第十二章 免疫耐受

第十二章免疫耐受

学时：2

目的要求：

1.掌握：免疫耐受的概念。

2.熟悉：免疫耐受形成的机制，人工诱导免疫耐受形成的条件。

3.免疫耐受的研究历史，人工诱导耐受和终止耐受。

教学内容：

1.免疫耐受的概念和免疫耐受的研究历史。

2.固有性免疫耐受形成的机制。特异性免疫耐受形成的机制：中枢免疫和外周免疫。

3.人工诱导免疫耐受形成的意义，条件。人工终止免疫耐受。

[本章主要内容]

一、免疫耐受的发现与基本概念

1945年，0wen等人观察到异卵双生小牛（遗传基因不同）,二者均存在自身及对方两种血型抗原不同的红细胞（红细胞嵌合体），无排斥现象发生，为胚胎期形成的耐受，这种耐受可以持续终生。1953年，Medawar等人通过给新生期动物输注脾细胞，建立了人工诱导的免疫耐受，此种耐受可被终止。

免疫耐受（immunological tolerance）：是指机体的免疫系统接触了某种特定抗原后，针对该抗原表现特异性无应答现象。

耐受原：引起免疫耐受的抗原。如自身组织抗原，引起天然免疫耐受；非自身抗原（如病原微生物和异种组织抗原等），在一定条件下可以是免疫原，也可以是耐受原。

免疫耐受形成的机制

1．固有性免疫耐受（天然性免疫耐受）目前认为固有性免疫系统免疫耐受有两种机制：（1）缺乏识别自身抗原的受体，如吞噬细胞表面表达的多糖受体（如甘露糖受体）不识别正常细胞（无相应多糖，或被唾液酸等遮盖），使自身抗原处于被忽视的状态；（2）某些细胞表面存在抑制性受体或抑制性结构，如NK细胞表面存在的KIR,识别正常细胞表面的MHCⅠ类分子, 活化并传递抑制性信号到细胞内，致使NK细胞不破坏正常自身细胞。当正常细胞由于某种因素（如病毒感染，各种理化因素等）发生结构改变时，可致上述二种细胞活化，对改变抗原结构的细胞发生应答，引起细胞破坏。

2．适应性免疫耐受（获得性免疫耐受）包括中枢耐受和外周耐受。

（1）中枢耐受

中枢耐受是指在中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内，T和B淋巴细胞在发育中，尚未成熟前，能识别自身抗原的细胞克隆被清除或处于无反应性状态而形成的自身耐受。如T细胞在胸腺内发育过程中，经过阳性选择和阴性选择，识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。B细胞在骨髓内发育到表达mIgM的未成熟B细胞，经过阴性选择自身反应性细胞克隆消除或处于无反应性状态。

（2）外周耐受

外周耐受是指在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。其发生机制有：①克隆无反应性（clonal anergy，又称克隆麻痹），是指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。如成熟T细胞活化需要两种(或两种以上)信号之一缺乏，T细胞不能被活化，处于无反应状态；成熟B细胞缺少刺激信号（如缺乏Th细胞辅助作用），不能活化，处于无反应状态。

②克隆忽视（clonal ignorance），指免疫细胞接触不到“隐蔽抗原”，使抗原处于被忽视状态。

③活化诱导的细胞死亡（AICD），通过T细胞-B细胞或T细胞-T细胞之间的FasL(CD95L)和Fas(CD95)的结合，启动AICD，使自身反应性T细胞或B细胞被消除。④免疫调节细胞

（如调节性T细胞）分泌抑制性细胞因子致免疫耐受。⑤独特型网络可致免疫耐受。

三、人工诱导免疫耐受

（一）人工诱导免疫耐受的意义：用于自身免疫病、超敏反应性疾病、器官移植排斥等的治疗。

（二）人工诱导免疫耐受形成的条件：取决于抗原和机体二个方面。

1．抗原方面：（1）抗原的性质，结构简单、分子小、亲缘关系近易诱发免疫耐受；（2）抗原的剂量，高剂量的TI抗原可诱导B细胞产生耐受，低剂量与高剂量的TD抗原均可诱导T细胞产生耐受。抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞，不能诱导免疫应答，导致低带耐受。抗原剂量过高，抑制性T细胞被活化抑制免疫应答，导致高带耐受。T细胞较B细胞更易于诱导耐受。低带耐受和高带耐受间的比较见下表。（3）抗原注射的途径，抗原经鼻内、口服、静脉注射最易诱导耐受，腹腔注射次之，皮下及肌肉注射不易诱导机体产生耐受。口服耐受是指体外给予抗原，通过肠道刺激外周免疫系统产生免疫耐受。(4)抗原在体内的持续时间, 抗原持续存在刺激免疫耐受，抗原消失免疫耐受逐渐消退。（5）抗原不加佐剂易致耐受。

表11－1 低带耐受和高带耐受的主要特征比较

低带耐受高带耐受

诱生抗原小剂量TD抗原大剂量TD或TI抗原

参与细胞T细胞T和B细胞

产生速度快，1天慢，8～15

持续时间长，120～135天短，40～50天

2．机体方面：（1）免疫系统的成熟度，胚胎期或新生期易诱导免疫耐受，成年期不易诱导免疫耐受。（2）采用免疫抑制措施，如X线全身照射、胸导管引流、应用抗淋巴细胞单克隆抗体和免疫抑制剂等破坏、去除或抑制淋巴细胞。（3）

使用第二信号阻断剂，如：抗CD40配体、胸腺内移植异种抗原等。

四、人工终止耐受

人工终止耐受是指使用拟抗原物质，特异性地破坏或终止已建立的免疫耐受性。通过终止耐受，可治疗肿瘤和慢性感染等疾病。终止耐受的方式有通过理化或生物因素改变耐受原结构，投给与耐受原结构类似的交叉抗原，提高第二刺激信号分子B7、CD40等的表达等。