inflammatory response,in addition to autoimmune response.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2011(017)003【总页数】3页(P357-359)【关键词】类风湿关节炎;致炎细胞因子;CD4+T细胞;自身免疫应答【作者】柴立民;陈惠民【作者单位】北京中医药大学东直门医院中医内科学教育部重点实验室,北京,100007;中国中医科学院眼科医院医学检查中心,北京,100195【正文语种】中文【中图分类】R593.22类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种病因尚未明了的慢性全身性炎性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。
髓源性抑制细胞——肿瘤免疫治疗的新靶点
髓源性抑制细胞——肿瘤免疫治疗的新靶点唐莉【期刊名称】《临床检验杂志》【年(卷),期】2011(029)002【总页数】2页(P127-128)【关键词】髓源性抑制细胞;免疫抑制;肿瘤免疫【作者】唐莉【作者单位】江苏省肿瘤医院检验科,南京,210009【正文语种】中文【中图分类】R730.51肿瘤可以通过多种机制有效地逃避免疫系统监视，包括抗原处理缺陷、异常表达共刺激分子以及肿瘤细胞表面配体等。
近年来人们发现肿瘤患者体内聚积一群与肿瘤免疫逃逸密切相关的细胞，称为骨髓来源的抑制性细胞(myeloid derived suppressor cells，MDSCs)。
1 MDSCs的一般生物学性质1.1 MDSCs的起源和亚群MDSCs并不是单一的细胞群，而是未成熟骨髓细胞(immature myeloid cells，IMCs)分化成熟受阻而形成的一群异质细胞。
小鼠的MDSCs特征性地表达髓细胞系分化抗原GR1和CD11b，GR1+CD11b+MDSCs 在骨髓中占有核细胞20%～30%，在脾脏和外周淋巴结中占2%～4%。
人类MDSCs大部分为CD14-CD11b+CD33+的细胞，外周血中的MDSCs多表达CD15。
通过GR1的两个特异性抗体LY6G和LY6C，将小鼠的MDSCs分为两大类：粒细胞型MDSCs(CD11b+LY6G+LY6Clow)，单核细胞型MDSCs(CD11b+LY6G-LY6Chi)[1]。
这两类MDSCs在肿瘤、感染和自身免疫性疾病中发挥不同的功能，通过不同的机制来抑制T细胞反应[2]。
另外的一些表面分子也被用于MDSCs的分型，包括CD80、CD115和CD124。
很多荷瘤小鼠的MDSCs共表达CD115和CD124[1]。
1.2 病理条件下的MDSCs 近年来的研究结果显示，在细菌和寄生虫感染、外伤、败血症、移植免疫反应中，MDSCs表现出相似程度的增殖。
MDSCs的增殖与感染程度有关，在实验性自身免疫性脑脊髓膜炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)、多发性硬化等疾病的小鼠模型中，脾脏和外周血中可出现MDSCs(特别是单核细胞型MDSCs)的增殖[3]。
TIM-3、STAT3、IL-6在结直肠腺癌组织中的表达及临床意义
TIM-3、STAT3、IL-6在结直肠腺癌组织中的表达及临床意义目的:检测在正常结直肠粘膜、结直肠腺瘤以及结直肠腺癌组织中TIM-3、STAT3、IL-6蛋白的表达情况,分析3个指标与结直肠腺癌的发生与发展以及临床病理特征之间的关系。
方法:从我院病理科经过严格筛选收集正常结直肠组织10例、结直肠腺瘤组织42例,结直肠腺癌组织70例,采用免疫组化法分别检测TIM-3、STAT3、IL-6在3种组织中的蛋白表达水平,将阳性细胞占同类细胞百分比乘以细胞着色的强弱所得的总分来判定上述指标的表达水平,运用SPSS软件中的卡方检验分析上述指标与临床病理特征之间的关系以及Spearman相关分析法分析上述指标之间的相关性。
结果:在正常结直肠粘膜、结直肠腺瘤及结直肠腺癌组织中TIM-3、STAT3、IL-6均有表达,TIM-3阳性率分别为30%(3/10)、66.7%(28/42)、84.3%(59/70),STAT3阳性率分别为20%(2/10)、59.5%(25/42)、80%(56/70),IL-6阳性率分别为30%(3/10)、71.4%(30/42)、91.4%(64/70)。
在结直肠腺癌组织中3个指标阳性表达率均高于腺瘤及正常组织组,同时将腺癌、腺瘤及正常结直肠粘膜组阳性表达两两进行比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。
TIM-3、STAT3、IL-6在结直肠腺癌中的表达情况与性别、年龄、部位及肿瘤大小均无关(P>0.05),STAT3还与肿瘤的浸润深度及分化程度无关(P>0.05),而与肿瘤的淋巴结转移及TNM分期有关(P<0.05),伴有淋巴结转移及TNM分期越高STAT3阳性表达率越高。
TIM-3、IL-6与肿瘤浸润深度、分化程度、淋巴结转移及TNM分期有关(P<0.05),肿瘤的浸润深度越深、分化程度越差、伴有淋巴结转移以及TNM分期越高TIM-3、IL-6阳性表达率越高(P<0.05)。
JAK-STAT信号传导通路在肿瘤中的进展
控基因转录的功能［9］。其他的负调节机制还包括： 蛋白酪氨酸磷酸酶通过使 JAK-STAT 酪氨酸残基去 磷酸化而导致信号通路的失活、泛素-蛋白酶体途径 介导的 JAK 激酶降解以及 STATs 丝氨酸-去磷酸化 等。
2 以 JAK-STAT 信号传导通路为靶点的抗 肿瘤治疗
根据药物作用靶点的不同可分为以下两类： 2. 1 以 STATs 为靶点的抑制剂
AG490 是近几年 JAK-STAT 通路研究中应用较 多的 JAKs 抑制剂，可以与受体酪氨酸激酶竞争结 合位点，选择性抑制 JAK2 的活性，在各种实体瘤及 血液系统肿瘤中发挥阻断 JAK-STAT 通路从而抑制 肿瘤细胞生长侵袭的作用［17］。随着后续的研究，又 陆续合成了一些新的 JAK2 抑 制 剂 如 WP1066［18］、
2011 年 4 月 第 31 卷 第 4 期
基础医学与临床 Basic ＆ Clinical Medicine
文章编号： 1 0 0 1 -6 3 2 5 （ 2 0 1 1 ） 0 4 -0 4 6 3 -0 4
April 2011 Vol． 31 No． 4
短篇综述
JAK-STAT 信号传导通路在肿瘤中的研究进展
研究显示，JAK-STAT 信号通路的活性受负性调 控机制的调节，研究较多的有细胞因子信号传导抑 制蛋白（ suppressor of cytokine signaling，SOCS） 家族 和活化 STAT 蛋白抑制因子（ protein inhibitors of activated STAT，PIAS） 家族。SOCSs 与特异性细胞因 子受体结合后，通过 JAK / STAT 信号传导而诱导表 达，其表达产物又反过来特异性地抑制细胞因子介 导的 JAK-STAT 信号传导通路，形成负反馈环，同时 具有调 节 其 他 细 胞 因 子 下 游 信 号 通 路 的 功 能［8］。 PIAS 家族成员与活化的 STATs 高度特异性结合，通 过阻断 STATs 与 DNA 的特异性结合从而抑制其调
巨噬细胞移动抑制因子在肿瘤发病机制中的研究进展
巨噬细胞移动抑制因子在肿瘤发病机制中的研究进展樊根涛【摘要】Macrophage migration inhibitory factor ( MIF ), a multifunctional cytokine, is involved in the development and progression of many inflammatory autoimmune diseases and tumors through various pathways. In this paper, we reviewed the latest progress in the studies of the molecular mechanisms of MIF in the development and progression of tumors.%巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一种多功能细胞因子,通过各种途径参与机体各种炎症性和自身免疫性疾病及肿瘤的发生与发展.文中综述MIF在肿瘤发生发展过程中分子作用机制的研究进展.【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2013(026)001【总页数】3页(P77-79)【关键词】巨噬细胞移动抑制因子;恶性肿瘤;分子机制【作者】樊根涛【作者单位】210002,南京,南京大学医学院临床学院骨科(南京军区南京总医院)【正文语种】中文【中图分类】R730.20 引言Bloom等［1］于1966年在用豚鼠进行迟发性超敏反应的研究中发现一种由活化T细胞产生并能抑制单核/巨噬细胞移动的细胞因子，命名为MIF。
MIF的cDNA 已成功克隆，其分子结构也已阐明［2］。
起初认为MIF是T细胞来源的，抑制巨噬细胞移动，介导炎症的细胞因子，后来发现其来源于多种细胞，如嗜酸性细胞、上皮细胞、内皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等［3－6］。
海蓬子皂苷甲调控SHPSTAT信号通路抗肝癌的研究
网络出版时间：２０２１－１－２６８：３０ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．ｒ．２０２１０１２５．１４３９．０１８．ｈｔｍｌ海蓬子皂苷甲调控ＳＨＰ／ＳＴＡＴ信号通路抗肝癌的研究管福琴１，单 宇１，陈 雨１，王奇志１，李林蔚１，佟海英２，冯 煦１，２（１．江苏省中国科学院植物研究所／中山植物园，江苏省植物资源研究与利用重点实验室，２．江苏省中国科学院植物研究所／中山植物园，江苏省农业种质资源保护与利用平台，江苏南京 ２１００１４）ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０２１．０２．００９文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２１）０２－０１９２－０４中国图书分类号：Ｒ２８４ １；Ｒ３２９ ２５；Ｒ３４５ ６１；Ｒ７３５ ７０２ ２；Ｒ９７７ ３摘要：目的 研究海蓬子皂苷甲（ｂｉｇｅｌｏｖｉｉＡ，ＢＡ）诱导细胞凋亡的作用及其机制。
方法 使用ＭＴＴ实验检测ＢＡ对肿瘤细胞增殖的抑制作用；流式细胞仪分析ＢＡ对细胞凋亡的影响；Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ分析ｐ ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ３、ｐ ＳＴＡＴ５、ＳＴＡＴ５、ＳＨＰ １、ＳＨＰ ２的表达。
结果 ２０和４０μｍｏｌ·Ｌ－１ＢＡ可诱导ＨｅｐＧ２细胞发生凋亡，具有剂量依赖性。
１０、２０和４０μｍｏｌ·Ｌ－１ＢＡ可抑制ＩＬ６诱导的ＳＴＡＴ３和ＳＴＡＴ５磷酸化，但酪氨酸磷酸酶抑制剂过钒酸钠可逆转该抑制作用，且２０μｍｏｌ·Ｌ－１ＢＡ能激活蛋白酪氨酸磷酸酶ＳＨＰ １和ＳＨＰ ２。
结论 ＢＡ可能通过ＳＨＰ １／ＳＨＰ ２和ＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ５通路诱导ＨｅｐＧ２细胞凋亡。
关键词：海蓬子皂苷甲；ＨｅｐＧ２细胞；细胞凋亡；含ＳＨ２结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶；信号传导与转录激活因子；白介素６开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：收稿日期：２０２０－１１－２４，修回日期：２０２１－０１－０９基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１４０２８２９）；江苏省中国科学院植物研究所自主科研经费（ＮｏＪＳＰＫＬＢ２０２０５１）；海洋公益性行业科研专项经费资助（Ｎｏ２０１５０５０２３）作者简介：管福琴（１９８１－），女，博士，副研究员，研究方向：天然产物活性，Ｅ ｍａｉｌ：ｔｕｂｅ１０３１ａａａ＠１２６．ｃｏｍ；佟海英（１９６９－），女，高级实验师，研究方向：植物引种与栽培，通讯作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｎｊｔｏｎｇｈｙ＠１６３．ｃｏｍ；冯 煦（１９６２－），男，博士，研究员，博士生导师，研究方向：中药及天然药物药效学，通讯作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｆｅｎｇｘｕｃｎｂｇ＠ｃｎｂｇ．ｎｅｔ 自２０００年以来，肝癌的发病率和致死率出现明显的上升态势，成为威胁人类健康的重要因素［１］。
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TheroleofIL-6andSTAT3ininflammationandcancerDavidR.Hodgea,ElaineM.Hurtb,WilliamL.Farrara,*
aLaboratoryofMolecularImmunoregulation,CytokineMolecularMechanismsSection,CenterforCancerResearch,TheNational
CancerInstituteatFrederick,P.O.BoxB,Bldg.560,Rm.31-76,Frederick,MD21702,UnitedStatesbBasicResearchProgram,SAICFrederick,TheNationalCancerInstituteatFrederick,Frederick,MD21702,UnitedStates
Availableonline30September2005
AbstractThedefenseofthehostfromforeignpathogensisthecommonlyacceptedfunctionofthevertebrateimmunesystem.Acomplexsystemconsistingofmanydifferingcellsandstructurescommunicatingbybothsolubleandcellboundligands,servestoprotectthehostfrominfection,andplaysaroleinpreventingthedevelopmentofcertaintypesoftumours.Numeroussignallingpathwaysareinvolvedinthecoordinationoftheimmunesystem,servingbothtoactivateandattenuateitsresponsestoattack.Theabilityoftheimmunesystem,specificallythosecellsinvolvedinacuteinflammatoryresponses,tomediatethedirected(andsometimesindirect)killingofcellsandpathogens,makeitapotentialthreattohostsurvival.Furthermore,theproductionandreleaseofvarioussur-vivalfactorssuchasthepleiotropiccytokineIL-6,amajormediatorofinflammationandactivatorofsignaltransducerandacti-vatoroftranscription3,servestoblockapoptosisincellsduringtheinflammatoryprocess,keepingthemaliveinverytoxicenvironments.Unfortunately,thesesamepathwaysservealsotomaintaincellsprogressingtowardsneoplasticgrowth,protectingthemfromcellularapoptoticdeletionandchemotherapeuticdrugs.Here,wediscusstherelationshipsbetweencancerandinflam-mation,andsomeofthemolecularmechanismsinvolvedinmediatingtheunintendedconsequencesofhostdefenseandtumoursurvival.Ó2005ElsevierLtd.Allrightsreserved.
Keywords:Inflammation;STATs;IL-6;Cancer;JAK;Kinaseinhibitor;Resistancetochemotherapy
1.IntroductionCorneliusCelsus,aphysicianinfirstcenturyRome,firstdescribedthefourprimarysignsofinflammationasheat(calor)pain,(dolor),redness(rubor),andswelling(tumour).TheuseoftheLatinderivation‘‘tumour’’todescribeswellingseemsprescientgivenrecentdiscover-iesanddevelopmentsinoncology.Inflammationfollowsinfection,andismostcommonlyobservedasapartofthedefensemechanismstriggeredtoprotectthehostfrompathogens.However,recentevidencesuggeststhattheimmunesystemmorecloselyresemblesa‘‘doubleedgedsword,’’ratherthanabenignprotector[1].Tissuedamagecanalsobefollowedbyinflammation,aneces-
sarysteptoremovenecroticdebris.Inordertodestroytheincomingpathogens,amyriadofcellularandmolec-ularfactorsareunleashedagainsttheinvader,produc-inganattackthatoccursonmultiplelevels[2–4].Therecruitmentofmacrophagesintotheareaoftheinfec-tionrepresentsamajorphaseoftheinflammatoryre-sponse[5].Theproductionofreactiveoxygenspecies(ROS)bymacrophages,alongwithhighlyefficientpro-teases,degradethepathogensdowntomerefragmentsofpeptides,thatarethenpresentedtolymphocytesin-volvedinthesecondphaseoftheresponse[6].Thisentireprocessiscontrolledbythesynthesisandreleaseofvariouspeptidemediatorsoftheimmuneresponse,consistingprimarilyofcytokinesandchemo-kines[7,8].Typically,cytokines,alsoknownasinterleu-kins,functionthroughthebindingandsubsequentstimulationofcellularreceptorsthatareassociatedwith
0959-8049/$-seefrontmatterÓ2005ElsevierLtd.Allrightsreserved.doi:10.1016/j.ejca.2005.08.016
*Correspondingauthor.Fax:+13018467042.
E-mailaddress:farrar@mail.ncifcrf.gov(W.L.Farrar).
www.ejconline.comEuropeanJournalofCancer41(2005)2502–2512EuropeanJournalofCancerafamilyoftyrosinekinasesknownasJanuskinases
(JAK)[9].Chemokinesontheotherhand,functionbybindingtoheptahelicalreceptors,triggeringtheactiva-tionofheterotrimericGTP-bindingproteins[10].Alsoinvolvedinthisprocessareprostaglandinsandleukotri-enes[11],lipidsecondmessengersthatreinforcetheinflammatoryresponse[12].Theoverlappingfunctionsofthesepathwaysarenumerous,andredundant,forwithoutsuchasystemdeathwouldbeinevitableinourmicrobeinfestedworld.However,despitethelethal-ityoftheimmunesystem,thehostsurvivesduetotheprotectiveeffectsofvariousinflammatorymediators[13,14].Indeed,cellsoftheimmunesystem,andthosetheyareprotecting,wouldcertainlyperishintheverytoxicenvironmentoftheinflammatoryresponsewereitnotfortheprotectiveeffectsofcytokinesandchemo-kines.Forexample,ithasbeenreportedthatoneofthemostcommoninflammatorycytokines,Interleukin-6(IL-6),isknowntomediatemanyunwanted,detrimen-taleffectssuchasresistancetochemotherapeuticdrugs[15,16].Itnowseemsapparentthatinadditiontodriv-inginflammatorymechanisms,cytokinessuchasIL-6havetheabilitytoprotectcellsfromthe‘‘byproducts’’ofinflammation(suchasROSandfree-radicaldamage),