(医疗药品)中国式新药研发模式及格局变化分析

中国式新药研发模式及格局变化分析

科贝源（北京）生物医药科技有限公司

程增江

1中国药品研发力量各阶层分析

目前中国的药品研发力量包括：

国家科研院所、民营研发机构、“海龟”团队、CRO公司、药企研究所、外企在华研发中心。

1.1国家所有的科研院所及药研力量

研究院所

包括原医药管理局体系的，医科院体系的，医工院体系的，军事医学体系的，卫生部系统的等。比如，四川抗菌素工业研究所，天津药物研究院，上海医药工业研究院，上海中药创新研究中心，卫生部北京生物制品研究所，卫生部成都生物制品研究所，卫生部兰州生物制品研究所，中国科学院成都生物研究所，中国科学院广州化学研究所，中国科学院华南植物园（原华南植物研究所），中国科学院昆明植物研究所，中国科学院上海生命科学院，中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所，中国科学院上海药物研究所，中国科学院植物研究所，军事医学科学院，中国医学科学院药物研究所，中国医学科学院药物植物研究所。医科院省级研究所基本仍归国家所有。

国家所有的药学院校有：

北京大学药学院、复旦大学药学院、华东理工大学药学院、山东大学药学院、沈阳药科大学、四川大学华西医学中心药学系、天津大学药物科学与技术学院、厦门大学医学院药学系、浙江大学药学院、中国药科大学、中南大学研究所、

中山大学药学院、中国医科大学药学系、第二军医大学药学院、烟台大学药学院，若干所中医药大学。

工程中心

有发改委的、教育部、科技部的：基因工程与资源药物工程研究中心、中药制药与新药开发关键技术工程研究中心、新药工程研究中心、中药复方药物开发国家工程研究中心、基因组药物国家工程研究中心、国家中药制药工程技术研究中心、国家海洋药物工程技术研究中心、国家天然药物工程技术研究中心、国家新药开发工程技术研究中心、国家中成药工程技术研究中心、国家中药现代化工程技术研究中心、农业与医药基因工程研究中心、中药固体制剂制造技术国家工程研究中心、国家药物及代谢产物分析研究中心。

国家新药筛选实验室及新药筛选技术平台

国家新药筛选实验室：中国科学院上海药物研究所、中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所药物筛选中心、中国药科大学新药筛选中心、新中新药筛选实验室、复旦大学药学院、抗病毒药物筛选中心、地奥集团新药筛选中心新药筛选技术平台研究：抗肿瘤、抗心脑血管病新药药效学关键技术及平台研究、临床前药物代谢动力学关键技术及平台研究、临床前安全评价关键技术及平台研究、临床试验关键技术及平台研究

“圈养动物”：国家院所

国家所有的院所、高校拥有最优秀的人才、设备、技术平台，“九五”前曾经一直被认为是中国新药研发的主体，然而巨大的国家投入被转化为学术论文和纸上成果，并没有转化为期望的新药项目。

在市场机制的冲击下，这些机构显得机制僵化、缺乏活力，人才象笼中的

狮子，设备利用差，技术平台承载起重量级的课题。他们不习惯项目管理，对市场理解有限。最大的问题在于国家大院大所的大协作的方式正在被课题组方式逐步瓦解，大院大所实际上变成了众多论文生产机构和小的研发公司。大院大所不再大。

笼子中的老虎等什么？等饲养员给扔块肉过去。许多的科研人员就等着国家那点奶酪。以至于有人形容新药研发的“国家队”只能“放放羊”。

1.2“野生动物”：民营研发机构

想想1998年前中国的制药企业生产的品种吧。中国处于严重缺医少药的状况。

1999年随着民营研发机构的蓬勃发展，我国药品市场的品种迅速繁荣，国内用药的差距与发达国家迅速拉近。对此，民营研发机构功不可没，然而不良发展也在同时孕育。目前到底有多少家民营研发机构，恐怕难以统计，3000家？5000家？估计应该与国内的药企数量相当。

民营研发机构基本以仿制、改剂型为起点，“啥都干”，干的就是短平快。为企业提供一站式服务。试想谁能迅速打通药品研发、生产、销售、报批的产业链条？可能就是他们。

目前，这些机构在政策、技术与市场的夹缝中生存，虽然他们不可或缺但在不健康的发展之后被看做是洪水猛兽。

对于创新药物开发，民营研发机构同样表现了追求的理想，尝试者有之，比如烟台靶点药物研发公司刘珂带领的团队。不过总体来看，资金、人才、技术都不支持一般的民营研发单位从事原创新药的开发。

1.3给人包养的命：CRO公司

CRO公司这几年被抄的很响，发展也很快。

从事临床前研究的CRO：从事与新药研发有关的化学、临床前的药理学及毒理学实验等业务内容。比如：无锡的药明康德（WuxiPharmaTech）、北京的BridgePharmaceuticals，上海的美迪西生物医药有限公司（ShanghaiMedicilon）、上海华大天源生物科技有限公司（HDBiosciences）、上海睿智化学研究有限公司（ShanghaiChemExplorer）等

从事临床试验的CRO公司，比如：北京依格斯医药技术开发有限公司（ExcelPharmaStudies）、北京KendleWitsMedicalConsulting，完全阳光等一些人以为CRO就是新药研发，或者能带领中国的新药研发，其实不然，罗氏研发(中国)有限公司科研总监、首席科学官陈力就讲，外包不能解决中国新药研发的实质问题，尽管现在公司通过外包盈利了，但中国制药行业的发展必须要学会自己“造血”。

尽管一些药研力量迫于生存压力转向做CRO业务，但“CRO不管长到多大都是给人包养的命（因为它太专，不能整合上下游资源，打不通产业链就总是会受制于人）”

1.4“美洲豹”：海龟团队

近几年，一些在海外跨国公司工作、事业有成的研发人才纷纷回国创业，他们把跨国公司的研发模式带到了中国，吸引了民营资本的介入，有此涌现了一些海龟团队的研发机构，象深圳微芯、浙江贝达、烟台麦得津、上海泽生等。这些公司技术实力雄厚、致力于国际化市场竞争、容易得到政策和资金的支持，经过几年的努力也已经小有战果，这部分力量可能会成为原创新药的中坚力量。

1.5定位不清的药企研发中心

国内药企约500家，具备十几二十号人马的研究所的不到5%。这少得可怜的研究所存在一个巨大的困惑，就是定位不清：到底是变成利润中心还是服务中心？变成利润中心就得独立出去成立二级法人，就得眼睛向外出去拉项目接活，就不再是原来设立企业研究所的初衷了；变成服务中心就不能养很多人，养了很多人也会养懒，也会养不住，很难对这些人才绩效考核，又变成“圈养动物”了。于是可以看到，那些有自己研究所的企业还是靠卖项目。

其实药企的研究所在现阶段的定位应该是做项目连接和注册报批。

1.6“狼来了？”外企在华设立研发中心

既诺和诺德率先在北京设立开发中心后，阿斯利康、礼来、罗氏、辉瑞等跨国药企相继在上海建立研发机构，GSK在天津建立非处方药研发中心，欧加农在南京建立研发中心。有不少人士对此大加鼓掌，认为：“推进中国本土企业自主创新能力的进一步提升；本土企业能够在第一时间了解全球药物研发趋势，积累药物研发和管理经验，还可以提升本土研发企业的知识产权保护水平；可以为中国医药消费市场带来更多更好的医药产品；培养更多优秀的人才。”

但有关“狼来了的声音虽然越来越小还是有的。国家发改委2007年5月份发布了《2006年生物产业发展情况及2007年政策建议》，其中提到：医药行业外商投资发展呈现出从简单的加工分装箱上下游产业延伸的特点，为降低生物医药的研发成本，发达国家的跨国制药企业在强化知识产权保护的同时，纷纷在发展中国家建立研发中心，向我国转移研发环节的步伐明显加快；外资通过合作、收购、兼并等合法的资本运作手段，获取我国即将成熟的科研成果。在国内药企还在尝试进行新药投资的时候，跨国药企在这方面的脚步已经可以用“奔跑”来形容了。

无论如何，国际化的潮流不开阻挡，同时民族医药也不能丢。

2中国的药品研发格局正在深刻变化

说研发格局正在深刻变化，是因为中国的医药政策正在经历深刻调整，中国的医药市场是政策市场，研发受市场销售与政策调整双重指挥。这些年药品招投标、定价、医改等政策对药品研发的指挥作用巨大，而10月1日实施的《药品注册管理办法》则是中国新药研发的最直接的一根指挥棒。

2.1局令28号：让改剂型死，让仿制残

局令28号推出《药品注册管理办法》，最直接的用意是打压仿制和简单改剂型。

延长审评时间：将改剂型和仿制药的审评时限由以前的120和80工作日增加到了160工作日。

增加试验费用：增加临床试验以及生产线抽样，10万元一个仿改品种的情况将成为历史；

提高申报的资格：简单改剂型以及增加新适应症的注册申请，要由具备生产条件的企业提出，获得批准后不发给新药证书；

缩小改剂型的范围：监测期内的新药不允许改变剂型；

评估上市价值和临床应用优势：对改剂型品种要求采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。审评部门可以以“缺少上市价值”和“不具有临床使用的必要性”为由而将其不希望的仿制和简单改剂型品种注册拒之门外；

生产现场检查和抽样：对样品批量生产过程进行现场检查，门槛自然大大提高，可以说没有过硬的技术都不敢申请现场检查。

通过加大资格审查、增设考试科目、提高录取分数线以及严肃考场纪律，28号令及相关法规采用一整套措施来提高“新药证书”和“国药准字”的准入门槛，大部分简单仿改将被拒之门外，今后每年获得批准的“新药证书”和“国药准字”数量会大幅度下降。

由于现场检查、工艺验证以及上市价值评估等方面的实施细则尚未出台，今后“国药准字”的录取门槛和“考场规则”成为研发机构和药企密切关注的事情。

尽管仿制药受到严重打压，但从长期看，仿制药还是会得到鼓励和发展。因为中国的医药企业面对的市场近几年还主要是国内市场，13亿人口的中国市场一定是仿制药市场而不是高利润的创新药市场。

2.2局令28号：对原创新药的政策推力有多大？

对创新程度高、或用于治疗恶性疾病的四类申请，新注册办法将改“快速审批”为“特殊审批”被认为是此次新办法的一大靓点。“将新药审评时间缩短20日，更重要的是审评方式的改变，包括建立专用通道、审评人员早期介入、允许修改补充资料、优先审评等机制。”对创新药物在审评政策上给予“特殊关照”其意义是积极的，然而上述政策对国内创新药物研发的短期推动作用有限。审评人员早期介入在操作层面还存在障碍，除非今后审评人员早期介入能够给申请人已负责任的咨询意见。

2.3创新药在中国悄悄涌动

近几年，在国内的确涌动着一种创新的情绪。从报纸上可以看到诸如““蓝领”药研的“白领”梦想”，“从中国制造到中国创造”，“创新药中国造”等等。有人甚至认为“中国与跨国企业相比，研发创新没有优势的惯性思维和自卑，是

这场并不轻松的战争中最先要攻克的关口”，认为“5000万把一个产品做到终端市场”。

仔细相信对创新药“涌动的是什么”，有对做仿制药不被支持的的压抑、有对做创新药的理想，有重磅炸弹情结，也有叶公好龙。

立普妥去年的销售收入高达130亿美元，是名副其实的“重磅炸弹”。

那些销售动辄百亿之巨的新药明星创造了一个又一个商业奇迹。潜移默化间，制药行业的研发价值取向也发生着转变：他们对新药的市场前景过于自信，投入大把资金，但最后隆重推出的新药很多在市场上转瞬即逝，被患者遗忘。

关于中国缺乏“重磅炸弹”级新药的感慨比比皆是，并有人将个中原因最终归结为中国医药产业创新能力的低下。

当有人喊出“5000万把一个产品做到终端市场”时他们忘记了新药研发的风险，忘记了2006年整个制药行业有180亿美元新药研发推广费用打了水漂。忘记了辉瑞在今年开始关闭多家

研发中心以规避不断加大的研发风险。忘记了5000万把一个产品做到终端市场仅仅是多少个分母之上的一个分子。

2.4创新药的市场拉力有多大

看看中国销售额排行前列的都是什么品种？是一些抗生素、中药注射液、OTC等类似保健一类的品种。

再看看我们上市的一些创新药，丁苯酞、P53抗癌注射液，有几个火过。

当然我们的市场正在规范，但这个路太漫长，以至于朱迅博士认为中国的医药市场从市场驱动向技术驱动过渡至少需要8-10年。

当然面向国际市场的原创新药开发是不同的，可以设想巨大的利润空间，

问题是我们的原创新药真的能够在国际药品市场摆的上席位。

2.5中国原创新药研发的时机是否已经成熟？

原创新药的研发是一个烧钱的系统，投入/产出被认为是失衡的天平，而我们国内普遍的感觉是做原创新药通过技术转让能赚钱。

目前国内尽管存在巨大游资，但资本市场远不成熟，风险投资的机制还没有形成。

中国医药技术市场一没形成规模，二没形成规矩，基本是议价的仿制进行技术转让。

一个创新药的临床批件一般能卖两千万人民币，而这样的转让价格是由于国家所有的院所其固定资产投入和人力成本都是由国家投入的，研发单位在技术转让时往往不过于计算这些成本。

还有一个因素，就是国家虽然鼓励创新药的开发，但中国制药的模糊定位觉得了其支持是不坚定的。医药产业占中国GDP的比例只有2.5%，国家并不指望医药产业给国库带来什么。到是13亿人的基本医疗是国家不得不管的涉及国泰民安的政治问题，高额的利润只能从国际市场寻得。

2.5别太把中国式的注册办法当回事

中国的社会是归根到底是人治。轰轰烈烈的注册核查一开始大家十分紧张，随后核查者和被核查者达成了默契，通过技术人员的二次作假，核查人员带着杀掉20%的“战果”向有关部门交了差。

由于07版注册办法的出台具有特殊的政策背景，担负着调整产业结构的使命，被普遍认为是一个过渡办法，用新药研发的行话来说，加速试验做了3个月，其有效期相当于室温放置24个月，两年后07版注册办法还得改，因此过于把

这个办法当回事其实是缺少眼力。

3夹缝中求生－中国药研的短期技术机会与热点

在各种政策频繁出台与市场格局不断变化的时势下，中国的药研力量面临高不成、低不就的困境。这就是仿制药被打压、被限制，都不愿做了，而创新药巨大的资金、技术、市场门槛又让众多的研发机构望尘莫及。于是本来就在政策、市场、技术夹缝中生存的药研力量更加艰难地寻找生存空间。

这些中间地带的研发领域包括：假一类化药、生物药，新剂型（靶向、缓控释）、化药3类、中药5/6类以及边缘化研发。

3.1“假一类”：新法规带给一点阳光

新法规对创新程度高、或用于治疗恶性疾病的四类申请，将改“快速审批”为“特殊审批”。其中包括未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂；未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；以及治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。

对于“假一类”品种的开发，药学风险基本化解，技术与投资风险较小，但是往往无法获得独家保护，存在专利风险和临床风险。

3.2非常规改剂型－是否春光明媚？

07版注册办法规定靶向、缓释、控释剂型制剂可由研发机构申请注册并享受新药待遇。这有人推测可能会引发另一轮大炼钢铁运动。

实事上，靶向技术上大多处于实验室阶段。就靶向中的脂质体药物，国内只在2003国内上市过注射用紫杉醇脂质体（力朴素）和注射用两性霉素B脂质体（锋克松）。此类品种生产上受制于辅料、设备、成本、小试向大生产过渡等，

在开发投入上，脂质体、微球、微乳等注射剂按注册分类1和2的要求进行临床试验。这样的一些门槛足以阻挡很多的研发力量进入，特别是新注册办法引入工艺核查的程序后，原来那种纸上工艺可能行不通了，期望先获得批件再完善工艺的做法使得许得临床批件不能转成生产批文。

3.3缓、控释剂型制剂、化药3类－预计升温

新法规对这类产品开发态度较为友好。

药学技术相对成熟，药理毒理试验基本免除，临床要求100对。

缓控释与化药三类，相比仿制、常规改剂型已优势凸现：时间、成本、风险。

预计：近些年聚集的研发力量预计很多会在此释放。

风险：越来越多的品种存在专利风险，打通原料药工艺的资金和技术门槛比以前有较大提升。

3.4中药，机会何在？

西方植物药，是离经叛道还是光明大道？

中药注射液，是愚昧与落后还是科学与先进？

复方中药，是保健还是治疗？

对中药复方的鼓励，是对文化遗产的保护还是技术倒退？

中药情结：谁说我们家孩子笨？

3.5边缘化研发

与药品技术相关又不是直接的药品开发，包括食健字号、食字号，健用字号，消字号，妆字号，进口注册，原料药、中间体开发，植物提取物技术等。

“陕食药监健用字”是陕西省食品药品监督管理局关于保健用品的批准文

号，审批的依据是陕西省2005年出台的地方法规《陕西省保健用品管理条例》。“华格纳”过渡抄作，招致SFDA要求陕西局清理整顿“陕食药监健用字”。陕西局已对其中的栓剂、滴眼液、丸剂等品种批准证书和文号予以全部注销。对剩余品种将通过再评价和再注册的方式，重新审核评价。

地方“健用字号”，将遭封杀

“国食健字”显出魅力

“国食健字”是来自国家的文号，部分药企在向保健食品突围，保健食品走的是纯市场机制，而且成功范例诱人，另外技术要求低、注册周期短（1年左右）、报批成本低（20万－50万），并且可采用制药已有的车间和设备。值得注意的是保健食品的注册失败率在大大下降，2006年审评955个，未批准275,占28.8%，而今年上半年未批准率达到了38%，尽管如此，SFDA对保健食品还是在发批文，而药品2007基本没发。

4未来中国新药研发的格局

报批型研发机构将迅速减少但会与国内药企的分散度相适应地保持一定规模，专业化的生物医药研发机构会得到发展。

国家所有的科研院所将主要承担新药研发的CRO基地与人才基地的功能。

大企业的研究所将发挥寻找项目和项目管理的作用。

海龟团队有可能成为原创新药的领头羊。