生物化学第五节 物质代谢调节的主要方式

第五节物质代谢调节的主要方式2015-07-07 71910 0为适应内外环境的变化、实现细胞的各种生物学功能，需对代谢进行精细调节，使各种物质的代谢井然有序，相互协调进行。

这是生物体的基本特征，是在生物进化过程中形成的一种适应能力。

代谢调节的复杂程度随进化程度增加而增高。

单细胞生物主要通过细胞内代谢物浓度的变化，对酶的活性及含量进行调节，即所谓原始调节或细胞水平代谢调节。

高等生物不仅细胞水平代谢调节更为精细复杂，还出现了内分泌细胞及内分泌器官，形成了通过激素发挥代谢调节作用的激素水平代谢调节。

高等动物的代谢调节还涉及复杂的神经系统，形成了在中枢神经系统控制下，多种激素相互协调，对机体代谢进行综合调节的所谓整体水平代谢调节。

上述三级代谢调节中，细胞水平代谢调节是基础，激素及神经对代谢的调节需通过细胞水平代谢调节实现。

一、细胞水平的物质代谢调节主要调节关键酶活性（一）各种代谢酶在细胞内区隔分布是物质代谢及其调节的亚细胞结构基础在同一时间，细胞内有多种物质代谢进行。

参与同一代谢途径的酶，相对独立地分布于细胞特定区域或亚细胞结构（表12-2），形成所谓区隔分布，有的甚至结合在一起，形成多酶复合体。

酶的这种区隔分布，能避免不同代谢途径之间彼此干扰，使同一代谢途径中的系列酶促反应能够更顺利地连续进行，既提高了代谢途径的进行速度，也有利于调控。

表12-2 主要代谢途径（多酶体系）在细胞内的分布（二）关键酶活性决定整个代谢途径的速度和方向每条代谢途径由一系列酶促反应组成，其反应速率和方向由其中一个或几个具有调节作用的关键酶活性决定。

这些在代谢过程中具有调节作用的酶称为关键酶( key enzyme)，特点包括：①常常催化一条代谢途径的第一步反应或分支点上的反应，速度最慢，其活性能决定整个代谢途径的总速度。

②常催化单向反应或非平衡反应，其活性能决定整个代谢途径的方向。

③酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂调节。

改变关键酶或调节酶活性是细胞水平代谢调节的基本方式，也是激素水平代谢调节和整体代谢调节的重要环节。

表12-3 列出一些重要代谢途径的关键酶。

表12-3 某些重要代谢途径的关键酶代谢调节可按速度分为快速调节和迟缓调节。

前者通过改变酶的分子结构改变酶活性，进而改变酶促反应速度，在数秒或数分钟内发挥调节作用。

快速调节又分为别构调节和化学修饰调节。

迟缓调节通过改变酶蛋白分子的合成或降解速度改变细胞内酶的含量，进而改变酶促反应速度，一般需数小时甚至数天才能发挥调节作用。

（三）别构调节通过别构效应改变关键酶活性1．别构调节是生物界普遍存在的代谢调节方式一些小分子化合物能与酶蛋白分子活性中心外的特定部位特异结合，改变酶蛋白分子构象、从而改变酶活性。

别构调节在生物界普遍存在，表12-4 是一些代谢途径中的别构酶及其别构效应剂。

表12-4 一些代谢途径中的别构酶及其效应剂2．别构效应剂通过改变酶分子构象改变酶活性别构效应剂能与别构酶的调节位点或调节亚基非共价键结合，引起酶活性中心构象变化，改变酶活性，从而调节代谢。

别构效应的机制有两种。

其一，酶的调节亚基含有一个“假底物”( pseudosubstrate)序列，当其结合催化亚基的活性位点时能阻止底物的结合，抑制酶活性；当效应剂分子结合调节亚基后，“假底物”序列构象变化，释放催化亚基，使其发挥催化作用。

cAMP激活cAMP依赖的蛋白激酶通过这种机制实现。

其二，别构效应剂与调节亚基结合，能引起酶分子三级和（或）四级结构在“T”构象（紧密态、无活性／低活性）与“R”构象（松弛态、有活性／高活性）之间互变，从而影响酶活性。

氧对脱氧血红蛋白构象变化的影响通过该机制实现。

3．别构调节使一种物质的代谢与相应的代谢需求和相关物质的代谢协调别构调节具有重要的生理意义。

别构效应剂可能是酶的底物，也可能是酶体系的终产物，或其他小分子代谢物。

它们在细胞内浓度的改变能灵敏地反映相关代谢途径的强度和相应的代谢需求，并使关键酶构象改变影响酶活性，从而调节相应代谢的强度、方向，以协调相关代谢、满足相应代谢需求。

代谢终产物堆积表明其代谢过强，超过了需求，常可使其代谢途径的关键酶受到别构抑制，即反馈抑制( feedback inhiloition)，从而降低整个代谢途径的强度，避免产生超过需要的产物。

如长链脂酰辅酶A可反馈抑制乙酰辅酶A羧化酶，使代谢物的生成不致过多。

别构调节可使机体根据需求生产能量，避免生产过多造成浪费。

如ATP可别构抑制磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶及柠檬酸合酶，从而抑制糖酵解、有氧氧化及柠檬酸循环，使ATP的生成不致过多，以免造成浪费。

一些代谢中间产物可别构调节相关的多条代谢途径的关键酶，使这些代谢途径之间能协调进行。

如在能量供应充足时，葡糖-6-磷酸抑制糖原磷酸化酶，阻断糖原分解以抑制糖酵解及有氧氧化，避免ATP产生过多；同时葡糖-6-磷酸激活糖原合成酶，使过剩的磷酸葡萄糖合成糖原储存。

再如，柠檬酸循环活跃时，异柠檬酸增多，ATP/ADP比例增加，ATP可别构抑制异柠檬酸脱氢酶、异柠檬酸别构激活乙酰辅酶A羧化酶，从而抑制柠檬酸循环，增强脂肪酸合成。

（四）化学修饰调节通过酶促共价修饰调节酶活性1．酶促共价修饰有多种形式酶蛋白肽链上某些氨基酸残基侧链可在另一酶的催化下发生可逆的共价修饰，从而改变酶活性。

酶的化学修饰主要有磷酸化与去磷酸化、乙酰化与去乙酰化、甲基化与去甲基化、腺苷化与去腺苷化及SH 与—S—S—互变等，其中磷酸化与去磷酸化最多见（表12-5）。

酶蛋白分子中丝氨酸、苏氨酸及酪氨酸的羟基是磷酸化修饰的位点，在蛋白激酶催化下，由ATP提供磷酸基及能量完成磷酸化；去磷酸化是磷蛋白磷酸酶( phosphoprotein phosphatase)催化的水解反应。

酶的磷酸化与去磷酸化反应是不可逆的，分别由蛋白激酶及磷酸酶催化（图12-2）。

表12-5 磷酸化／脱磷酸化修饰对酶活性的调节图12-2 酶的磷酸化与脱磷酸2．酶的化学修饰调节具有级联放大效应化学修饰调节具有如下特点：①绝大多数受化学修饰调节的关键酶都具无活性（或低活性）和有活性（或高活性）两种形式，它们可分别在两种不同酶的催化下发生共价修饰，互相转变。

催化互变的酶在体内受上游调节因素如激素控制。

②酶的化学修饰是另一酶催化的酶促反应，一分子催化酶可催化多个底物酶分子发生共价修饰，特异性强，有放大效应。

③磷酸化与去磷酸化是最常见的酶促化学修饰反应。

酶的1分子亚基发生磷酸化常消耗1分子ATP，比合成酶蛋白所消耗的ATP要少得多，且作用迅速，又有放大效应，是调节酶活性经济有效的方式。

④催化共价修饰的酶自身也常受别构调节、化学修饰调节，并与激素调节偶联，形成由信号分子（激素等）、信号转导分子和效应分子（受化学修饰调节的关键酶）组成的级联反应，使细胞内酶活性调节更精细协调。

通过级联酶促反应，形成级联放大效应，只需少量激素释放即可产生迅速而强大的生理效应，满足机体的需要。

（五）通过改变细胞内酶含量调节酶活性除改变酶分子结构外，改变酶含量也能改变酶活性，是重要的代谢调节方式。

酶含量调节通过改变其合成或（和）降解速率实现，消耗ATP较多，所需时间较长，通常要数小时甚至数日，属迟缓调节。

1．诱导或阻遏酶蛋白基因表达调节酶含量酶的底物、产物、激素或药物可诱导或阻遏酶蛋白基因的表达。

诱导剂或阻遏剂在酶蛋白生物合成的转录或翻译过程中发挥作用，影响转录较常见。

体内也有一些酶，其浓度在任何时间、任何条件下基本不变，几乎恒定。

这类酶称为组成（型）酶( constitutive enzyme)，如3-磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase，GAPDH)，常作为基因表达变化研究的内参照(intemal control)。

诱导剂经常是底物或类似物，如蛋白质摄入增多时，氨基酸分解代谢加强，鸟氨酸循环底物增加，可诱导参与鸟氨酸循环的酶合成增加。

鼠饲料中蛋白质含量从8%增加至70%，鼠肝精氨酸酶活性可增加2~3倍。

阻遏剂经常是代谢产物，如HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶，在肝内的合成可被胆固醇阻遏。

但肠黏膜细胞中胆固醇的合成不受胆固醇的影响，摄取高胆固醇膳食，血胆固醇仍有升高的危险。

很多药物和毒物可促进肝细胞微粒体单加氧酶（或混合功能氧化酶）或其他一些药物代谢酶的诱导合成，虽然能使一些毒物解毒，但也能使药物失活，产生耐药。

诱导和阻遏普遍存在于生物界，但高等动物和人体内，由于蛋白质合成变化与激素调节、细胞信号传递偶联在一起，形成复杂的基因表达调控网络，单纯的代谢物水平诱导或阻遏不如微生物体内重要。

2．改变酶蛋白降解速度调节酶含量改变酶蛋白分子的降解速度是调节酶含量的重要途径。

细胞内酶蛋白的降解与许多非酶蛋白质的降解一样，有两条途径。

溶酶体( lysosome)蛋白水解酶可非特异降解酶蛋白质，酶蛋白质的特异性降解通过ATP依赖的泛素．蛋白酶体(protea- some)途径完成。

凡能改变或影响这两种蛋白质降解机制的因素均可主动调节酶蛋白的降解速度，进而调节酶含量。

二、激素通过特异受体调节物质代谢激素能与特定组织或细胞（即靶组织或靶细胞）的受体( receptor)特异结合，通过一系列细胞信号转导反应，引起代谢改变，发挥代谢调节作用。

由于受体存在的细胞部位和特性不同，激素信号的转导途径和生物学效应也有所不同。

（一）膜受体激素通过跨膜信号转导调节物质代谢膜受体是存在于细胞质膜上的跨膜蛋白，与膜受体特异结合发挥作用的激素包括胰岛素、生长激素、促性腺激素、促甲状腺激素、甲状旁腺素、生长因子等蛋白质、肽类激素，及肾上腺素等儿茶酚胺类激素。

这些激素亲水，不能透过脂双层构成的细胞质膜，而是作为第一信使分子与相应的靶细胞膜受体结合后，通过跨膜传递将所携带的信息传递到细胞内，由第二信使将信号逐级放大，产生代谢调节效应。

（二）胞内受体激素通过激素-胞内受体复合物改变基因表达、调节物质代谢胞内受体激素包括类固醇激素、甲状腺素、1，25-(OH)2-D3及视黄酸等，为疏水激素，可透过脂双层的细胞质膜进入细胞，与相应的胞内受体结合。

大多数胞内受体位于细胞核内，与相应激素特异结合形成激素受体复合物后，作用于DNA的特定序列即激素反应元件(hormone response element，HRE)，改变相应基因的转录，促进（或阻遏）蛋白质或酶的合成，调节细胞内酶含量，从而调节细胞代谢。

存在于胞质的胞内受体与激素结合后，形成的激素一受体复合物进入核内，同样作用于激素反应元件，通过改变相应基因的表达发挥代谢调节作用。

三、机体通过神经系统及神经-体液途径整体调节体内物质代谢高等动物包括人的各组织器官高度分化，具有各自的功能和代谢特点。