带时依协变量的重复测量资料的混合线性模型分析及其MIXED过程实现

・４０・　中国卫生统计２０１２年２月第２９卷第１期　带时依协变量的重复测量资料的混合线性模型　分析及其ＭＩＸＥＤ过程实现　

上海交通大学医学院生物统计学教研（２０００２５）　张莉娜　【提要】　目的探讨混合线性模型在带有时依协变量的重复测量资料分析中的应用。方法以治疗轻、中度原发　性高血压病临床试验资料为例，考虑到给药方案在各个时间点随病情而变化，利用ＳＡＳ中的ＭＩＸＥＤ过程，选择合适的协　方差结构来实现带有时依协变量的重复测量资料的统计分析。结果时依协变量（给药方案）对治疗轻、中度原发性高血　压病有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；时间因素有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；给药方案与时间因素之间有交互效应（Ｐ＜０．０５）、给药　方案与处理因素之间有交互效应（Ｐ＜０．０５）。结论采用混合线性模型对带有时依协变量的临床试验重复测量资料进行　统计分析，可以更客观地进行药物疗效评价。　【关键词】　时依协变量重复测量资料混合线性模型协方差结构　

重复测量资料是对同一观察对象的同～观察指标　在不同时间点上进行的多次、坝０量。其特点是存在时间　上的自相关性。基于似然函数法原理的混合线性模型　弱化了常规设计方法所要求的独立性假定，是一般线　性模型的扩展，允许资料存在某种相关性以及协方差　矩阵的多样性，从而更好地适应重复测量资料的特点。　在重复测量设计中，除了由设计者所施加的处理　因素外，还可能考虑到影响反应变量的非处理因素，即　协变量。协变量有两种，一种是受试者在试验开始前　就有的，称固定协变量或受试者别协变量；另一种协变　量随时间变化而变化，称为时依协变量。　本文通过一个临床试验实例来对带时依协变量的　重复测量资料进行　昆合线性模型分析，并给出ＭＩＸＥＤ　的过程实现。　资　料　为了研究某新药治疗轻、中度原发性高血压的疗　效和安全性，以坐位舒张压为主要疗效指标，采用随　机、多中心、阳性药物平行对照、双盲双模拟临床试验，　收集２３４例轻、中度原发性高血压患者随机分到１，２　两组，分别采用对照药和试验药。所有符合试验方案、　依从性良好、试验期间未服用禁止用药、完成ＣＲＦ的　病例纳人ＰＰ（ｐｅｒ　ｐｒｏｔｏｃｏ１）分析集，由于无效而提前退　出的病例也纳入ＰＰ分析。本试验的疗效分析用ＰＰ　分析。　给药方案：疗程总计ｌ０周，两组均按导入期（２　周）和治疗期（８周）进行。给药途径为口服。受试者　每天于早餐后（８时左右）服药。导入期每日１次、每　次试验和对照药的安慰剂各１片；治疗期头２周每日　１次、每次服试验或对照药及其模拟片各１片。若２、　４、６周其中一个周末血压≥１４０／９０　ｍｍＨｇ，增加至每　次各２片（仍为每日１次），直至总疗程８周结束。　分别在治疗前、治疗２周、治疗４周、治疗６周、治　疗８周５个时间点记录每个受试者的坐位舒张压和用　药量，数据结构见表１。　

表１带时依协变量的重复测量资料数据结构　

方　法　混合线性模型（ｍｉｘｅｄ　ｌｉｎｅａｒ　ｍｏｄｅ１）　上海交通大学医学院“０８５”工程研究生课程模块化功能群建设计划　及“９８５”工程三期研究生课程体系建设项目“研究生核心课程群建设　（生物医学统计高级教程）”支持　记第ｉ例受试者在时间点Ｊ（Ｊ＝１，…，Ｐ）的反应变　量观察值为Ｙ　，协变量观察值为ｚ　，则数据集表示为　［（），　ｚ　１）（Ｙ　，ｚ　），…，（），　，Ｚｉｐ）］，ｉ＝１，…，　给定符号ｙ为反应变量矩阵，ｘ为设计矩阵，ｚ为　时依协变量矩阵。建立线性关系式　ｙ（ｎｘｐ）　ｘ（　ｘｍ）卢（ｍｘｐ）＋ｚ（ｎｘｐ）×　（ｐｘｐ）＋Ｐ（　×ｐ）　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｍａｌ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．Ｆｅｂ　２０１２．Ｖｏ１．２９．Ｎｏ．１　式中卢为固定效应的参数矩阵，　为时依协变量　的参数矩阵，其主对角线元素为　，（‘『＝１，…，ｐ）、非　主对角线元素为０。下标为矩阵维数。展开式为：　Ｙｌ１　Ｙ１２　Ｙ２　Ｊ　Ｙ２２　Ｙ　１　Ｙ　２　１１　ｌ２　１　２　卢　卢　Ｙｌ】０　０　２２　＋　＋　ｘＩ１　Ｘ１２　Ｘ２１　ｘ２２　ＸｎＩ　Ｚｌ１　Ｚｌａ　Ｚ２１　Ｚ２２　Ｚｎ１　Ｚｎ２　ｅｌ１　ｅ１２　ｅ２１　ｅ２２　…Ｚ１ｐ　‘‘‘Ｚ２ｐ　●　…　：　…Ｚ　…Ｐｌ口　’‘’ｅ２ｐ　●　…　：　０　０　…　．Ｊ　Ｌ　ｅ　１　ｅ　…ｅ印　其中等式右边的第一部分是设计效应，中问部分　是时依协变量效应。　是第１个时间点的时依协变　量Ｚ　＝（Ｚ　，Ｚ　，…，Ｚ　。）　的参数，　是第Ｐ个时间点的　时依协变量　＝（ｚ　，Ｚ２　－．，Ｚ　）　的参数。　在混合线性模型中，应用最大似然法或约束最大　似然法和最小方差二次无偏估计对参数进行估计。　比起一般线性模型，混合线性模型的优势在于假　定协方差具有某种形式的结构，既不会像单变量分析　方法那样严格，也不会像多变量方差分析那样对协方　差矩阵完全无约束，从而更好地适应重复测量资料的　特点。而选择正确的协方差结构将影响固定效应参数　估计值的准确性，尤其是影响其标准误的计算，所以是　拟合该混合模型时最关键的一步，本文给出几种常用　的协方差矩阵以备选用。　（１）∑＝Ｇ　１１　＋　Ｉ（ＣＳ）　（２）∑：Ｕｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ（ＵＮ）　（３）∑＝ｄｉａｇ（Ｇ　，Ｇ　，…，　２）Ｂａｎｄｅｄ　ｍａｉｎ　ｄｉａｇｏ—　ｎａｌ［ＵＮ（１）］　（４）∑＝　１　Ｐ　…Ｐ　一　Ｐ　１　…Ｐ　一　Ｐ　～　Ｐ　～…　１　ｏｆ　ｏｒｄｅｒ　１［ＡＲ（１）］　（５）∑＝　（６）∑＝　Ｇ０　０＂１　…　ｐ一１　ｏ＂１　Ｇ０　…　口一２　一１　Ｏ＇ｐ２　…　ＧＯ　０　Ｇ】０　０　…　１　０　１　０　…　Ｏ　…　…　Ｏ　Ａｕｔｏｒｅｇｒｅｓｓｉｖｅ　三］Ｔｗ。Ｂａｎｄｓ　Ｔｏｅｐｌｉｔｚ［ＴＯＥＰ（２）］　（７）∑＝盯　（ｐ　）　Ｐ＝１　Ｓｐａｔｉａｌ　Ｐｏｗｅｒ　ｏｒ　Ｍａｒｋｏｖ　［ＳＰ（ＰＯＷ）（Ｃ）］　

（８）∑＝（　），　ｕ＝　一Ａ，ｉｆ　ｉ＃ｊ　Ｈｕｙｎｈ．　Ｆｅｌｄｔ（ＨＦ）　软件实现　利用ＳＡＳ　９．１中的ＭＩＸＥＤ过程来实现带时依协　变量的重复测量资料混合线性模型拟合与参数估计。　ｎｏ表示受试者编号，ｇｒｏｕｐ表示分组（１：对照组，２＝　试验组），ｔｉｍｅ表示不同重测时间点，以各时间点坐位　舒张压的下降值为反应变量，各时间点用药量的改变　值为时依协变量拟合模型。ＳＡＳ程序如下：　ｄａｔａ　Ｃ；ｓｅｔ　ａａａ．ｄｂｐ；ｄｌ＝ｄｂｐ０－ｄｂｐｌ；ｄ２＝ｄｂｐ０一　ｄｂｐ２；ｄ３＝ｄｂｐ０一ｄｂｐ３；ｄ４＝ｄｂｐ０一ｄｂｐ４；　／六ｄ１．ｄ４分别代表第２周，第４周，第６周，第８　周舒张压的下降值六／　ｄｆｕｙｌ＝ｆｕｙｌ—ｆｕｙＯ；ｄｆｕｙ２＝ｆｕｙ２一ｆｕｙ０；ｄｆｕｙ３＝　ｆｕｙ３一ｆｕｙ０；ｄｆｕｙ４＝ｆｕｙ４－ｆｕｙ０；　／六ｄｆｕｙｌ—ｄｆｕｙ４分别代表第２周，第４周，第６　周，第８周用药量的改变值六／　ａｒｒａｙ　ｄｄｂｐ｛４｝ｄ１　ｄ２　ｄ３　ｄ４；　ａｒｒａｙ　ｙａｏ｛４｝ｄｆｕｙｌ　ｄｆｕｙ２　ｄｆｕｙ３　ｄｆｕｙ４；　ｄｏ　ｉ＝１　ｔｏ　４；　ｉｆ　ｉ＝１　ｔｈｅｎ　ｔｉｍｅ：２：　ｉｆ　ｉ＝２　ｔｈｅｎ　ｔｉｍｅ＝４：　ｉｆ　ｉ＝３　ｔｈｅｎ　ｔｉｍｅ＝６：　ｉｆ　ｉ＝４　ｔｈｅｎ　ｔｉｍｅ＝８：　Ｙ＝ｄｄｂｐ｛ｉ｝；　ｘ＝ｙａｏ｛ｉ｝；　ｔｉｍｅｎｏ＝ｔｉｍｅ；　ｏｕｔｐｕｔ；　ｅｎｄ；　

ｒｕｎ；　ｐｒｏｃ　ｍｉｘｅｄ　ｄａｔａ：Ｃ　ｍｅｔｈｏｄ＝ｒｅｍｌ：　ｃｌａｓｓ　ｇｒｏｕｐ　ｔｉｍｅ　ｎｏ；　ｍｏｄｅｌ　Ｙ　ｇｒｏｕｐ　ｔｉｍｅ　ｇｒｏｕｐ六ｔｉｍｅ　ｔｉｍｅ六Ｘ　ｇｒｏｕｐ　★ｘ　ｇｒｏｕｐ女ｔｉｍｅ六Ｘ　Ｘ：　ｒｅｐｅａｔｅｄ／ｔｙｐｅ＝ＣＳ　ｓｕｂｊｅｃｔ＝ｎｏ　ｒ：　／央ｔｙｐｅ备选项：ｕｎ，ｕｎ（１），ａｒ（１），ｔｏｅｐ，ｔｏｅｐ（２），　ｓｐ（ｐｏｗ）（ｔｉｍｅｎｏ），ｈｆ六／　ｒｕｎ；　ｐｒｏｃ　ｍｉｘｅｄ　ｄａｔａ：Ｃ　ｍｅｔｈｏｄ＝ｒｅｍｌ；／六用约束最大　

似然法（ｒｅｍ１）对参数进行估计女／　ｃｌａｓｓ　ｇｒｏｕｐ　ｔｉｍｅ　ｎｏ；　ｍｏｄｅｌ　Ｙ　ｇｒｏｕｐ　ｔｉｍｅ　ｇｒｏｕｐ六ｔｉｍｅ　ｔｉｍｅ六ｘ　ｇｒｏｕｐ　

ｍ　坍　；　一　一　一　一　●●●●，　●●●，●Ｊ　ｐ　ｐ　．　Ｑ￡｝　０　～　一　～　～　一　一　一　一　～　～　～　六Ｘ　ｇｒｏｕｐ六ｔｉｍｅ六Ｘ　ｘ／ｓ：　ｒｅｐｅａｔｅｄ／ｔｙｐｅ＝ｕｎ　ｓｕｂｊｅｃｔ＝ｎｏ　ｒ；／六选用无结构　型协方差矩阵（ｕｎ）呋／　ｌｓｍｅａｎｓ　ｇｒｏｕｐ六ｔｉｍｅ／ｄｉｆｆ　ｃｌ　ｓｌｉｃｅ＝ｔｉｍｅ：　ｃｏｎｔｒａｓｔ’ｔｉｍｅｌ　ＶＳ　ｔｉｍｅ２’ｔｉｍｅ　ｌ　～１　０　０：　ｃｏｎｔｒａｓｔ’ｔｉｍｅｌ　ＶＳ　ｔｉｍｅ３’ｔｉｍｅ　１　０　—１　０：　ｃｏｎｔｒａｓｔ’ｔｉｍｅ１　ＶＳ　ｔｉｍｅ４’ｔｉｍｅ　１　０　０　—１：　ｃｏｎｔｒａｓｔ’ｔｉｍｅ２　ＶＳ　ｔｉｍｅ３’ｔｉｍｅ　０　１　—１　０：　ｃｏｎｔｒａｓｔ’ｔｉｍｅ２　ＶＳ　ｔｉｍｅ４’ｔｉｍｅ　０　１　０　—１：　ｃｏｎｔｒａｓｔ’ｔｉｍｅ３　ＶＳ　ｔｉｍｅ４’ｔｉｍｅ　０　０　１　—１：　ｒｕｎ；　结果讨论　协方差结构的选择可以通过似然比统计量（一　２Ｌｏｇ　Ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ）、Ａｋａｉｋｅ’Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ（ＡＩＣ）、　Ｓｃｈｗａｒｔ’Ｓ　Ｂａｙｅｓｉａｎ　Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ（ＢＩＣ）来判断，其中主要是　ＡＩＣ和ＢＩＣ，这两个统计量的值越小说明模型拟合得　越好，从而选取相应的协方差结构。在统计量的值相　近时，则选取含参数个数最少的一个。　表２不同协方差结构下的各种拟合优度检验统计量　

表２列出了不同协方差结构下的各种拟合优度检验　统计量，经过综合比较，选取无结构型协方差矩阵（ＵＮ）。　模型的最大似然检验：　＝３５５．８８，Ｐ＜０．０００１。　说明无结构型协方差矩阵要优于普通常方差的最小二　乘估计，模型拟合效果显著。　表３固定效应的３型检验　

表３结果显示：两组平均坐位舒张压下降值的差　别无统计学意义（Ｐ：０．４４７５），即两种药对治疗轻、中　度原发性高血压病的疗效无差别；各时间点之间差异　有统计学意义（Ｐ＜０．０００１）；分组效应与时间效应的　交互作用无统计学意义（Ｐ＝０．１５２３），说明试验组和　

中国卫生统计２０１２年２月第２９卷第１期　对照组的坐位舒张压下降值随时间变化趋势的差别无　统计学意义；协变量×时间交互效应有统计学意义（Ｐ　＝０．０４８１），说明各时间点的用药方案对降压疗效的　影响有显著效应；协变量×分组交互效应有统计学意　义（Ｐ＝０．００７５），说明丽种药的用药方案对降压疗效　的影响有显著效应；时依协变量有统计学意义（Ｐ＝　０．００６１），即给药方案对治疗轻、中度原发性高血压病　有显著效应。　表４固定效应的参数估计值