安维汀---转移性结直肠癌靶向治疗

LV bolus 20mg/m2 5-FU bolus 500mg/m2 irinotecan 125mg/m2
IFL
0h
1.5h
5-FU bolus 400mg/m2
24h
×d1,8,15,22 每6周重复

FOLFIRI
LV 200mg/m2 irinotecan 180mg/m2
5-FU infusion 600mg/m2
10
B20-4.1 + 多西他赛 1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Anti-VEGF MAb 多西他赛 (最大有效剂量) 天
GNE. Data on file
早期应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长
当肿瘤体积大于2mm3时，开始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速 生长并转移，因此，应早期应用安维汀抗血管生成治疗，及早阻断肿瘤血管 生长，抑制肿瘤生长和转移
肿瘤无血供，仅靠弥散获取 营养时，体积不超过2mm3， 处于静息期
肿瘤细胞分泌VEGF等 多种因子，促使供应肿瘤 的血管生成
拥有血供的肿瘤迅速生长 并可发生侵袭、转移
Ferrara, Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; Folkman. NEJM 1971
FU/LV inf.
FU/LV inf. + Oxaliplatin p-value FU/LV inf. FU/LV inf. + Oxalipl. FOLFOX4 p-value FU/ LV Bolus (Mayo) FU/ LV inf. + Oxaliplatin p-value
16
53 <0.0001 22.3 50.7 0.0001 22.6 49.1 <0.0001
精确靶向VEGF是主要的治疗策略
抑制VEGF的制剂包括1 －抗VEGF 抗体 －可溶性VEGFR －抗VEGF受体抗体
抑制性抗体
抑制VEGF 的抗体 VEGF 受体
可溶性VEGF 受体 (VEGF-TRAP)
－小分子酪氨酸激酶抑制 剂 (TKIs)
能精确抑制VEGF的制剂 仅抑制VEGF介导的通路， 而对“偏离目标”的通路 没有作用2–4
抗增殖药物仅作 用于肿瘤细胞， 部分细胞可产生 耐药
肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞 营养供给
抗血管生成联合抗细胞增殖 1 ＋1>2 抗血管生成 肿瘤治疗的新理念
抑制新生和再 生血管的生长 持续抑制残存 和新生肿瘤细胞 残存的肿瘤细胞继 续得到血供，恢复 生长
肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞因子
血管生成的调控
肿瘤治疗的另一重要环节是 针对肿瘤微环境 抑制肿瘤血管生成
残存的肿瘤细胞继 续得到血供，恢复 生长
血管生成是肿瘤发生发展的重要过程
血管生成是贯穿整个肿瘤生长 过 程的重要特征1 在多种肿瘤类型中，血管生成 与 肿瘤进展相关2-5 在肿瘤发展的不同阶段均可激 活
1. Hanahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2004;25(4):581–611; 3. Hicklin & Ellis. J Clin Oncol. 2005;23(5):1011 –27; 4. Ferrara et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391 –400;5. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003;3:401–10
肿瘤血管生成非常复杂，
已知促血管生成因子和
血管生成抑制因子间的 失衡是一个关键因素
促血管生成因子
• 血管内皮生长因子（VEGF） • 碱性成纤维细胞生长因子 • 表皮生长因子（EGF） • 转化生长因子 • ……
血管生成抑制因子
• 血管生长抑制素（AS） • 内皮生长抑制素（ES） • 凝血栓素 • ……
6.1
8.7 0.048 6.2 9.0 <0.0001 5.3 7.8 0.0001
19.9
19.4 n.s. 14.7 16.2 n.s. 16.1 19.7 n.s.
肿瘤内/TP-激活的口服希罗达
小肠
肝脏
Xeloda
Xeloda CE 5'-DFCR CyD 5'-DFUR
肿瘤 >> 健康组织
安维汀
转移性结直肠癌靶向治疗
主要内容
抗血管生成治疗重要性 安维汀作用机制 传统化疗药生存数据比较
安维汀治疗转移性结直肠癌主要数据
抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足
传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖
肿瘤血管异常，血浆渗漏↑ 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药
肿瘤血管退化 存活血管正常化
抑制新生和再生血管生长
Willett, et al. Nat Med 2004
I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化
一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p<0.05)
治疗前
20 16
第12天
每视野血管数
12
8 4 0 1 2 3 4 5
患者
Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):145–7, 2004
安维汀抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应
使现存血管系统退化
早期 效应
－减少肿瘤血供，增加肿瘤治疗的有效率
使存活血管正常化
－与化疗药物有效联合，增加化疗药物的疗效
持续 效应
抑制新生和再生血管生长
－延缓疾病进展，延长生存
CRC药物治疗进展历程
最佳支持治疗 5-FU
35 30 Months 25 20 15 10 5 0
24h
×d1, d2 每2周重复
0h
2h

XELIRI：Xeloda＋Irinotecan（200-250mg/m2）每3周重复
依立替康治疗晚期转移性结直肠癌研究总结
一线治疗
Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比较CF/5-FU±CPT-11作为一线治疗晚 期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（ORR）、中位无进展生存期 （PFS）和总生存期（OS）均存在显著差异。 EORTC 40986 比较了CPT-11＋CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分别为8.5个月 和6.4个月，中位OS分别为20.1个月和16.9个月。
P– P–
–P –P –P –P
抑制VEGF受 体的小分子制 剂(TKIs)
血管生成
抑制受体的制剂可能扰 1. Hicklin, Ellis. J Clin Oncol 2005;23(5):1011–27; 2. Baka 2–et 7 al. Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):867–76; 乱非 VEGF 介导的通路 3. Presta et al. Cancer Res 199757:4593 –9; 4. Jain et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3:24–40;
VEGF VEGF 安维汀 VEGF受体-2 VEGF受体-2 细胞外
内皮细胞 细胞内
主要通过VEGF和VEGF受体-2 的相互作用介导血管生成
血管生成
安维汀抑制细胞外VEGF， 抑制血管生成，而不干扰 VEGF外的其他靶点
血管生成
Hicklin, Ellis. JCO 2005
安维汀：抑制VEGF产生的3个效应
5. Morabito et al. Oncologist 2006;11(7)753–64; 6. Kerbel. Science 2006; 312(5777):1171–5; 7. Verheul, Pinedo. Nat Rev 2007;7(6):475–85
安维汀精确抑制VEGF 是美wenku.baidu.comFDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物
8
9
10
11
Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):145–7, 2004
安维汀抑制VEGF抑制血管生成， 持续抑制肿瘤生长
在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGF单抗维持了持久的疗效
移植NSCLC 1,000 肿瘤体积 (mm3) IgG IgG 对照 + 多西他赛 100
5'-DFCR CyD 5'-DFUR
Thymidine phosphorylase (TP)
5-FU
CE: 羧酸脂酶; CyD: 胞苷脱氨酶; TP: 胸苷酸磷酸化酶
卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效
5-FU/LV n=301 总体缓解率（%） 至疾病进展时间 (月) 中位总生存期(月) 15.0 4.7 12.1 FOLFOX方案 总体缓解率（%） 37% 卡培他滨 n=301 18.9 5.2 13.2 XELOX方案 37% P值 0.65 0.33 HR
二线治疗
CPT-11单药用于治疗5-FU治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存期较最佳 支持治疗提高2～3个月。
奥沙利铂：作用机制及常用联合方案
作用机制：铂类衍生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结合物作用于 DNA，形成链内和链间的交联，抑制DNA的合成和复制。
常用方案：
FOLFOX7
I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化
在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化 － 降低微血管密度 － 增加周细胞覆盖
－ 组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg（p<0.01）
30
治疗前
第12天
组织间压（mm Hg）
26 22 18
14 10
6 2 -2 3 4 5 6
患者
7
至疾病进展时间 (月)
中位总生存期(月)
依立替康 卡培他滨 奥沙利铂
Avastin
中位生存时间
1980 1980 19851985 1990 1990 1995 1995 2000 2000 2008
依立替康：作用机制及常用联合方案
作用机制：喜树碱的半合成衍生物，DNA拓扑异构酶I抑制剂，细胞周期特异性药物， 作用于S期。
常用方案

FOLFOX6
FOLFOX4
mFOLFOX6： Oxaliplatin剂量为85mg/m2
奥沙利铂联合 5-FU/LV一线治疗CRC的III期临床研究
RR (%) PFS (mos) OS (mos)
研究者
方案
Giacchetti,
JCO 1/ 2000 #200 De Gramont, JCO 8/ 2000 #420 Grothey, ASCO 2002 #252
血管生成2-5
肿瘤血管存在多重异常
微动脉 毛细血管 肿瘤 血管
微静脉
正常微血管系统
肿瘤血管系统
抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗 最大限度地控制和杀灭肿瘤
抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤
存活血管的正常化，血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑ 肿瘤血管异常，血浆渗漏↑ 组织压↑，药物递送↓
持续应用安维汀，获得最大临床获益
肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，VEGF是已知唯一在整个肿瘤生 命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，应持续应用安维汀抗血管 生成治疗，以达到最大的临床获益。
Adapted from Folkman. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005
VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子 2–5
－ 随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1
VEGF在多种肿瘤中过度表达
－ 肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、 血管瘤、中枢神经系统肿瘤
VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的
－ 阻碍抗肿瘤药物的递送
1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005
VEGF是迄今发现的最重
要、最强有力的促血管
生成因子
Ferrara, et al. Nature;438(7070):967–74
VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用
VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1
－ 微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成
－ 肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移