肿瘤血管生成的机制与治疗研究
综述-PDGF、PDGFR与肿瘤血管生成的关系的研究1
PDGF/PDGFR与恶性肿瘤血管生成的关系的研究安霞血小板衍生生长因子（PDGF）是一种促血管生成因子，PDGF是多种间质细胞如成纤维细胞、血管平滑肌细胞、肾小球血管细胞、神经胶质细胞、内皮细胞等的强效促有丝分裂原和重要的血管生长因子，由血小板，组织细胞和某些肿瘤细胞产生。
血小板衍生生长因子受体(PDGFR)是一种受体酪氨酸蛋白激酶家族成员，能够促进细胞的趋化、分裂与增殖，在机体生长发育、创伤修复等生理过程中起积极重要的作用，并与肿瘤的发生密切相关。
PDGF与PDGFR结合触发受体的二聚复合物形成，使受体磷酸化从而激活下游信号分子产生一系列生物效应，可诱导肿瘤新生血管的形成，直接或间接地促进肿瘤细胞增殖与迁移。
近年来的研究证明PDGF/PDGFR是肿瘤血管发生过程中起重要作用的信号通路，在多种恶性肿瘤中过表达并与肿瘤血管形成关系密切，因此用一种创新的方法使PDGF诱导的信号通路失活，则可以治疗癌症。
本文以NHERF与PDGF在卵巢癌细胞系中的相互作用来研究NHERF与PDGF之间的调节关系，并做一综述。
1. PDGF的结构和生物学功能[1]PDGF属于血管内皮生长因子家族，是含有糖链，相对分子量为30 000 kD左右的多肽生长因子。
PDGF基本是由A、B、C、D 4条多肽链通过二硫键形成的一个同源或异源二聚体分子，有PDGF-AA、BB，AB、CC、DD 5种亚型。
PDGF的功能主要为:血小板衍生生长因子（PDGF）是一种促血管生成因子，PDGF是多种间质细胞如成纤维细胞、血管平滑肌细胞、肾小球血管细胞、神经胶质细胞、内皮细胞等的强效促有丝分裂原和重要的血管生长因子，由血小板，组织细胞和某些肿瘤细胞产生。
血小板衍生生长因子受体(PDGFR)是一种受体酪氨酸蛋白激酶家族成员，能够促进细胞的趋化、分裂与增殖，在机体生长发育、创伤修复等生理过程中起积极重要的作用，并与肿瘤的发生密切相关。
PDGF与PDGFR结合触发受体的二聚复合物形成，从而激活下游信号分子产生一系列生物效应，可诱导肿瘤新生血管的形成，直接或间接地促进肿瘤细胞增殖与迁移。
mTOR经HIF--1α调控脑胶质瘤血管生成拟态的机制研究的开题报告
mTOR经HIF--1α调控脑胶质瘤血管生成拟态的机
制研究的开题报告
题目： mTOR经HIF-1α调控脑胶质瘤血管生成拟态的机制研究
摘要：脑胶质瘤是一种严重威胁患者生命的恶性肿瘤，其血管生成是其生长和转移的关键步骤。
mTOR信号通路已被证明参与脑胶质瘤血管生成，而HIF-1α是这一过程中的主要转录因子。
本研究旨在探究mTOR信号通路经HIF-1α的调节作用对脑胶质瘤血管生成的影响以及其机制。
方法：使用小鼠脑胶质瘤模型进行实验，在控制不同条件（如mTOR抑制剂、HIF-1α过表达）下，观察其对脑胶质瘤血管生成和肿瘤生长的影响，同时对其参与调节的基因和蛋白质进行分析和验证。
预期结果：预计结果将展示mTOR信号通路经HIF-1α对脑胶质瘤血管生成的调控作用，揭示其分子机制，为治疗和预防脑胶质瘤提供新的靶向方法。
研究意义：脑胶质瘤是当前难以治愈的肿瘤之一，其血管生成是其生长和恶性转移的关键步骤。
本研究研究mTOR信号通路在脑胶质瘤血管生成中的调控作用，将为治疗和预防脑胶质瘤提供新的靶向方法。
同时，研究将为深入了解mTOR信号通路和HIF-1α对血管生成的作用机制提供新的思路和实验方法。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述肿瘤抗血管生成治疗是一种新型的癌症治疗方法，旨在阻止肿瘤形成新的血管，从而限制肿瘤的生长和扩散。
近年来，该领域的研究取得了很多进展，本文将对其研究现状进行概述。
肿瘤形成新的血管是肿瘤生长和转移的必要因素。
肿瘤细胞通过分泌多种血管生成因子（如VEGF和FGF）来刺激新的血管生成，从而为肿瘤提供氧和养分。
因此，通过抑制这些血管生成因子的作用，可以阻止肿瘤的生长和扩散。
VEGF是最常见的肿瘤血管生成因子之一，目前已有多种抗VEGF的药物被研制出来。
其中最早的是贝伐单抗（Bevacizumab），它通过结合VEGF并阻止其与受体的结合，从而抑制新血管生成。
临床研究表明，贝伐单抗能够延缓肿瘤的进展并提高患者的生存率。
另外，还有一些小分子靶向药物（如西罗替尼和阿昔替尼）也能够通过靶向VEGF受体抑制新血管生成，已经在临床上得到广泛应用。
除了VEGF外，肿瘤还会产生其他血管生成因子，如PDGF和FGF。
因此，近年来越来越多的研究开始探索同时靶向多种血管生成因子的药物。
例如，血管生长抑素（Endostar）是一种包含多种血管生成因子抑制剂的药物，已经在临床研究中得到了良好的疗效。
除了单一的抗血管生成因子药物外，还有一些其他的治疗方法也可以通过靶向肿瘤血管来达到治疗效果。
例如，介导免疫细胞攻击肿瘤血管的免疫治疗、利用纳米技术递送抗血管生成因子以及同时靶向肿瘤和血管的双重靶向治疗等。
尽管肿瘤抗血管生成治疗已经在临床上得到了很好的应用，但该领域还有许多问题需要进一步研究。
例如，重要的血管生成因子除了VEGF外还有哪些？如何选择最合适的药物组合来抑制多种血管生成因子？如何缓解抗血管生成治疗的副作用？这些问题都需要进一步的研究和探索。
总之，肿瘤抗血管生成治疗是一种新型的癌症治疗方法，已经在临床上得到了广泛的应用。
随着对该领域的研究不断深入，相信肿瘤抗血管生成治疗将会在未来取得更加重要的地位。
毛振彪：肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化
肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化南通大学附属医院消化内科毛振彪肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。
如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。
肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。
与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：（1）正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；（2）血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；（3）血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；（4）作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。
一、抗肿瘤血管生成治疗的发展历史1907年，Goldman发现血管围绕着肿瘤生长，提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。
1968年，有学者提出肿瘤能产生弥散性血管生成物质促进新血管的生成。
1971年，Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。
1987年，Folkman和他的同事从肿瘤细胞中分离出第一个血管生成因子即成纤维细胞生长因子。
这激起了科学家对促血管生成因子（pro-angiogenesis factor）与血管生成抑制因子（anti-angiogenesis factor）的积极探索。
贝伐单抗（Avastin）于2004年2月获美国FDA批准用于临床。
2005年9月重组人血管内皮抑素（恩度）得到SFDA的批准。
自此，抗血管生成治疗的理论由实验室走入临床。
二、肿瘤血管生成的调控Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。
抗肿瘤血管生成基因治疗的研究
生成 抑 素 ， 它 在大肠 菌 中单 独表 达的 产物 的 但
血管 抑制 活性 比 Ｋ ｅ３的产 物还高 。 内皮 抑 素的 Ｎ末端 １ 氨基 酸 微 序列 分析 证 实 与 胶 ． ８个 原 Ｘ 、 的非胶 原 区 （ Ｃ ） ． Ⅷ Ｎ １ｃ末端 片 段 同 源 ， 说 明 内皮 抑素 是胶 原 Ｘ 、 Ⅷ的 降解产 物。胶 原 Ｘ 、
表达 、 阻断 Ａ －ｉ 受体配体途径 、 调血管生 成抑 素、 ｐ＇ｅ Ｔ 上 内皮抑 素的表 达发挥 治疗作用 。对 抗肿瘤血管生成基因治疗 的若干问题 尚有争 议＝抗肿癌 血管生成的基 因治疗真正走 向临
床 还 有 一段 距 离 。
关键词 ：肿瘤血管 ； 血管生成刺澈因子 ； 血 管生成抑制 因子 ； 基 因治疗
子， 从而 促 进 了 血 管 生 成 。 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ增 加 微 血 管
移也有重 要意 义。
２ 肿瘤血管生成相美园子的生物学活性
收稿 日 ： ０ ｇ － 期 ２ １ ９２ ０ ）Ａ 作者简介 ： 黄若凡 ０ ７－ ， ． ９４ ）男 上海＾， 硬士研究生 ；
林庚 盒 （９ ８）男 ． 建 ＾ ． 授 。 士 生导 师 Ｊ３． ， 福 教 博
摘要 ：肿瘤血 管为肿瘤 生长 提供 氧气 、 营养 ， 排泄代 谢产 ， 对肿 瘤转 移也 有 重要意 义＝
与肿瘤血 管生成有关的刺 激因子有 Ｖ Ｇ 、阱 等 ， ＥＦｂ 抑制 因子 有血 管生成 抑素 、 内皮抑 索、 ｓ ｔ 等 。基 因治疗在抗肿瘤血管生成治疗中主要 利用 病毒载体通 过下调 Ｖ Ｇ ￣－ １ Ｅ Ｆ及其 受体
Ⅷ是 新发 现 的类 胶 原 蛋 白 ， 主要 位 于血 管 的外 周 基底 膜 。它 们 本 身 并 不 参 与血 管 生 成 的调 控 。作 为完 整 的蛋 白无 抑制血 管 生成活性 。血
肿瘤治疗的新思路抗血管生成和肿瘤血管正常化讲义
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
血管套叠（intussusception）即间质组织掺入到已有的血管参与肿瘤 血管的构成；
马赛克血管（mosaic vessel）即内皮细胞和分散的肿瘤细胞本身相间 排列组成血管；
血管生成拟态（vasculogenic mimicry）即肿瘤细胞模拟并取代内皮细 胞形成管腔ure,2000, 407(6801): 249-257
血管微环境改变 的病理作用
• 无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多
• 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙 增宽, 有很多开口
• 血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组 织间流体静力压升高
• 导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流灌注，阻碍药物 输送和扩散
肿瘤血管的特点
肿瘤“血管正常化”的检测标准
氧分压上升 组织间质压下降 血管通透性降低 血管基底膜增厚 血管周细胞覆盖率增加 乏氧细胞比例降低
J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139
贝伐单抗（Avastin）
抗VEGF的人源化抗体（IgG1） Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期
结直肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA ） Avastin 联合靶向 EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗（ Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性 结直肠癌（2009，ASCO 会议 ） Avastin单抗除了能直接抗血管生成，也能使肿瘤血管正 常化
血管能抑素及中药抗肿瘤血管生成研究进展
种来源于Ⅳ型胶原 Ｑ ２链非胶原 （Ｃ ） Ｎ １ 区新 的血管 生成和肿
２ 中药对肿瘤血管生成的影响 中医认 为， 肿瘤病机 以 “ 、瘀、积 ”为主，“ ”既包含 毒 毒
了 各 种 致 癌 因 素 ， 包 含 了癌 本 身 ；“ ” 为 气 血 不 畅 所 致 ； 也 瘀
瘤生长抑制因子， 具有较强的抑制血管 内皮细胞增殖和迁移 、
胞凋亡， 降低胞内抗凋亡蛋白水平 。③分别与 内皮细胞表面的
ａ１ ｖ ３和 ａ ｅ 整 合 素 结 合， ３ ｖ５ 引发 信 号 转 导， 导细 胞 凋 亡 。 诱 迄今， 动物实验中应用血管能抑素通过抑制血管生成 、 在
阻断肿 瘤 生长 的营 养供 应可 抑制 多种肿 瘤 细胞 的 生长和 转
信号通路， 导 ｐｏａｐｓ一 诱 ｒ ｃ ｓａ ｅ ９的 激 活 ， 调 胞 内抗 凋 亡 蛋 白 的 下
水平 。②作用于 内皮细胞， 抑制 Ｐ ３ ／ｋ ＩＫ Ａ ｔ信 号， 介导 Ｆ ｓ ａＬ的
表 达， 从而 激 活 Ｆ ｓ ／ａ 信 号通 路 ， 过 活 化 ｃ ｓ ａｅ ８ 导 细 ａＬＦｓ 通 ａｐｓ一 诱
２ １１ 人 参皂苷 Ｒ ， 人参皂苷 Ｒ 。 ．． ｇ ｇ是我 国研制的一类抗癌新 药—— 参一胶囊 的有 效成分， 存在 于人参 中的四环三 萜皂苷，
可通过抑制肿瘤新生血管的形成来抑制多种肿瘤 生长 。 有文献 报道 ， 人参皂苷 Ｒ 。 ｇ可通过 降低肿瘤组织的 Ｍ Ｄ和血管内皮生 Ｖ 长 因子 （Ｅ Ｆ 的表达， ＶＧ） 来实现对 人乳 腺癌移植瘤生成抑制 。。 。 陈 氏等 则通过研究人参皂苷 Ｒ 。 ｇ对人肺腺癌 Ａ ４ ５ ９细胞 内源 性分泌 Ｖ Ｇ 的影响， ＥＦ 发现其可使 Ａ ４ 细胞凋亡， ５９ 并通过抑制肿 瘤细胞 内源性分泌的 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ来抑制肿瘤血管 生成 。
肿瘤血管生成的实验研究方法
!!作者单位"Q "###Q 杭州#浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科肿瘤血管生成的实验研究方法刘!容!周建英!!!摘!要"!血管生成在肿瘤的生长与转移中具有重要的意义(各种促血管生成因子与血管生成抑制因子之间的平衡与失衡是肿瘤血管生成重要的调控因素(血管生成的实验研究模型各自有其优缺点#根据研究内容来选择合适的研究方法非常重要(离体模型简便易行#容易定量研究#可用于初步研究#但需在体模型的研究来进一步证实(在体模型操作繁琐%耗时#但更接近体内复杂的血管生成过程(!关键词"!血管生成’肿瘤’实验研究方法R .3+’&$A #+A ($()#)&))&1)!#)$?3’4#.+S $P -&’1@-’49:8;&!<=8’<3>?86;-!&<3!@A8B -C -’8#<78D -!6<*>>-2-&<8B +36;-<&2#.78E -&’4$’-F 8!6-<@A 8B -C &2O C 7332#+&’4K 73,Q "###Q #G 7-’&!4,)-’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’2)"!(9>87>;9;<8<’6D I 7C ’(<<.G <!!血管生成$.9>87>;9;<8<&在肿瘤细胞的生长与转移中具有重要意义(缺乏血管生成表型的肿瘤#无法获得足够的氧和营养物质而往往处于/休眠0状态#获得血管生成的表型对于肿瘤细胞的增生和转移具决定性意义(对肿瘤血管生成的研究#不仅可用于预测肿瘤的预后#而且抑制肿瘤血管生成作为防治实体瘤生长与转移的靶点也有很大的前景(因此#肿瘤血管生成的研究在肿瘤治疗中意义重大(;!肿瘤血管生成调控的概述N ?.F E .89等)"*提出#在肿瘤组织从无血管期到血管期的生长过程中#肿瘤细胞分泌多种血管生成因子$.9>87>;98@J .@=7C <&#弥散于肿瘤周围组织中#附近的血管内皮细胞对这类化学趋化性刺激发生反应#包括血管基底膜降解%内皮细胞游走和增殖(此后的研究陆续发现肿瘤细胞还可诱导内皮细胞表达一些血管生成因子受体#以促进肿瘤血管生成(组织中存在的内源性血管生成抑制因子$.9>87>;9;<8<89?8A 8=7C <&#则以不同的机制作用于血管内皮细胞#对肿瘤血管生成起负调控作用(上述活性因子或来自于肿瘤细胞或来源于某种宿主细胞#故肿瘤血管生成受多种细胞的调控和影响(激活这些细胞并促使其释放促进血管生成的机制尚不十分明确#在已知的发生机制中认为缺氧是最主要的原因#肿瘤细胞的快速增殖导致其缺氧#缺氧可诱导多种促血管内皮细胞生长因子的分泌已被多项研究证实)!*(癌基因的激活%或抑癌基因的失活#也可通过促进肿瘤血管生成来影响肿瘤的演进(此外#!###年T 7>;E <=;89K 和]89f E ;C]\领导的研究组采用基因表达的系列分析$<;C 8.E.9.E G<8<7J >;9;;M F C ;<<879#’(V _&方法#比较研究了结直肠癌和正常肠黏膜血管内皮细胞的基因表达差异(结果发现了R $种差异表达的转录子#提示肿瘤血管生成和生理状态下的血管生成有明显不同)Q *(这一发现引起了血管生成和肿瘤治疗研究者的重视#但这种现象在肿瘤中是否普遍存在#不同组织学类型的肿瘤之间是否有差异#尚待探索(=!肿瘤血管生成的相关因子目前已分离和纯化了至少!#多种血管生成因子和相关因子#其中研究较为深入的是血管内皮生长因子$T _V Z &家族与碱性成纤维细胞生长因子$A Z V Z &(T _V Z 是特异性作用于内皮细胞的生长因子#在血管生成中作用可能是最为重要的(T _V Z 具有血管生长因子所应具备的全部特性#在体内外试验中均有血管生成作用)-*(T _V Z 的表达调节机制尚不完全明确#目前研究表明缺氧可引起T_V Z表达显著增加(T_V Z与肿瘤生长相关的直接证据是#多种人类肿瘤细胞$癌%肉瘤%神经胶质瘤&在鼠的移植瘤研究中#抗人T_V Z单克隆抗体几乎完全抑制了与肿瘤相关的血管生成)-*(其它动物实验也发现许多其它肿瘤的血管生成和肿瘤细胞生长被抗T_V Z的多种治疗方法所抑制#包括小分子T_V Z 受体信号转导抑制剂#反义T_V Z寡核苷酸#T_V Z 受体抗体%抗T_V Z<8+U(等)-#4#5*(几项研究发现抗T_V Z治疗结合化疗或放疗能大大提高抗肿瘤作用)-*(已经用于临床试验的抗T_V Z制剂有"人源化T_V Z单抗$C?DP.AT_V Z&%抗T_V Z+%!抗体%小分子T_V Z+%!信号转导抑制剂%可溶性T_V Z受体等(肿瘤血管生成还可通过非T_V Z依赖的途径#通过促进其它因子表达如A Z V Z(A Z V Z在体内分布很广#对内皮细胞%血管平滑肌细胞%成纤维细胞等有很强的促有丝分裂作用#在体内外均有促血管生成作用(现已证实A Z V Z能通过以下机制刺激肿瘤血管生成"促进血管内皮细胞的增殖和迁移#促进具有降解基底膜作用的蛋白激酶释放#促进内皮细胞形成管状结构’除此以外还能促进肿瘤细胞增殖和肿瘤转移)R*(但目前对A Z V Z的研究还有很多不明之处(>!肿瘤血管生成的抑制因子多项基础和临床研究发现去除原发肿瘤后#导致潜伏体内的微转移灶迅速生长#是由于原发肿瘤能分泌某些可溶性活性因子抑制了远处微转移灶的生长(血管抑素$.9>87<=.=89&是其中发现最早的因子#目前为止至少发现了!R种不同的蛋白质和小分子物质#因其在体内具有抑制肿瘤血管生成作用#统称为内源性血管生长抑制因子$;9H7>;97D< 89?8A8=7C<7J.9>87>;9;<8<&),#$*(研究发现血管生长抑制因子在体内的生物活性半衰期往往显著长于多种血管生成因子#使得血循环中血管生成抑制作用高于血管生成作用#远处微转移灶的血管生成被抑制(当原发肿瘤去除后#循环中抑制因子水平大大降低#微转移灶中血管生成因子与抑制因子的平衡被打破#使其获得血管生成表型而迅速增殖),*(在体内无血管组织中#血管生成抑制因子的水平很高而缺乏血管生成因子#多数正常组织中也有血管生成抑制因子存在(已知的内源性血管生成抑制因子几乎有半数是酶解产物#这些抑制因子最显著的特征之一就是它们都是较大的蛋白质分子的一个肽段(这些发现说明酶解过程可能是体内产生天然血管生成抑制因子所必不可少的一个阶段#这些从大的蛋白质分子酶解得来的抑制因子是目前研究的热门(血管生成抑制因子按其是否来源于细胞外基质可分为两大类"基质来源的内源性血管生成抑制因子如"血管内皮抑素$;9H7<=.=89&%.C C;<=;9%癌抑素$@.9<=.=89&%肿瘤抑素$=D I<=.=89&等’非基质来源的内源性血管生成抑制因子如"血管抑素$.9>87<=.=89&%组织金属蛋白酶抑制剂$6*P0&%干扰素$89=;C J;C79<&%白介素$89=;C E;D X89<&%血小板因子-$0Z-&%血小板反应素%E$=?C7I A7<F79H89%"# 6’0%"&等(不同的血管生成抑制因子可分别通过以下几条途径发挥作用"抑制血管生成因子或其受体#抑制细胞外基质的降解#抑制缺氧信号的转导#以肿瘤血管为靶标(?!肿瘤血管生成的实验研究方法为了研究肿瘤血管生成及其调控机制#分析血管生成因子与抑制因子的活性和作用#验证针对血管生成进行的肿瘤治疗措施等#需要建立血管生成的研究模型(目前研究血管生成的常用方法包括两大类#离体模型和在体模型(离体模型简便易行#便于观察#可用于初步研究#但不能反映在体环境#故其结果需经过在体模型的验证(?<;!血管生成的离体模型!可分为细胞水平与组织水平(?<;<;!细胞水平模型!内皮细胞在经过长期培养后会自行排列成/微血管样结构$@.F8E E.C G%E8X; <=C D@=D C;&0#可通过相位差显微镜以及穿透式电子显微镜的观察(目前常用于肿瘤血管生成的有三维胶分析法$=?C;;%H8I;9<879.E>;EI7H;E&与细胞共同培养模型$@7%@D E=D C;&#就是利用此现象来观察和评估药物及生长因子对于血管生成的影响(三维胶分析法是在原有的二维培养系统中加入细胞外基质$J8A C89>;E或I.=C8>;E或@7E E.>;9>;E&#使得原来在二维培养系统中黏附在培养皿的内皮细胞生长在基质中#形成三维培养系统#最大的优点是便于进行组织学切片与观察微血管的中空结构)"#*(细胞共同培养是将肿瘤细胞与内皮细胞共同培养于含有细胞外基质的培养系统#特点是共同培养时肿瘤细胞与内皮细胞发生互相作用#更接近在体模型)"##""*(但是两者共有的缺点是将内皮细胞的长期置于细胞外基质环境中培养#往往已被激活#离体培养人为因素影响较多#缺乏肿瘤微环境(其它模型还有" K7G H;9小室分析法$A7G A;9@?.I A;C.<<.G<&与B7D9H?;.E89>模型用于研究内皮细胞迁移能力# P.=C8M分析法$I.=C8M.<<.G<&用于研究内皮细胞形成管状结构的功能(?<;<=!组织水平模型!K C7B9等)"!*于"$$5年建立并完善了人胎盘血管段培养模型#不需加入外源性血管生成因子#其优点是具备类似在体模型的特征#能动态%立体观察微血管生成情况#但不能反映肿瘤微环境(?<;<>!其它模型!如器官培养(?<=!血管生成的在体模型!由于肿瘤血管生成的过程#除内皮细胞#尚受到多种细胞$以及细胞外基质的影响#甚至微循环中的多种体液因子都会对其产生作用#因此在体模型的研究非常必要(目前尚无最理想的在体模型#不同的模型有各自的优缺点#而且在体模型很难进行定量研究#有学者推荐采用两种不同的在体模型进行研究互相弥补不足之处)"Q#"-*(常用于肿瘤血管生成的在体模型有"角膜微囊分析法$@7C9;.EI8@C7F7@X;=.<<.G<&%鸡胚绒毛尿囊膜分析法$@?8@X@?7C87%.E E.9=78@I;I A C.9; .<<.G<#N(P&%肿瘤模型$=D I7CI7H;E<&等(?<=<;!角膜血管生成分析法!是将肿瘤细胞或包埋有干预因子的释放载体#置于无血管的动物角膜微囊中#然后观察血管生长情况(移植物生成新的血管#使肿瘤膨胀性生长’如果该血管被阻断#则肿瘤生长立即受阻(因其模拟肿瘤生长环境#能直接动态观察血管生成#一度被认为是血管生成在体研究的/金标准0)""#"Q*(但是仍不能克服炎症反应所致的假阳性#定量困难#操作有一定难度#费用昂贵#较适合初步筛选及定性的研究(?<=<=!鸡胚绒毛尿囊膜分析法!受精后的鸡蛋除去部分外壳以及壳膜#将含有药物或细胞的多聚化合物载体置于绒毛尿囊膜上#继续孵化一定时间后#利用立体显微镜或组织切片等手段观察对血管生成的影响(可用于评价接种物刺激绒毛尿囊膜血管增生的血管生成作用#分析研究促血管生成因子%抑制因子的活性和功能#还可以对接种物#如肿瘤组织%自身的血管生成进行研究#用于分析不同组织的血管生成活性和作用(N(P模型是研究血管生成较好的实验模型#其方法简便#成本低#并可用于进行大样本研究(缺点是实验前已有血管网存在#因此对环境中氧含量变化敏感#干扰实验结果’操作过程容易发生细胞损伤或激活炎症反应#而造成假阳性或假阴性’进行定量分析比较困难)$#"#*(?<=<>!肿瘤模型!将肿瘤细胞移植于免疫缺陷动物的皮下或原位组织内#形成移植瘤后进行药物干预#观察肿瘤生长的大小来验证抗肿瘤效果(由于肿瘤生长需依赖新生血管网#故该模型可用于抗血管生成的研究(对血供丰富或血供贫乏的肿瘤均适用该模型#化学诱导肿瘤也能适用)"Q*(该方法可通过肿瘤组织切片进行以下分析")_染色观察形态学与坏死的情况#P’K染色检测肌纤蛋白$J8A C89&来分析血栓形成#抗N^Q"+N^Q-免疫组化法评价微血管密度#0N U(法观察增殖情况#6[U_/法观察凋亡情况)"Q*(因此#该模型比鸡胚绒毛尿囊膜分析法有优势(不足之处是无法在活体上动态观察血管生成情况’接种于皮下的移植瘤很少发生转移#其实验意义不同于原位接种#而原位移植瘤因部位不同#实验难度差异较大(?<=<?!.9>87I7D<;模型!这是近年来建立的以绿色荧光蛋白$V Z0&基因作为活细胞分子标记#特点是无创性#并可以在活体动物进行肿瘤血管生成的动态观察(缺点是周围组织对V Z0荧光有淬灭作用#从而降低实验的敏感性’环境缺氧会降低V Z0的表达#而影响实验结果)"Q*(目前已经建立血管生成研究的在体模型还有"基质凝胶分析法$I.=C8>;E F E D>.<<.G<&%开窗分析法$@?.I A;C.<<.G<&%鼠背皮下气囊模型$H7C<.E.8C% <.@I7H;E&%仓鼠颊囊模型$?.I<=;C@?;;X F7D@? I7H;E&%眼前房移植瘤模型$.9=;C87C;G;@?.I A;C I7H;E&%兔耳室模型$C.A A8=%;.C@?.I A;CI7H;E&%盘状血管生成分析法$H8<@.9>87>;9;<8<.<<.G<&%鼠耳廓皮下移植瘤模型%基质植入模型$I.=C8.E8I F E.9= I7H;E&#中空纤维分析法$?7E E7BJ8A C;.<<.G<&是近年来新建立的)$*(其它较少应用模型有"海马鱼模型$f;A C.J8<?&%藻酸盐微珠释放分析法$.E>89.=; I8@C7A;.HC;E;.<;.<<.G<&%鸡胚卵黄囊模型$@?8@X ;I A C G798@G7E X<.@&%大网膜+肠系膜模型$7I;9=D I+I;<;9=;C8;<&%鼠腹膜模型$F;C8=79;.E I;I A C.9;&等)""%"Q*(C!结语与展望随着对肿瘤血管生成研究的深入#逐步认识到肿瘤血管生成的机制尚有许多未知领域(多种血管生成相关因子与血管生成抑制因子可相互作用#形成复杂的/血管生成网络$.9>87>;9=8@@.<@.H;&0对血管生成进行调控)"-*(因此#从理论上推测#仅仅抑制某种血管生成因子或添加某种血管生成抑制因子#无法有效地抑制肿瘤血管生成(然而#许多动物实验和一些临床研究的结果却显示#只对血管生成网络中的某一步进行有效干预#就能产生一定的抗血管生成效应(今后的研究如能彻底揭开肿瘤血管生成的机制#或许才能真正找到一种能完全抑制肿瘤血管以及肿瘤生长的治疗方法(参!考!文!献"!(9H;C<79(+#N?.F E.89P(3N79=89D7D<.9H H8<@C;=;I.=?;I.=8@.EI7H;E<7J=D I7C%89H D@;H.9>87>;9;<8<3K D E EP.=?K87E#"$$,#5#",4R%,$$3!!Z7E X I.9S3+7E;7J.9>87>;9<8<89=D I7C>C7B=?.9HI;=.<=.<8<3’;I89&9@7E#!##!#!$""4%",3Q!N C78MK#+.>7N#T;E@D E;<@DT#;=.E3V;9;<;M F C;<<;H89?D I.9 =D I7C;9H7=?;E8D I3’@8;9@;#!####!,$"""$R%!#!3-!Z;C C.C.U#V;C A;C)0#E;N7D=;C S36?;A87E7>G7JT_V Z.9H8=< C;@;F=7C<3U.=P;H#!##Q#$"55$%5R534!Z8E E;D C’#N7D C=89(#(8=%’8%(E8’#;=.E3’8+U(%I;H8.=;H 89?8A8=8797J:.<@D E.C;9H7=?;E8.E>C7B=?J.@=7C<;:;C;E G E8I8=< =D I7C C;<8<=.9@;=7.9=8.9>87>;98@=?C7I A7<F79H89%".9H<E7B< =D I7C:.<@D E.C8f.=879.9H>C7B=?3N.9@;C+;<#!##Q#5Q"Q$"$% Q$!!35!6.X;8‘#].H7I.=<D]#‘D f.B.‘#;=.E3(<I.E E89=;C J;C89> +U(=.C>;=89>:.<@D E.=7C;9H7=?;E8.E>C7B=?J.@=7C.<@.9@;C =?;C.F;D=8@<3N.9@;C+;<#!##-#5-"Q Q54%Q Q R#3R!U D>;9=P(#*7f f7+T3Z8A C7A E.<=>C7B=?J.@=7C%!3*9=S K87@?;I N;E E K87E#!####Q!"""4%"!#3,!&h+;8E E G P’#)7E I>C;9/#’?89>‘#;=.E3(9>87<=.=89".97:;E .9>87>;9;<8<89?8A8=7C=?.=I;H8.=;<=?;<D F F C;<<8797J I;=.<=.<;<A G./;B8<E D9>@.C@897I.3N;E E#"$$-#R$"Q"4%Q!,3 $!08.U#/8.9>b#+.>?D]3_9H7>;97D<89?8A8=7C<7J.9>87>;9<8<3 N.9@;C+;<#!##4#54"Q$5R%Q$R$3"#!’=.=79N(#’=C8A A E89>’P#6.f f G I.9’#;=.E3N D C C;9=I;=?7H< J7C.<<.G89>.9>87>;9;<8<89:8=C7.9H89:8:73*9=S_M F0.=?# !##-#,4"!Q Q%!-,""!刘剑平#侯梅3肿瘤微血管生成模型的应用现状3中国肿瘤# !##!#"""-4%-R3"!!K C7B9]S#P.G9;<’Z#K;f7<(#;=.E3(97:;E89:8=C7.<<.G J7C ?D I.9.9>87>;9;<8<3/.A*9:;<=#"$$5#R4"4Q$%4443"Q!).<.9S#’?9G H;C’^#K8A A G P#;=.E3e D.9=8=.=8:;.9>87>;9;<8< .<<.G<89:8:7%.C;:8;B3(9>87>;9;<8<#!##-#R""%"53"-!6798986#+7<<8Z#N E.D H8703P7E;@D E.CA.<8<7J.9>87>;9;<8< .9H@.9@;C3&9@7>;9;#!##Q#!!"54-$%54453$收稿日期"!##5%#4%"5*********************************************&!简讯!第二届北京协和呼吸病学峰会会议通知为了进一步提高我国呼吸病学的基础研究和临床诊治水平#促进国际交流#推动呼吸病学专科的发展#由中国医学科学院中国协和医科大学%北京协和医院呼吸内科%北京呼吸疾病研究所%北京朝阳医院%中国协和医科大学出版社期刊中心共同主办的/第二届北京协和呼吸病学峰会0将于!##R年-月!R日#Q#日在北京华润饭店召开(/第二届北京协和呼吸病学峰会0大会名誉主席为罗慰慈教授%钟南山教授#大会主席由著名呼吸病学专家朱元珏教授%王辰教授和蔡柏蔷教授担任#参加此次会议的国内外著名呼吸病学专家有数十位之多#充分保证了会议的高学术性(本次会议专家所做的报告以临床应用进展为主#密切结合呼吸内科临床(会议交流的主要内容为"慢性阻塞性肺疾病的新指南%支气管哮喘诊治进展%肺癌的现代诊断和治疗%肺血栓栓塞的诊治%呼吸危重症临床监护%机械通气管理及未来的发展趋势#肺部感染治疗的临床最新进展#内窥镜检查的最新技术及其并发症防治等#大会还特别在会议中安排了/协和疑难病例讨论分析0等特色讲座#使参会代表与演讲专家及时沟通#更直接的学习他们的新技术%新方法%新思维(我们真诚欢迎各位同仁莅临本次盛会#共同促进和加强各地医师间的学术交流#推动我国呼吸病学事业的发展(参会医师可同时获得国家医学继续教育’类学分和+类学分(会议将征集优秀论文#经专家评审后将在,国际内科双语杂志-正式发表(论文截至日期为!##R年Q月"日(会议联系地址"$"####4&北京东城区东单北大街5$号协和明日大厦,"#室;%I.8E"L8<?8B;8?.73 ?7=I.8E3@7I大会组委会联系人"纪时伟豪!电话"#"#%54"!Q$!,%5#,手机""Q Q55,Q Q R!Q传真"#"#%54"!Q$!4。
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肿瘤血管生成的机制与治疗研究肿瘤是一种严重危害健康的疾病，世界卫生组织估计全球每年有900多万人死于癌症。
肿瘤内的血管生成（angiogenesis）是一种供应肿瘤需要的血管，是肿瘤发展的关键因素之一。
因此，研究肿瘤血管生成的机制以及开发相关治疗方法具有重要意义。
一、肿瘤血管生成的机制
血管生成是指新生的血管从已有的血管或内皮细胞外形成，这一过程涉及许多调节因子和信号通路，并且与肿瘤细胞、肿瘤微环境、炎症及免疫系统的相互作用密切相关。
肿瘤血管生成的机制主要包括以下三个方面：
1.肿瘤血管生成的刺激因子：血管内皮生长因子（VEGF）和血小板源性生长因子（PDGF）等是促进血管生成的主要分子。
2.血管生成的抑制因子：血管抑制素（endostatin）、血管基底膜抑素（angiostatin）等是已知的促进机体对肿瘤血管生成的负反馈调节因子。
3.肿瘤细胞和其微环境的相互作用：肿瘤细胞中的遗传变异、
表观遗传改变和激素受体的作用如ER/PR等可引起VEGF等血管
生成分子的异常表达。
肿瘤微环境中的炎症、氧化应激和蛋白质
降解等因素也可对血管生成产生影响。
二、治疗肿瘤的方法
通过研究肿瘤血管生成的机制，可以开发治疗肿瘤的方法。
目前，治疗肿瘤的方法主要包括：化学治疗、放疗、手术治疗、免
疫治疗、靶向治疗等。
其中，针对肿瘤血管生成的靶向治疗，是近年来得到广泛关注
和持续发展的研究方向之一。
靶向治疗主要针对肿瘤细胞表面和其周围的血管生成环境中的
特异分子，以抑制肿瘤生长和扩散。
已经通过临床试验的一些肿
瘤靶向治疗药物则主要促使肿瘤血管生成的阻遏，抑制肿瘤生长，并达到治疗效果。
比较典型的肿瘤靶向治疗药物就是阻断VEGF对内皮细胞的刺激，抑制血管生成及肿瘤生长的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
目前，这类药物在临床试验中的疗效已得到证实，并已成为肾癌和结直肠肿瘤的治疗药物。
三、需要更深入的研究
一个多年的长期临床实践表明，肿瘤靶向治疗不同于传统的化
学治疗、放疗和手术治疗等，这种治疗方式的缺陷也越来越明显。
首先，部分肿瘤患者对靶向治疗呈现抗药性；其次，肿瘤血管生
成联合治疗可能流向多目标毒性问题以及严重的副作用问题。
因此，进一步深入研究肿瘤血管生成的机制和肿瘤靶向治疗方
法显得格外重要。
未来的研究需要结合多学科、多方法，开展深入的实验、临床
研究，同时也需要借鉴与结合现代生物医学、药物化学、纳米技术、计算机技术的相关领域的发展成果，以便更有效地应对肿瘤
血管生成的挑战。
总之，综合利用已知机制的信息，结合当前的临床水平和现代技术手段的支撑，进一步发掘肿瘤血管生成的调节机制，开发创新性治疗方法，将有望对肿瘤的治疗和抗逆转基石，有益于进一步推动肿瘤治疗研究向前发展。