D二聚体检测的临床应用进展

１３８·　Ｄ二聚体检测的临床应用进展　Ｄ　Ｄｉｍｅｒ　Ｔｅｓｔｉｎｇ　ｉｎ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　

李丹丹（ＬＩ　Ｄａｎ—ｄａｎ）　，马聪（ＭＡ　Ｃｏｎｇ）　（１．南方医科大学研究生学院，广州，５１０５１５；２．海军总医院检验科，北京，１０００４８）　（１．Ｓｏｕｔｈｅｒｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｒａｄｕａｔｅ　Ｓｃｈｏｏｌ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　５１０５１５，Ｃｈｉｎａ；　２．Ｎａｖｙ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　１０００４８，Ｃｈｉｎａ）　

关键词：Ｄ二聚体；检测；临床应用　［中图分类号］Ｒ　４４６［文献标志码］Ａ［文章编号］１００９—６２１３（２０１１）０３—１３８—０５　

血浆Ｄ二聚体（Ｄ—ｄｉｍｅｒ，Ｄ．Ｄ）是纤维蛋白在凝血因子　作用下产生的交联纤维蛋白经血浆纤溶酶降解作用后的终产　物之一，其水平增高反映体内高凝状态和继发纤溶活性增强。　它是继发性纤溶特有代谢物，因此是目前鉴别原发性和继发性　纤溶以及监测溶栓治疗等方面颇有价值的指标。本文就Ｄ—Ｄ　形成原理，检测方法，影响Ｄ—Ｄ检测因素及其临床应用做一综　述　

１　Ｄ－Ｄ形成原理　纤维蛋白原（Ｆｂｇ）的细长分子结构（Ａｄ，ＢＩ３，＾ｙ）：，中央部Ｎ　末端Ｓ—Ｓ键连接部为Ｅ区，两端Ｃ末端Ｓ—Ｓ键连接部分为两个　Ｄ区，结构模式为ＩＤ．Ｅ—ＤＩ。　Ｆｂｇ经纤溶酶分解（原发性纤溶）为Ｄ—Ｅ—Ｄ（Ｘ片段），进一　步分解为Ｄ—Ｅ（Ｙ片段）和Ｄ单体，Ｙ片段再分解为Ｄ单体和Ｅ　单体。　Ｆｈｇ经凝血酶水解先后失去ＦＰＡ片度和一部分ＦＰＢ片段，　转变为Ｆ｝Ｊ单体（Ｏｔ，ｐ，　）　即Ｄ—Ｅ—Ｄ结构，并有规则连接为可溶　性纤维蛋白单体聚合体（ＳＦＭＣ）。后者在ｃａ“存在下Ⅷａ因子　作用，单体间发生　链与　链交联（Ｄ—Ｄ交联）形成稳定的不　溶性纤维蛋白聚合体，Ｄ—Ｄ交联部经纤溶酶分解（继发性纤　

溶）生成Ｄ二聚体，模式图如下：　０一Ｅ—Ｄ…Ｄ—Ｅ—Ｄ·－·Ｄ—Ｅ—Ｄ···Ｄ—Ｅ—Ｄ···ＰＭ　Ｄ．Ｙ　ＰＭ　Ｄ　

Ｄ—Ｅ—Ｄ···Ｄ—Ｅ—Ｄ…Ｄ—Ｅ—Ｄ　斗ＤＹ　Ｅ，ＸＤ　—Ｄ．Ｄ　Ｅ　经纤溶酶（ＰＭ）降解生成Ｄ、Ｅ单体、Ｙ（Ｄ—Ｅ）片段、ＤＹ（Ｄ—　Ｄ—Ｅ）片段、ＸＤ（Ｄ—Ｅ—Ｄ—Ｄ）片段；ＤＹ、ＸＤ片段进一步降解为Ｄ—　Ｄ、Ｅ单体和Ｄ单体。Ｄ—Ｄ是纤维蛋白　链交联物经纤溶酶作　用的降解产物，而Ｆｂｇ分子不含有　交联。降解只产生Ｙ片段　和Ｄ单体、Ｅ单体，不产生Ｄ—Ｄ体。Ｄ—Ｄ是继发性纤溶的特异　性标志　

２检测Ｄ－Ｄ的方法　Ｄ—Ｄ的检测方法是依赖单克隆抗体的方法来进行检测的，　包括酶联免疫吸附测定实验（ＥＬＩＳＡ）、乳胶凝集免疫比浊法、　全血凝集法。总的来说，都具有较高的敏感性，特异性不一。　因为目前存在各种各样的检测方法，很难标准化Ｄ—Ｄ的检测。　具体各种实验室检测方法的特点见表１，　

表Ｉ不同Ｄ．Ｄ检测方法特点　方法　例子　敏感性　特异性　优点　缺点　

…／￣（Ｅ…ＬＦＡ）　

Ｖｉｄａｓ（￣）ＤＤ　（ｂｉｏＭ　ｅｒｉｅｕｘ）　高低　

被认为是金标准　适合批量实验　不适合实时　和单个实验　

定量与经典的微孔　特异性低　板ＥＬＩＳＡ一样敏感　可用于实时检测　血栓与止血学２０１】年第ｌ７卷第３劳　·ｌ３９·　续表　。　

已停止使用；　暂时缺少可用的Ｉ临床研究数据　几种常用Ｄ—Ｄ检测方法对于肺栓塞和深静脉血栓的敏感　性和特异性见表２。　表２　总结各种Ｄ．二聚体检测方法对于可疑ＤＶＴ和ＰＥ患者的敏感性和特异性　１４０·　研究表明，影响血浆Ｄ—Ｄ的因素主要有：年龄、血浆胆固　醇水平、甘油三酯水平、肌酐水平、血沉、血红蛋白含量以及体　重指数，以上这些因素均可独立地影响血浆Ｄ—Ｄ水平　。　是诊断ＤＩＣ评分指标之一。统计学结果分析证实，无论有无明　显ＤＩＣ倾向的患者，血浆Ｄ—Ｄ水平都高于正常人。但是具体　的Ｄ—Ｄ用于ＤＩＣ诊断的临床界值仍存在争议。　

３　Ｄ．Ｄ在静脉血栓栓塞（ＶＴＥ）疾病中的临床应用　５　Ｄ—Ｄ在其地血栓性疾病中的应用　３．１肺栓塞（ＰＥ）　ＰＥ是临床上常见急危重症疾病之一，在　临床上，仅１／４～１／３的可疑ＰＥ患者最终得以证实，因此需要　更加优化的临床诊断策略，以减少不必要的影像学检查，提高　医疗资源的使用效率。根据欧洲心脏病学会２００８年推出的新　版急性肺栓塞诊断和治疗指南，对于可疑非高危ＰＥ，如急诊科　室患者推荐行血浆Ｄ—Ｄ检测以减少不必要的影像学检查，最　好使用敏感度高的检验方法；如临床评估ＰＥ低、中度临床可　能，则根据Ｄ—Ｄ水平正常（用高度或中度敏感的检测方法）可　排除ＰＥ；临床评估高度临床可能患者则不推荐常规检查Ｄ—Ｄ，　因为即使用高度敏感的检查方法检测Ｄ—Ｄ是阴性也无法肯定　地排除ＰＥ。将Ｄ—Ｄ值５００　ｎ　ｍｌ作为排除ＰＥ诊断的临床界　值，对于ＰＥ的诊断和安全排除临床评估有中、低可能者，有较　高的阴性预测值。　３．２静脉血栓　３．２．１排除静脉血栓的诊断Ｐｈｉｌｉｐ　Ｓ．Ｗｅｌｌｓ＿４　通过对４Ｏ篇　文献（共８　０００例患者）的复习，得出深静脉血栓（ＤＶＴ）诊断准　确性提高依赖Ｄ—Ｄ检测前的临床可能性评估。对于临床评估　低度可能的ＤＶＴ患者，Ｄ—Ｄ检测结果为阴性，则无需超声就可　以排除ＤＶＴ诊断；对于临床评估高度可能的ＤＶＴ患者，Ｄ—Ｄ的　检测结果不影响临床诊断　。　无论是定性还是定量的床头Ｄ—Ｄ检测都可以很容易排除　门诊较低可能的静脉血栓，定量检测优于定性检测。将Ｄ—Ｄ　６００　ｎｇ／ｍｌ作为排除深静脉血栓的临床界值，其敏感性和阴性　预测值均达到了１００％，Ｄ—Ｄ检测加上临床评估增加Ｄ—Ｄ诊断　的特异性。对于临床评估中、高可能的患者，推荐将临床界值　定为１　０００　ｎｇ／ｍｌ　。　３．２．２术后静脉血栓的预测　因手术本身增加Ｄ—Ｄ水平，故　采用合理的Ｄ—Ｄ临床界值排除全膝关节和全髋关节术后患者　术后并发的深静脉血栓显得尤为重要。研究表明，将血浆Ｄ—Ｄ　的临床界值定为ｌＯ　ｍｌ（乳胶免疫比浊法），术后７　ｄ行血浆　Ｄ—Ｄ检测敏感性和特异性最高。全髋关节置换术（ＴＨＲ）的敏　感性是９５．５％，特异性是９６．９％；全膝关节置换术（ＴＫＡ）的敏　感性是９４．４％，特异性是９０．０％　。故术后７　ｄ进行血浆Ｄ—Ｄ　检测对深静脉血栓发生有很高的预测价值。但是ＴＫＡ前血浆　Ｄ—Ｄ水平测定，对术后并发ＤＶＴ没有预测价值。　Ｄ—Ｄ＞５００　ｎｇ／ｍｌ对脾切除术后的脾脏或门静脉血栓形成　的预测的敏感性是８８．９％，特异性是７８．２％Ｅ８ｊ。　４弥散性血管内凝血（ＤＩＣ）　根据国际血栓和输血学会（ＩＳＴＨ）ＤＩＣ诊断标准，Ｄ—Ｄ增高　５．１脑血管疾病　５．１．１脑卒中　对于儿童动脉缺血性脑卒中的诊断Ｄ—Ｄ≥　５００　ｎｇ／ｍｌ，其敏感性是７８％，特异性是７９％，因此Ｄ－Ｄ可作为　儿童动脉缺血性脑卒中病因学和预后判断的候选生物指标之　ｌ９］对于蛛网膜下腔出血患者Ｄ—Ｄ升高预示疾病恶化和预　

后不良，蛛网膜下腔出血术后血浆Ｄ—Ｄ升高预测迟发型脑缺　血和脑梗死。　５．１．２外伤性脑损伤血浆Ｄ—Ｄ对于儿童外伤性脑损伤亦很　高的预测价值，它是脑损伤独立的预测因子，其预测价值甚至　超过最初的格拉斯哥昏迷评分。对于满足做头颅ｃＴ临床标准　的创伤性头颅损伤患儿，血浆低浓度的Ｄ·Ｄ表明存在严重的　脑损伤，从而减少患儿ＣＴ扫描　。　５．２急性主动脉夹层Ｄ—Ｄ对怀疑急性主动脉夹层的患者的　危险分层以及在症状最初２４　ｈ内排除急性主动脉夹层的诊断　起着十分重要的作用。在发病的最初２４　ｈ内，将Ｄ—Ｄ值５００　ｎｇ／ｍｌ作为排除急性主动脉夹层的诊断的临床界值，其阴性似　然比是０．０７　…。　５．３急性胰腺炎Ｓａｌｏｍｏｎｅ等　研究证实，急性胰腺炎患者　人院时血浆Ｄ—Ｄ水平高于正常上限值４倍，是诊断急性胰腺炎　可靠的指征之一。最近研究发现，在急性胰腺炎患者入院时测　Ｄ—Ｄ值，将临床界值定为４１４　Ｌ，其敏感性是９０％，特异性　是８９％，阳性预测值是７５％，阴性预测值是９６％。可以准确地　预测患者在疾病的进程中是否发展成器官衰竭　。　５．４心血管疾病接受口服抗凝药治疗的房颤患者，会导致　机体内凝血系统出现异常，Ｄ—Ｄ作为反应血栓形成前状态的指　标，可以作为血栓形成和心血管事件发生的预测因子。研究表　明，当Ｄ—Ｄ水平１＞５００　ｎｇ／ｍｌ，患血栓和心血管事件的几率会增　加，因此Ｄ—Ｄ水平增高与血栓和多种心血管事件的发生有　关　。　５．５败血症最近一篇关于Ｄ—Ｄ在败血症中的预测价值的临　床研究表明，将Ｄ—Ｄ值４００．ｇ／ｍＩ作为阳性上限，它对于急诊　患者病情演变为器官功能障碍的敏感性是９４％（９５％可信区　间７６—９９），４８　ｈ演变为器官功能障碍的敏感性是９３％（９５％　可信区间７２～９９），重症监护病房住院患者是９３％（９５％可信　区间８ｌ一９８），对于３０　ｄ死亡的患者Ｄ—Ｄ的敏感性是１００％　（９５％可信区间６３～１００）。根据此临床界值正常的Ｄ—Ｄ水平　可以用于排除急诊患者演变为器官功能衰竭，重症监护住院患　者以及预测患者死亡则需要更高的临床界值，也可以用于急诊　入院患者中表现为败血症征象的患者进行危险度分层¨　。　５．６腹主动脉瘤血浆Ｄ—Ｄ是腹主动脉瘤的主要危险因素，　将血浆Ｄ—Ｄ临床界值定为＞４００　ｎ　ｍｌ时，其调整优势比是　血栓与止血学２０１１年第１　７卷第３期　１２．１（９５％可信区间是７．１～２０．５）、＞９００　ｎ　ｉｎ］是２４．７（９５％　可信区间是１３．７～４４．６）。分类回归树分析证实，血浆Ｄ—Ｄ在　定义高危组的腹主动脉瘤上起主导作用。Ｄ—Ｄ与腹主动脉瘤　的增长是独立相关的。腹主动脉增长的直径与初始相比，其绝　对值和相对值有和明显的进展，腹主动脉瘤持续的进展增高血　浆Ｄ—Ｄ水平　。　

６特殊人群Ｄ·Ｄ的变化及临床应用　６．１老年人血浆Ｄ。Ｄ水平的变化血浆Ｄ．Ｄ的浓度随年龄　的增长会出现增高，其增高原因部分是因为体内促炎性状态改　变，不正常增加的脂质负担，贫血和肥胖。这些因素均降低了　Ｄ—Ｄ在诊断血栓性疾病的特异性　。基于此原因Ｄ—Ｄ在老年　人中排除肺栓塞的价值不大。对于年龄小于４０岁的患者，Ｄ—Ｄ　检测排除肺栓塞的几率是６０％；而对于年龄大于８０岁的患者，　其排除肺栓塞的几率仅为５％　。。因此Ｒｅｎｅ’ｅ　Ａ　Ｄｏｕｍａ等进　行了一个多中心的回顾性研究，旨在建立一个与年龄相关的　Ｄ—Ｄ的临床界值。对于年龄大于５０岁的人，调整后排除肺栓　塞的Ｄ—Ｄ临床界值是：（年龄×１０）　Ｌ（前提是年龄＞５０）。　根据年龄调整后的Ｄ—Ｄ临床界值加上临床评估，能在不降低　安全性的基础上更好地排除老年人肺栓塞的发生。所不足的　是，Ｔｉｎａｑｕａｎｔ法和Ｖｉｄａｓ法检测Ｄ～Ｄ可以采用新的临床界　值　”　，而其他Ｄ　Ｄ检测方法新的临床界值并没有确定。在临　床应用时，在此基础上大规模前瞻陛的研究仍然有待于进行。　对于年龄大于６０岁的深静脉血栓的患者，Ｈａａｓ　等研究　结果显示，将７５０　ｇ／Ｌ作为Ｄ—Ｄ临界值，其阴性预测值达到　１００％，但是不同的检测方法特异性不同，ＳＴＡ　Ｌｉａｔｅｓｔ是　４８．５％，Ｔｉｎａ—ｑｕａｎｌ是６０．６％，］ｎｎｏｖａｎｅｅ是４９．２％。　６．２怀孕妇女妊娠时体内凝血系统生理性抗凝增强，腹部　的压迫使得下肢静脉回流受阻，这些原因导致妊娠患血栓的风　险增加。Ｄ—Ｄ作为一个敏感的评估体内高凝状态和继发纤溶　激活的指标，在妊娠时也会生理性的增高，故Ｄ—Ｄ在排除怀孕　妇女静脉血栓的准确性与正常人相比会下降“　。因此，有报　道显示，Ｄ—Ｄ阴性预测值对于排除怀孕妇女静脉血栓是没有价　值的。但近年深入研究发现，妊娠期间当Ｄ—Ｄ水平达到　３．２　ｍｌ时，诊断深静脉血栓的阳性率很高。所以当Ｄ—Ｄ水　平≥３．２　ｍｌ，也应密切监视患者患肺栓塞的风险。Ｋｏｖａｃ　等人进行的前瞻性研究发现，不同妊娠周期Ｄ—Ｄ排除诊断静　脉血栓的临床界值，其结果是妊娠前三月２８６　ｒｉｇ／ｍｌ，４～６个月　是４５７　ｎｇ／ｍｌ，最后３个月是６４４－ｇ／ｍｌ。　总之，Ｄ．Ｄ在使用２２年以来，主要用在排除肺栓塞和深静　脉血栓的诊断，大量的研究已经证实了Ｄ—Ｄ临床应用的可靠　性以及其作为一个有用的检测在排除肺栓塞和深静脉血栓的　价值。近年来研究证实，Ｄ—Ｄ在脑卒中、主动脉夹层、败血症等　疾病亦有很高的预测价值。　参考文献　［１］　刘人伟现代实验诊断学检验与临床，第二版．［Ｍ］．北京：化学工