suzuki偶联反应

Suzuki-Miyaura交叉偶联反应机理及其在有机合成中的应用

学院：化学学院

专业：有机化学

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一、Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应概念

Suzuki 反应（铃木反应），也称作Suzuki 偶联反应、Suzuki-Miyaura 反应（铃木－宫浦反应），是一个较新的有机偶联反应，是在钯配合物催化下，芳基或烯基的硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。

Z=Cl,Br,I

自从1981年Suzuki 等报道了通过钯催化的有机硼化学物和卤代烃可以在很温和的条件下发生偶联反应制备不对称联芳烃以后，为芳-芳键的形成展开了一个新的领域[1]。Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应被证明是目前制备联芳基及其衍生物最为广泛利用的方法，因为其具有很强的底物适应性及官能团耐受性，常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物，从而应用于众多天然产物、有机材料的合成中。铃木章也凭借此贡献与理查德·赫克、根岸英一共同获得2010年诺贝尔化学奖。

二、Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应机理

Suzuki-Miyaura 交叉偶联的反应机理通常是一个普通的催化循环过程。这个过程主要包括三个步骤：

（1）氧化加成(oxidative addition) （2）转移金属化(transmetalation) （3）还原消除(reductive elimination)

Ar-Pd-Ar 1

Ar-Ar

Pd(0)

ArX

ArPdX

ArPdOH

NaOH

NaX

B(OH)4

ArB -(OH)3

NaOH

ArB(OH)2

氧化加成

还原消除

转移金属化

Z

B(OH)2

Br

Z

+

3% Pd(PPh 3)4Benzene, Na 2CO 3/H 2O

首先，卤代芳烃与Pd(0)氧化加成后，与1mol 的碱生成有机钯氢氧化物中间物种，取代了键极性较弱的钯卤键，这种含有强极性的Pd-OH 的中间体具有非常强的亲电性；同时另1mol 的碱与芳基硼酸生成四价硼酸盐中间物种，具有非常强的富电性，有利于向Pd 金属中心迁移。利用这两方面的协同作用从而形成有机钯配合物Ar-Pd-Ar ’，再经历还原消除生成芳基偶联的产物。实际上，此反应机理与Heck 反应的机理相似，只是键的作用有所不同而已。

这在这个循环过程中氧化加成通常被认为是反应的控制步骤，这个反应的活性很大程度上受到芳环上取代基性质的影响，即推电子基团与供电子基团以及空间位阻的影响。卤代芳烃反应速度的排列顺序是碘代芳烃>溴代芳烃>氯代芳烃，因此在多卤代物中就存在明显的化学选择性。

如果芳环上有多个位置同时被同种卤素原子取代，Suzuki 反应也有一定的区域选择性：

通常来说，相同结构的卤代烃，芳环上的负电荷越强，空间位阻越大，则反应越慢。Suzuki 反应对于官能团的耐受性非常好，可以带着多种官能团进行反应，比如：-CHO,-COCH 3,-COOC 2H 5,-OCH 3,-CN,-NO 2,-F 等。

B(OH)2TMS C 6H 13

C 6H 13+I

Br CH 13

Pd(0)碱

TMS C 6H 13

C 6H 13

CH 3

Br

I

I

I

+B(OH)2

Pd(0)碱

I

F

B OH OH

N

Br

N

F

F

F +

Pd(PPh 3)4

K 2CO 3

THF

CHO

CHO

F

B

OH OH

N

Br

N

F

F

F

+Pd(PPh 3)4 K 2CO 3

THF

CH 2OH

CH 2OH

Br

Br

B

MeO

OH OH

Br

OMe

Na 2CO 3, DME, reflux

Pd (PPh 3)4

Patent; US6518257 B1 (2003/02/11)

当然还有其他方面的影响，如反应中所用的碱的碱性、催化剂的价态、配体以及所用的溶剂都对Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应有很大的影响。

1. 溶剂：在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高：DMSO≥ DMF > dioxane > toluene 。

2. 碱：经过验证，KOAc 是应用于这个反应最合适的碱，其他的如K 3PO 4或K 2CO 3这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基卤发生自偶联反应的结果。

3. 催化剂：对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯，Pd(dppf)Cl 2一般可以得到很好的结果，又由于其具有易于反应的后处理的优点，因此是实验室目前最常用的一类催化剂。在Suzuki 反应中广泛使用的催化剂还有Pd(PPh 3)4。其它的配体还有：AsPh 3,n-Bu 3P,(MeO)3P ，以及一些双齿配体Ph 2P(CH 2)2PPh 2(dppe)，Ph 2P(CH 2)3PPh 2(dppp)等。

4. 反应：在Suzuki 芳基偶联反应中，通常要求芳基硼酸的量相对于卤代芳烃过量10％，以保证应有的产率，因为脱硼作用会造成芳基硼酸的损失，尤其是带吸电子的芳基硼酸这种脱硼作用更为显著，有时候，将芳基硼酸转化为酯后再用于偶联反应，可减少反应过程中硼酸的损失。

N

NH

Br

Cl

F

CN

B O O

R

R Conditions

N

NH

Cl

F

CN

CN

B

OH HO

CN

B

O O

CN

B

O O

0 %

42 %100 %

J. Organomet. Chem. 2002, 653, 269.

Br

MeO 2

C

B F

OH

OH

MeO 2C

F

Pd (dppf)Cl 2Na 2CO 3, DCM, reflux

Patent; US2002/55631 A1 (2002/05/09)

Suzuki-Miyaura 偶联反应主要有以下几个优点：

(1)反应条件相对较温和，而且所用的各种硼酸及其衍生物相对于其他偶联反应中所用的有机金属试剂对环境是很稳定的，容易保存，也容易处理。 (2)反应的后处理很容易，且含硼副产物相对于别的有机溶剂容易除去，这对于工业生产来说是很有优势的。

(3)反应中所用到的硼试剂相对于很多的官能团(例如羰基，羟基，氨基等)都是很稳定的，这是由于硼原子的电负性(2.0)接近碳原子的电负性(2.5)，而大大高于锂，镁以及大多数其他的过渡金属原子(电负性值介于0.85-1.75之间)。

(4)由于其使用的是低毒性的硼试剂并产生无毒的硼副产物，为用绿色化学合成碳-碳键提供了一条有效途径。

三、Suzuki-Miyaura 偶联反应在有机合成中的应用

自从1981年被Suzuki 报道以后，Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应方法主要应用于不对称联芳烃的合成，在以钯为催化剂通过卤代芳烃和芳基硼酸的偶联反应得到了很多有趣的研究结果。而水相反应、微波合成和固相合成等手段的引入大大丰富了这一方法。这些方法学的发展极大的促进了钯催化的Suzuki-Miyaura 反应在材料合成和天然产物的合成中的应用。目前具体主要应用到以下几个领域：1、合成联苯基、联萘基及其衍生物的(非)对称联芳烃。2、合成含杂原子（如氮、氧、硫等）的联芳烃。3、合成液晶材料、非线性光学材料。4、合成白光材料。5、合成药物。

1、不对称联芳烃的合成。 Suzuki 提出了这种类型的反应条件即用硼酸与卤代芳烃在化学计量的碱存在下Pd （0）为催化剂（通常以三苯基膦为配体）发生偶联反应，后来这种反应广泛应用于联苯、联萘的合成。举例[2]如下：

2、合成含杂原子（如氮、氧、硫等）的联芳烃。

K 2CO 3I

Br

NO 3

+S

B OH

OH

Br

NO 3

S

NO 3

S

R

DME

5%mmol Pd(PPh 3)4

K 2CO 3DME

5%mmol Pd(PPh 3)4

最近Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应也被大量的应用于合成含杂环原子联芳基化合物。

3、合成液晶材料、非线性光学材料。

联苯是一种重要的有机原料，由于其衍生物独特的结构而显示出特殊的作用，联苯类液晶具有优良的光稳定性、化学稳定性等，是目前应用最广泛的一类液晶材料。以下是联苯类液晶单元[3]的合成路线：

4、合成白光材料。由湘潭大学化学学院朱卫国教授有机光电功能材料课题组合成出来的一种双核铂配合物[4]，利用其聚集态与分子本身所发光混合后可以制得发白光的器件。

S

B

B

OH

OH

HO HO

S

B B O

O

O

O

Br

NO 2

R

S

R

R

NO 2

O 2N

K 2CO 3DME

5%mmol Pd(PPh 3)4

I

O

Br

I

OH C 8H 7O

B OH OH

Pd(OAc)2K 2CO 3THF rt2h

+C 8H 7O

OH

b

b +C 8H 7O

O

O

I

NaH DMF 40o C

4h

N

MeOOC Br B(OH)2

O 2N

+

N

MeOOC

NO 2

Pd (PPh 3)4

aq. Na 2CO 3benzene

J . Org. Chem. 1984, 49, 5237.

F B OH

OH

N

Br

N

F

F

F +

Pd(PPh 3)4K 2CO 3

THF

1)K 2PtCl 4N F

F

N F F

Pt N

O O

2-ethoxyethanol/water 2)Na 2CO 3/Hpic 2-ethoxyethanol

(dfppy)Pt(pic)

另外该课题组也利用suzuki 偶联反应合成出了一类有机偏振发光材料[5]。合成路线如下：

5、合成药物。

(1) 1-烯基硼酸或其酯与1-溴代烯在Pd(PPh 3)4或PdCl 2(PPh 3)2催化下得到“头”-“头”偶联产物二烯，而且产率较高、反应具有高区域选择性和烯烃构型保持等特点。为高区域选择性进行“头”-“头”偶联(避免“头”-“尾”偶联产物)需用强碱，如NaOEt 、NaOH 。该方法已成功用于信息素Rombykol 的合成。也已用于欧洲葡萄酒蛾、埃及棉叶虫信息素的合成。

Bu n H

B(OH)2

H +

Ph

Pd 催化剂碱

Bu n

Ph

+

Bu n

Ph

“头”-“头”偶联 “头”-“尾”偶联

N Br

OH

NaH N

Br

OC n H 2n+1DMF

OH

Br R C n H 2n+1Br K 2CO 3/acetone

OC n H 2n+1

Br

R

PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2

KOAc/DMSO

O B O B O

O C n H 2n+1Br OC n H 2n+1B R

O O

N

OC n H 2n+1

H 2n+1C n O

R

toluene, ethanol Pd(PPh 3)4/K 2CO 3+

c

c

N OC n H 2n+1

H 2n+1C n O

N

H 2n+1C n O

OC n H 2n+1

Pt

Pt Cl Cl

2-ethoxyethanol H 2O

K 2PtCl 4

2-ethoxyethanol

Na 2CO 3

N

OC n H 2n+1H 2n+1C n O

Pt O

O

R=H,n=4,8,12,16R=F,n=8,12,16

N

O

O O

O

N

HOOC

COOH

a

1)K 2PtCl 4

N

F

F

2-ethoxyethanol/water 2)Na 2CO 3/a 2-ethoxyethanol

(dfppy)2Pt(dipic)

N

F

F

Pt

N O

O

O

O

O

O

N

O

O

Pt N

F

F

(2) D. S. Ennis 等用Pd /C 做催化剂大批量的进行Suzuki-coupling 反应，以生产抗抑郁药物，SB-245570。

另外，不活泼4-甲基苯磺酸芳香酯、氟代芳烃、烷基溴、有位阻的2-取代或2,6-取代氯苯、苄基碳酸酯与芳基硼酸进行的Suzuki-Miyaura 反应也取得了进展。此外，铜(Ⅰ)催化的Suzuki-Miyaura 反应和钌(Ⅱ)催化的Suzuki-Miyaura 反应也有报道。

从以上的介绍可知，Suzuki 反应在高性能工程材料、导电高分子、非线性光电材料方面具有广泛的用途[6]。20世纪90年代初期兴起的利用Suzuki 反应在固相条件下进行组合化学的研究更加扩展了Suzuki 反应的应用范围。总的来说，Suzuki 反应不仅在科研方面有着广阔的研究潜力，在工业生产方面也有着巨大的发展前景，人们还在不停地探索更加温和更加经济的工业化的Suzuki 反应。

参考文献

1.Miyarura N,Yanagi T,Suzuki https://www.360docs.net/doc/074844627.html,mun,1981,1;513.

2.冀海英,新型联芳共轭有机化合物的合成及其性能研究[D],华东师范大学,物理化学,2009.

3.董万荣,具有潜在液晶性能的光学活性双螺旋衍生物的设计与合成[D],湖南大学,有机化学,2009.

4.Yafei Wang, Tetrahedron , 2011,67, 2118-2124.

5.Yafei Wang, Dalton Trans., 2011, 40, 504

6.

6.(a)Pei J,Wang J-L,Cao X-Y ,Zhou X-H,Zhang W-B.J Am Chem Soc,2003,125:9944. (b)Zhou X-H,Yan J-C,Pei J.Macromolecules,2004,37:7078.

N Br

O

CO 2H

(HO)2B

N CO 2H

O

Pd / C

Na 2CO 3, MeOH /H 2O reflux, 91%

Org. Process Res. Dev. 1999, 3, 248