软组织肉瘤的靶向治疗进展

.综述Review.

软组织肉瘤的靶向治疗进展

任志午　王国文

DOI: 10.3969/j.issn.2095-252X.2015.01.010 中图分类号：R738.6

作者单位：300060　天津医科大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科

A review on the advance of individualized therapy targeting soft tissue sarcomas REN Zhi-wu, WANG Guo-wen.

Department of Orthopaedic Oncology, Cancer Hospital, Tianjin Medical University, Tianjin, 300060, PRC 【Abstract】 Soft tissue sarcomas are malignant tumors derived from mesenchymal tissues and ectodermal neural tissues, with wide distribution and multi subtypes. Traditional treatment method of soft tissue sarcomas includes surgery, radiotherapy and chemotherapy. The treatment aims to control primary tumors and prevent the transfer of tumors. At present, molecular targeted drugs obtain positive effects in the treatment of common cancers such like non-small cell lung cancer, colorectal cancer, etc. Targeted therapeutic strategies suddenly become a new field of cancer treatment. Antitumor drugs inhibit tumor growth by retarding tumor cell proliferation with the interference of tumor development and specific protein essential for the growth. Tumor-targeting drugs have fewer side effects and well tolerance. Currently, there are a variety of targeted drugs used in soft tissue sarcoma treatment. The individualized therapy provides different solutions according to the different tumor subtypes. It will be the future development trend of soft tissue sarcomas treatment.

【Key words】 Molecular targeted therapy; Antineoplastic agents; Soft tissue neoplasms; Sarcoma

【关键词】　分子靶向治疗；抗肿瘤药；软组织肿瘤；肉瘤

软组织肉瘤 ( soft tissue sarcoma，STS ) 是源于间叶组织和与其交织生长外胚层神经组织的恶性肿瘤，包括除淋巴造血组织外的非上皮组织，即纤维、脂肪、肌肉、间皮以及分布于这些组织中的血管、淋巴管和外周神经，多位于四肢、躯干和腹膜后等部位，占成人恶性肿瘤的 1%，儿童肿瘤的 10% [1]。其主要特点为：分布广、类型多。根据世界卫生组织 ( world health organization，WHO ) 的分类，STS 具有 60 多种亚型，许多亚型易形成假包膜而被误认为良性 [2]。其血行转移多见，易转移至肺。不表现为原位肿瘤，偶有软组织良性肿瘤转为恶性肿瘤，恶性外周神经鞘瘤除外。发病罕见、肿瘤异质性强、随机对照的临床研究少。

一、传统治疗方法

初发 STS 的传统治疗方法包括手术、放疗和化疗，治疗的目标为控制原发灶及预防肿瘤的转移。治疗方式的选择取决于肿瘤的诊断和分期。在传统治疗手段中，外科手术仍占主导地位，强调广泛切除和三维切除，但 30%～50% 出现局部复发和 ( 或 ) 远处转移，最终导致患者的死亡。基于仅有较少比例的病例可以实现广泛切除，有学者通过术前或术后放疗降低局部的复发率，但关于放疗与手术的时机还存在争议 [3]。术前放疗可用于肿瘤范围广泛的病例，以获得 I 期完整切除的可能；术后辅助放疗的目的在于降低术区局部的复发率。目前通过手术联合放疗的方式，肢体 STS 的局部控制率可达到 80%～90%，而躯干部位的肿瘤由于手术和放疗难以实施则预后较差 [4]。化疗在 STS 治疗中的地位亦未达成共识，由于 STS 是异质性非常明显的肿瘤，不同的组织学类型、不同的部位、不同的病理分级和肿瘤的大小可能对化疗有着不同的效果。一直以来缺乏化疗能改善总生存率的 I 类证据，并且作为辅助治疗，化疗的重要性未得到广泛肯定。有证据表明，在横纹肌肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤及脂肪肉瘤中均存在化疗有效的方案或药物 ，但均缺乏大宗病例报道或前瞻性临床研究 [5-7]。

二、靶向治疗

近年来，抗肿瘤靶向药物作为新的治疗手段，成功地应用于多种类型肿瘤的治疗当中。传统细胞毒化疗药物主要通过抑制细胞分裂产生抗肿瘤作用。抗肿瘤靶向药物则通过干扰肿瘤发展及其生长所必需的特定蛋白而阻滞肿瘤细胞增殖，虽然在这些蛋白中也可能存在于正常组织，但在肿瘤中却多已变异或呈过度表达状态。抗肿瘤靶向药物可简单分为单克隆抗体和小分子抑制剂两大类。而靶向药物的靶点蛋白可以是细胞分化群表面标志物 ( 如 CD20 ) 或生长因子相关蛋白 ( 如表皮生长因子受体 ( epithelial growth factor receptor，EGFR )、血管内皮生长因子 ( vascular

endothelial growth factor，VEGF )、表皮生长因子受体-2 ( EGFR-2 ) 等。这些靶点可以多种方式抑制肿瘤细胞，包括通过结合和中和其配基 ( 如能结合至细胞上特定受体位置的分子 )、占据受体结合位置 ( 进而阻止配基结合 )、阻滞肿瘤细胞内的受体信号传导或干扰下游胞内分子等。例如，针对 EGFR 靶点的单克隆抗体及小分子酪氨酸激酶抑制剂 ( tyrosine kinase inhibitors，TKIs ) 都可以通过调整细胞水平的凋亡相关蛋白，而增强细胞凋亡过程，且这两类药物都已成熟地应用于临床 [8-9]。

靶向药物既可单药使用也可与化疗联合，除针对个别病种的个别药物外，短期疗效一般不及化疗，但临床受益率高，副作用也较化疗轻，耐受性好 [9]。目前已有多种药物应用于 STS 的治疗，美国国家综合癌症网络 ( National comprehensive cancer network，NCCN ) 指南也推荐部分药物用于 STS 的治疗。

1. 伊马替尼 ( Imatinib，STI-571 )：伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂，可特异性抑制 Bcr-Abl、KIT、FMS ( receptor for colony stimulatingfactor 1 )、ARG ( ABL-related gene )、血小板源性生长因子受体 α ( platelet-derived growth factor receptor-α，PDGFRα ) 和 PDGFRβ 等基因，最早应用于 STS 的分子靶向治疗，疗效也最为确切。美国食品药品管理局 ( Food and drug administration，FDA ) 于 2001 年 5 月和 2002 年 2 月分别批准伊马替尼治疗 Bcr-Abl 基因错位的慢性粒细胞白血病 ( chronic myelogenous leukemia，CML ) 和胃肠道间质瘤 ( gastrointestinal stromal tumors，GIST )。在 GIST 患者的系统治疗中使用伊马替尼，目前已较为成熟，可用于术前、术后辅助治疗及转移、无法切除的 GIST 者 [10]。隆突性皮肤纤维肉瘤可发生 PDGFRβ 基因的重排，在隆突性皮肤纤维肉瘤的新辅助治疗中伊马替尼有潜在的活性 [11]。治疗前采用细胞遗传学分析等手段进行靶标检测，发现伊马替尼对隆突性皮肤纤维肉瘤的疗效与肿瘤组织的 t ( 17，22 ) 和 22q13 易位有关，具有 t ( 17，22 ) 异常者的疗效优于不具有者，部分患者近期疗效取得完全缓解 ( complete response，CR ) [11-13]。因此，美国 FDA 批准了伊马替尼治疗隆突性皮肤纤维肉瘤，可用于不可切除、复发和 ( 或 ) 转移性隆突性皮肤纤维肉瘤的治疗 [14]。此外，2012 年美国 NCCN 指南也指出伊马替尼可用于治疗不可切除的韧带样纤维瘤及难治复发性绒毛结节性滑膜炎 / 腱鞘滑膜性巨细胞肿瘤。近年来有个案报道，伊马替尼可改善难治性色素沉着绒毛结节性滑膜炎的症状和影像学表现 [15-16]。

2. 贝伐单抗 ( avastin )：贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，包含了 93% 的人类 IGg 片段和 7% 的鼠源结构，其轻链可变区由鼠源部分组成，可以特异性结合 VEGF，阻碍其与内皮细胞表面的受体结合，抑制其生物学活性，减少新生血管形成，进而达到抑制肿瘤生长的目的 [17]。此外，贝伐单抗的抗肿瘤活性还可通过影响肿瘤脉管系统、组织间隙压和血管通透性，来促进化疗药物到达肿瘤细胞。该药于 2004 年 2 月首次获美国 FDA 批准上市，商品名为 Avastin。其在临床上常与标准化疗方案联用，用于治疗结 / 直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等，一般不单独使用。D’Adamo 等 [18] 报道，17 例转移性 STS 患者在使用阿霉素 ( 75 mg / m2 ) 治疗失败后，使用贝伐单抗 ( 15 mg / kg，每 3 周 1 次 )，2 例 ( 12% ) 获部分缓解 ( partial response，PR )，11 例 ( 65% ) 稳定 ( stable disease，SD )。Park 等 [19] 则联合应用替莫唑胺和贝伐单抗 ( 5 mg / kg，第 8 天和第 22 天给药，每 4 周为 1 个周期 ) 治疗无法手术的孤立性纤维瘤和血管外皮瘤患者 14 例，中位随访 34 个月后，PR 11 例，起效的中位时间为 2.5 个月，SD 2 例。上述报道提示，存在通过抑制肿瘤血管治疗 STS 的可能。

3. 索拉非尼 ( sorafenib )：索拉非尼是一种多位点激酶抑制剂，具有抑制肿瘤细胞复制及肿瘤血管生成的作用。索拉非尼最初被认为具有抑制 Raf 激酶的作用，随后又发现该药也能够抑制血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子 β 受体、类 FMS 酪氨酸激酶、c-Kit 蛋白以及 RET 受体酪氨酸激酶。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制 RAF / MEK / ERK 信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制 VEGFR 和 PDGFR 阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。Maki 等 [20] 用索拉非尼 ( 400 mg，2 次 / 日 ) 治疗 145 例 STS 患者，其中 37 例晚期血管肉瘤患者中取得 CR 1 例、PR 4 例、SD 21 例，中位无进展生存期为

3.8 个月，中位总生存期为 1

4.9 个月。

4. 舒尼替尼 ( sunitinib )：舒尼替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。2006 年 1 月美国 FDA 批准其作为晚期肾透明细胞癌的一线药物和胃肠道间质瘤伊马替尼治疗失败后的二线药物。舒尼替尼显示出了治疗多种软组织肿瘤的潜能：Stacchiotti 等 [21] 的研究中，11 例转移性孤立性纤维瘤患者接受舒尼替尼 37. 5 mg / 天治疗，除 1 例因严重的皮肤反应而过早停药外，在 10 例可评价患者中 PR 6 例、SD 1 例、疾病进展 ( progression diseas，PD ) 3 例，缓解持续的时间均至少半年；此外，还有研究表明舒尼替尼在腺泡 STS、透明细胞肉瘤中显示出抗肿瘤活性 [22-23]； 另有研究报道，舒尼替尼治疗腺泡状 STS 8 例中，PR 5 例、SD 1 例 [24]。目前，NCCN 也已推荐舒尼替尼用于血管肉瘤的治疗。

5. 帕唑帕尼 ( pazopanib )：帕唑帕尼是特异性靶向血管生成和肿瘤细胞增殖相关受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可强效抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体。II 期临床试验发现该药对平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤有效 [25]。多中心 III 期随机临床试验进一步证实了其临床效果，治疗组和安慰剂组的无进展生存期分别为 4.6 个月和 1.6 个月 [26]。虽然总缓解率仅为 6%，但 67% 的患者病情

稳定 [27]。基于此结果，于 2012 年 4 月获美国 FDA 和欧盟批准用于治疗成人晚期 STS。

6. 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 ( mammalian target of rapamycin，mTOR ) 抑制剂：mTOR 蛋白在 PI3K-Akt-mTOR 信号通路中 Akt 的下游，控制蛋白质合成、血管新生和细胞周期等。mTOR 抑制剂，主要包括西罗莫司 ( temsirolimus )、依维莫司 ( everolimus ) 和地磷莫司 ( ridaforolimus )，可通过抑制 mTOR 蛋白，抑制肿瘤生长，缩小肿瘤。西罗莫司和依维莫斯已被美国 FDA 批准治疗晚期肾癌。虽然临床前试验结果显示 mTOR 信号通路抑制剂对平滑肌肉瘤有治疗价值，但临床试验发现西罗莫司和地磷莫斯对 STS 无效 [28]。II 期临床试验证明，地磷莫司治疗 216 例接受过化疗的平滑肌肉瘤患者，其缓解率仅为 1.9%，但能使约 30% 的患者病情稳定长达至少 16 周；随后的 III 期临床试验发现，与安慰剂组相比，地磷莫司用于维持治疗时，其中位无进展生存期仅高出 3.1 周 [29]。因此，可以认为 mTOR 抑制剂对肉瘤患者无效，尤其是对平滑肌肉瘤的患者，其原因可能是癌细胞对信号通路抑制剂产生了耐受，如肿瘤细胞通过提高胰岛素样生长因子 1 受体 ( insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R ) 和其它生长因子信号传导，抵消了药物的抗增殖活性。II 期临床试验报道，mTOR 抑制剂与 IGF-1R 抑制剂联合用药对骨肉瘤有效 [30]。

7. 克唑替尼 ( crizotinib )：克唑替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制刺激肿瘤生长酶的活性，尤其抑制一种间变性淋巴瘤激酶 ( anaplastic lymphoma kinase，ALK ) 的活性。该药最先被美国 FDA 批准应用于 ALK 阳性的晚期非小细胞肺癌的治疗，后有研究证实其对具有 ALK 易位的炎性肌纤维母细胞瘤具有抗肿瘤活性 [31]。目前，该药已被 NCCN 指南推荐用于肌纤维母细胞瘤的治疗。

STS 亚型众多、分类复杂，是发生在软组织中，由不同分子遗传特征构成的独立的肿瘤群。探索各种 STS 发生发展中起关键作用的基因、寻求或采用新的靶向药物治疗也为 STS 的治疗带来新的契机。迄今肿瘤靶向药物有限的临床研究已经为该类疾病的治疗带来了新的希望，但仍需大规模实验数据的支持。随着不同 STS 乃至不同亚型特异性的分子标志物的发现，针对不同亚型肿瘤给予不同方案的个体化治疗，必将是未来肿瘤治疗发展的趋势。

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( 收稿日期：2014-10-11 )

( 本文编辑：代琴 )

骨肉瘤转移侵袭机制研究进展

胡涂　杨庆诚　程冬冬

DOI: 10.3969/j.issn.2095-252X.2015.01.011 中图分类号：R738.1

作者单位：200023　上海交通大学附属第六人民医院骨科

通信作者：杨庆诚，Email: tjyqc@https://www.360docs.net/doc/015121625.html,

Research progress on the mechanism of metastasis and invasion of osteosarcoma HU Tu, YANG Qing-cheng, CHENG Dong-dong. Department of Orthopedics, Shanghai Jiaotong University Affiliated sixth People’s Hospital, Shanghai, 200023, PRC

【Abstract】 Osteosarcoma ( OS ) is the most common primary malignant bone tumor in the children and adolescent, with poor prognosis as a result of early metastasis and relapse. The 5-year disease-free survival rate in the patients with localized disease has been greatly improved since the invention of preoperative and postoperative chemotherapy. However, the prognosis for the patients with metastatic OS remains poor, and the 5-year disease-free survival rate is no more than 20%. In recent years, numerous investigations about the mechanism of metastasis or invasion of OS spring up. A consensus has been reached that microRNA, lncRNA, DNA and related proteins are involved in this process. A study on the intrinsic mechanism of these factors in OS will stimulate new points of view and lead to new breakthrough directions.

【Key words】 Osteosarcoma; Neoplasm metastasis; Neoplasm invasiveness; Sarcoma

【关键词】　骨肉瘤；肿瘤转移；肿瘤侵润；肉瘤