大样本多中心临床试验协作单位的选择.
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 大样本多中心临床试验协作单位的选择.
大样本多中心临床试验协作单位的选择作者；戴国华等/☉编辑:姜广红编者按作者以芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究为例，总结了在开展大样本多中心临床试验过程中，临床协作医院选择时需要考虑的受试者来源、临床流行病学调查、协作医院选择的数量和入选协作单位的条件等问题，并介绍了协作医院的组织管理的经验。
大样本多中心临床试验协作单位的选择协作单位的选择是大样本多中心临床试验过程质量控制的关键环节, 直接关系到试验的进展和质量, 课题领导小组或负责单位必须对协作单位的选择进行严格把关。
我国新药临床试验规定: 进行药品临床研究, 须由申办者在国家药品临床研究基地中选择临床研究单位( 负责单位和协作单位)。
然而, 上市药品的大样本多中心临床试验是由科技管理部门或研究单位批准的, 医疗科研人员为解决医学领域某些尚待解决的重要问题而发起进行的临床研究。
因此, 其协作单位的选择与新药临床试验不同。
近年来, 我们参加了数十项新药临床试验, 以及芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究(MISPS-TCM) 项目, 积累了一些经验。
MISPS-TCM项目是天津中医药大学张伯礼院士负责的国家十五攻
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关后续项目( 2004BA716B01),在我国 12 个省市的 75 家协作医院开展了病例的入组观察工作, 涉及到近 500 名心血管专家和 4000 例心肌梗塞患者。
本文以 MISPS-TCM 项目为例, 简要论述大样本多中心临床试验协作单位的选择, 包括选择协作单位必须考虑到的几个问题、协作单位的组织管理以及实施过程中遇到的有关问题及处理等内容, 供同道们参考。
1 选择协作单位必须考虑到的几个问题开展大样本多中心临床试验, 协作单位的选择应有比较充分的依据, 具备必要的入选条件, 否则会直接给试验的实施进展和研究结果带来不利的影响。
1.1 受试者来源、地区性甚至种族差异受试者来源、地区性甚至种族差异是关于样本代表性的问题。
评价治疗性证据的实用性, 一定要考虑社会人口特点, 如国别、地区差异、不同人种以及性别、年龄等,有否亚组分析特点等。
因此, 受试者的来源不能仅局限于某一个或几个地区和医院, 应该根据课题的研究背景、研究目的意义, 选取能够代表不同区域、不同民族的协作单位。
比如, 近年来国际上已有不少关于他汀类药物对冠心病预防的研究, 结果提示调整血脂不仅可以使冠心病患者改善症状, 提高生活质量, 而且也可使再发冠心病急性事件发生率、死亡率及总死亡率都明显下降。
但这些研究都是使用国外药物, 而且是在西方人群中进行, 中国
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人服用此类药物作用如何缺乏依据。
血脂康对冠心病二级预防的研究, 在全国 19 个省市自治区的66 家医疗中心协作完成, 证明了中国人服用国产同类药物同样有效, 且长期服用无明显副作用。
MISPS-TCM 项目在全国东、西、南、北、中 5 个区域的 12 个省市设立了临床试验分中心, 共有 75 家协作医院参加研究, 包括华北、华东、华南、西北、东北、华中等地区,协作单位遍及全国, 具有广泛的代表性。
1.2 有关的临床流行病学调查结果有关的临床流行病学调查结果是选择协作单位的重要依据, 否则试验开始后会导致病例入组困难, 影响试验任务的按时完成。
因为重大疾病的发病率、死亡率存在着明显的地区差异, 而且不同单位的病源数量、治疗手段也不一样。
中国多省市心血管病人群监测协作研究表明, 我国急性冠心病事件的发病率和死亡率显示出明显的地理分布差异, 无论是发病率还是死亡率北方均高于南方, 1993 年北京地区急性冠心病事件标化发病率为 118/10 万, 广州市人群急性心肌梗塞标化发病率为 15. 32/10 万。
近年来冠状动脉支架置入术的应用日趋广泛, 现在西医大医院的心脏科大约70% 的急性心肌梗塞患者采取了心脏支架或者搭桥治疗。
因此, 选择协作单位在不同的地区、不同的医院应该有所侧重。
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MISPS-TCM 项目实施方案确定的病例入选标准为符合急性心肌梗死诊断 28d 后至2 年内的患者, 且需要排除心脏介入治疗及搭桥术后的患者。
课题领导小组在选择协作医院时, 侧重于我国北方省市, 天津、山东、黑龙江、北京地区的协作医院大约是 35 家, 同时参考各医院病案室统计信息,入选的协作医院应该保证近2 年来具有一定数量的未进行冠脉介入和搭桥治疗的住院病例。
1.3 所需协作单位的数量参加项目的协作医院数量不宜过多, 以免加大质控工作的难度、浪费资金等问题；但也不宜过少, 以免出现不能按时完成病例入组等研究任务的情况。
课题组应提前进行必要的调研工作, 病源较多的医院大约能纳入多少病例?病源较少的医院大约能纳入多少病例? 事先要有一个初步计划。
然后根据方案要求的样本数, 估算出大约需要的协作医院数量。
比如, 天津市的一家三级甲等医院, 心血管病房床位 50 张, 尚未开展心脏介入疗法,2005 年约有 120 例急性心肌梗塞患者住院治疗, 出院 105 例。
考虑到死亡、年龄、患者不愿意参加等因素, 估计该医院可完成入组病例 60 例。
广州市的一家三级甲等医院, 心血管病房床位 120 张, 2005 年约有 180 例急性心肌梗塞患者住院治疗,但是 70%的患者采取了心脏介入疗法, 估计该医院可完成入组病例 30 例。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ MISPS-TCM 项目课题组综合各地区、各医院的具体情况, 完成4000 份病例的观察任务大约需要75 家协作医院。
1.4 协作单位的入选条件大样本多中心临床试验协作医院需要几十家甚至是几百家, 观察周期几个月至几年, 仅仅局限在国家批准的心血管药物临床研究基地选择协作单位显然是比较困难的。
但是, 设置在各个省市的临床试验分中心必须是国家批准的心血管药物临床研究基地, 充分利用基地进行临床研究的有利条件和组织新药临床试验的丰富经验, 协助试验中心在本地区选择协作医院, 以及组织培训、临床监查等工作。
MISPS-TCM 课题组要求参加医院应是三级甲等医院, 或者是有心血管专科的二级甲等医院, 主要研究者必须是副主任医师以上职称, 或者是具有硕士、博士学位的高年职医师,以保证临床试验的顺利实施和研究质量。
由于 MISPS-TCM 项目是天津中医药大学牵头的大规模中医药临床试验, 协作医院中的中医医院较多。
但是, 课题组非常欢迎西医院参加, 并且就方案中关于中医辨证舌苔脉象方面的内容对西医院不作要求。
对 MISPS-TCM 项目的协作医院进行分级、分类, 大致情况是三甲医院55家, 二甲医院20家；中医院 45 家,西医院 30 家。
1.5 协作单位对课题研究的重视程度早在 1993 年中国工程院院士桑卫国教授就撰文强调: 实施多中心临床试验必须考虑到参
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加医院和科室的重视程度, 组织很多个不太重视项目研究的严格要求并又不能提供必要保证的医院参加试验, 将给整个试验的质量控制带来困难和不良影响。
比如某个省一家非常有名望的大型西医医院, 现场培训已过 3 个多月, 期间临床监查员与该单位负责人进行了几次沟通, 仍没有入组病例。
尽管该医院心内科广泛开展心脏介入治疗, 造成病例选择有一定困难, 但是究其原因主要是该单位对课题的重视程度不够。
再者, 大规模、长时间地服用研究用药观察期间, 受试者的依从性, 尤其是出现不良事件的处理, 在很大程度上要依靠协作单位及其研究者去解决。
如果协作单位不重视课题的研究工作, 产生各种差错与问题的可能性较大, 就会给整个项目的研究工作带来麻烦。
因此, 在选择协作单位时, 考虑到协作单位对课题研究的重视程度至关重要。
2 协作单位的组织管理根据课题的组织管理方案设计, 结合我国医疗科研的实际情况, 对协作单位实行分级管理, 课题领导小组(临床试验中心)在各省市设立分中心, 由分中心协助临床试验中心选择和管理所在省市的协作医院, 明确各自的工作职能, 双方在协商合作的基础上签署协议书。
2.1 临床试验分中心开展多中心临床试验应重视临床试验分中心的地位和作用, 充分发挥其地域。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 优势、技术优势和人力优势, 保证临床研究实施的进度, 更好地提高质量控制水平。
MISPS-TCM 项目在我国 12 个省市设立了 12 个临床试验分中心, 包括天津心脏病学研究所, 山东中医药大学附属医院, 北京大学第一医院, 广东省中医院心脏中心, 上海岳阳中西医结合医院、西京医院心脏中心, 黑龙江中医药大学第一医院, 甘肃中医学院等。
其主要职责是协助临床试验中心做好三个方面的工作: 一是协助选择参加临床试验的医院及其研究者；二是协助中心组织培训会议和落实临床监查工作；三是监督协作医院的试验进度和质量控制情况。
各个分中心的负责人由所在单位负责临床科研的心脏病学专家担任, 在本地区具有较高的学术威望, 在课题实施的组织协调和技术指导方面发挥重要作用。
2.2 协作医院各个协作医院的心脏科主任认真负责本单位的课题管理工作, 并指定一名药物管理员, 提供符合条件的临时药房。
与课题研究有关的人员参加临床试验中心进行的课题培训, 考核合格后签署研究者声明。
临床研究者必须按照实施方案的要求开展病例的入组观察工作。
协作医院的课题研究人员有义务配合临床试验中心和分中心的监查员做好临床监查工作, 及时修正监查中发现的问题。
3 实施过程中协作单位常见问题及处理实施多中心临床试验
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是一个非常复杂的系统工程, 质量控制是个难点。
在协作单位方面出现问题和困难是不可避免的, 应采取针对性措施及时处理。
3.1 调整个别协作单位由于项目涉及的协作单位遍及全国各地, 各个协作医院的实际情况不同, 研究水平参差不齐, 课题组事先不可能保证全部75 家协作医院完全按照课题任务的要求进行各项研究工作。
在实施过程中, 个别协作医院由于受研究条件和研究水平的限制, 不能胜任临床试验的研究工作,或者不重视课题的研究工作, 课题组进行沟通无效的单位, 临床试验中心应与分中心协商后, 进行及时调整, 以免给整个试验研究带来不利的影响。
结合课题实施过程中积累的经验, 及时把水平高、同意参加试验研究的医院补充进来, 不但不会影响整个试验的进程, 而且会进一步地提高课题的质量控制水平。
3.2 重视发挥临床试验分中心的作用多中心临床试验实施过程中, 面临的突出问题有两个, 即病例入组观察进展缓慢以及如何把质量控制工作做好。
重视发挥临床试验分中心的作用对解决好这两个问题十分重要。
首先分中心负责人、监查员多是临床科研第一线的专家, 具有比较丰富的临床经验和研究经历, 临床监查水平较高。
其次分中心负责人、监查员熟悉所在省市的协作医院, 了解当地的实际情况, 便于沟通, 临床监查效率较高。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 再次大样本多中心临床试验的监查工作量大, 需要的监查员人数和监查次数较多, 必须依靠分中心监查员的力量。
比如天津分中心, 是一家规模较大、参加过多次国际多中心临床试验的三级甲等医院, 建议 MISPS-TCM 实施方案中: 排除标准合并有严重心律失常者, 宜为合并有未控制的严重心律失常者；合并用药活血化瘀类的中药禁用,应该在研究者手册中明确指出禁用的活血化瘀中药有哪些, 便于西医院的研究者执行方案的要求等。
3.3 加强协作医院的培训监查工作参加多中心临床试验的协作医院并非都是国家批准的药品试验研究基地, 未经过 GCP 方面的培训, 没有大规模临床试验的经验。
有些临床研究者的科研素质不高,对循证医学、医学统计学知识缺乏了解, 执行课题方案及其有关操作规程会遇到困难。
因此, 多中心临床试验实施过程中, 应该加强协作医院的培训监查工作。
培训时, 增加临床试验质量管理规范方面的培训内容, 详细介绍临床医学设计的要求, 重视解答研究者提出的有关问题。
培训后, 通过全国免费的 800 电话行沟通, 及时解决实施过程中遇到的困难。
监查时, 对非临床试验研究基地进行有针对性地监查, 包括试验开始前的监查和定期监查, 确保整个临床试验的质量。
不重视协作单位的选择是我国多中心临床试验存在的问题之一。
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MISPS-TCM 项目课题组充分利用我国实施多中心临床试验的有利条件, 如医院实行分级管理, 可选择的协作医院多, 心血管病患者多等, 争取广大符合要求的医院踊跃参加到协作研究中来。
我们相信, 有课题组专家的精心设计和组织实施, 加上协作单位的大力支持和研究者的辛勤劳动, 芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究(MISPS-TCM) 项目一定能够取得预期的研究成果, 为提高我国多中心临床试验研究的水平提供有益的借鉴。
天之力点评在大样本多中心临床试验中选择和管理临床试验协作单位是一项非常重要的工作，作者将实践过程中的经验拿出来分享，对于从事中药上市后临床再评价的人员来说具有非常高的参考价值。
三严三实开展以来，我认真学习了习近平总书记系列讲话，研读了中央、区、市、县关于党的群众路线教育实践活动有关文件和资料。
我对个人四风方面存在的问题及原因进行了认真的反思、查摆和剖析，找出了自身存在的诸多差距和不足，理出了问题存在的原因，明确了今后努力的方向和整改措施。
现将对照检查情况报告如下，不妥之处，敬请各位领导和同志们批评指正。
一、存在的突出问题一是学习深度广度不够。
学习上存在形式主义，学习的全面性和系统性不强，在抽时间和挤时间学习上还不够自觉，致使自己的学习无论从广度和深度上都有
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 些欠缺。
学习制度坚持的不好，客观上强调工作忙、压力大和事务多，有时不耐心、不耐烦、不耐久，实则是缺乏学习的钻劲和恒心。
学用结合的关系处理的不够好，写文章、搞材料有时上网拼凑，求全求美求好看，结合本单位和实际工作的实质内容少，实用性不强。
比如，每天对各级各类报纸很少及时去阅读。
因而，使自己的知识水平跟不上新形势的需要，工作标准不高，唱功好，做功差，忽视了理论对实际工作的指导作用。
二是服务不深入不主动。
工作上有时习惯于按部就班，习惯于常规思维，习惯于凭老观念想新问题，在统筹全局、分工协作、围绕中心、协调方方面面上还不够好。
存在着为领导服务、为基层服务不够到位的问题，参谋和助手作用发挥得不够充分。
比如，到乡镇、部门、企业了解情况，有时浮皮潦草，不够全面系统。
与基层群众谈心交流少，没有真正深入到群众当中了解一线情况，掌握的第一手资料不全不深，书到用时方恨少，不能为领导决策提供更好的服务。
三是工作执行力不强。
日常工作中与办公室同志谈心谈话少，对干部思想状态了解不深，
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疏于管理。
办公室虽然制定出台了公文办理、工作守则等规章制度，但执行的意识不强，有时流于形式。
比如，办公场所禁止吸烟，这一点我没有严格执行，有时还在办公室吸烟。
四是工作创新力不高。
有时工作上习惯于照猫画虎，工作只求过得去、不求过得硬，存在着求稳怕乱的思想和患得患失心理，导致工作上不能完全放开手脚、甩开膀子去干，缺少一种敢于负责的担当和气魄。
比如，做协调工作，有时真成了传话筒和二传手，只传达领导交办的事项，缺乏与有关领导和同志共同商讨如何把事情做得更好，创造性地开展工作。
五是深入基层调查研究不够。
工作中，有时忙于具体事务，到基层一线调研不多，针对性不强，有时为了完成任务而调研，多了一些官气、少了一些士气。
往往是听汇报的多，直接倾听群众意见的少；了解面上情况多，发现深层次问题少。
比如，对县委提出的用三分之一时间下基层搞调研活动，在实际工作中却没有做到。
即使下基层，有时也是走马观花，蜻蜓点水，让看什么看什么，让听什么听什么。
在基层帮扶工作上，有时只注重出谋划策，抓落实、抓具体的少，
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 对群众身边的一些小事情、小问题关心少、关注不够。
六是主观能动性发挥不够。
自认为在办公室工作多年，已经能够胜任工作，有自满情绪，缺乏俯下身子、虚心请教、不耻下问的态度。
对待新问题、新情况，习惯于根据简单经验提出解决办法，创新不足，主观上存在满足现状，不思进取思想，主观能动性发挥不够。
七是对工作细节重视不够。
作为办公室负责人，存在抓大放小，不能做到知上、知下、知左、知右、知里、知外，有时在一些小的问题上、细节上没有做好，导致工作落实不到位，出现偏差。
八是工作效率不是很高。
面对比较繁重的工作任务，工作有时拈轻怕重、拖拉应付、不够认真。
存在不推不动、不够主动，推一推动一动、有些被动。
比如，文稿材料的撰写，有时东拼西凑、生搬硬套、缺乏深入思考。
有时也存在着推诿扯皮现象，不能及时完成，质量也难以保证。
对于领导交办的事项，有时跟踪、督导的不够，不能及时协调办理，缺乏应有的紧迫感，缺乏开拓创新精神，致使工作效率不高。
二、产生问题的原因分析认真反思和深刻剖析自身存在的问题与不足，主要是自己没有加强世界观、人生观、价值观的改造，不注
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重提高自身修养，同时受社会不良风气的影响，在具体应对上没有很好地把握自己，碍于情面随波逐流。
产生问题的原因主要有以下几方面。
（一）自身放松了政治理论学习。
对政治理论学习的重要性认识不足，重视程度不够。
尤其是在处理工作与学习关系方面，把工作当成硬任务，把学习当作软指标，对政治理论学习投入的心思和精力不足，缺乏自觉学习的主动性和积极性。
（二）宗旨意识有所淡化。
由于乡镇工作比较辛苦，从基层回到机关工作后，产生了松口气的念头，有时不自觉产生了优越感和骄傲自满的情绪。
听惯了来自各方面的赞誉之声，深入基层少，对群众的呼声、疾苦、困难了解不够，没有树立较强的大局意识和责任意识，使得自己有时会片面地认为只要做好本职工作，完成领导交办的任务就行了，而未能完全发挥自身的主观能动性，缺乏做好工作应有的责任心和紧迫感。
（三）忧患意识不强。
只是片面看到了自身工作生活环境的变化，吃苦耐劳的精神有些缺乏，开拓进取、奋发有为、敢于冲锋、勇于担当的锐气有所弱化。
有做太平官的意识，身处领导岗位，求新、求发展意识薄弱，表率作用发挥得不够好，忽视了工作的积极性、主动性和创造性。
（四）勤政廉洁意识有所弱化。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 随着自身经济条件的改善，降低了约束标准，勤俭节约的传统美德有些淡化，对奢靡之风的极端危害性认识不足，没有引起高度重视。
诚然，造成自身存在问题的原因远不止这些，还有很多，如自身的固化思维方式，缺乏居安思危的深层次思考等。
三、今后的努力方向和改进措施查摆问题，剖析根源，关键在于洗澡治病、解决问题。
本人决心从党性原则出发，端正态度、认真对待，在今后的工作中采取强有力措施，立行立改，取得实效。
（一）求真务实办公室主任作为承上启下、协调全局、沟通内外的重要角色，要立足发展、改革的新形势、新情况，以务实的作风和良好的品质做出表率。
一是增强大局意识。
要站在全局高度想问题，立足本职岗位做工作。
要注重换位思考，真正做到想领导之所想、谋领导之所谋，及早提出比较成熟的意见和建议，供领导决策参考。
要善于从纷繁复杂的事务性工作中解脱出来，理清思路，明确目标，发挥自己应有的作用。
二是增强超前意识。
要认真研究领会组织意图和领导思路，围绕领导关心的重大问题进行广泛深入的调查研究，为领导决策提供真实情况和可靠依据。
要广泛搜集资料，研究各乡镇、机关单位的新情况、新经验、新
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做法，借他山之石来攻玉，为领导提出决策预案。
因此，在想问题、办事情时，要赶前不赶后，尽可能早半拍、快半拍，提高敏感性，增强主动性。
唯其如此，才能变被动为主动，参谋才能参在点子上，助手才能助到关键处。
三是增强创新意识。
要强化服务理念，做深、做透、做好服务工作；要以协调、配合作为服务的主要手段和方法，做到服务不越位；要围绕解决难点和热点问题开展服务，切实通过服务和协调把大家普遍关心、关注的热点焦点问题解决好，以实际行动取信于民。
（二）勤政为民办公室既是贯彻落实县委、政府决议的执行部门，也是督促落实县委、政府决议的监督部门。
破除官僚主义，勤政为民应当做好四件事。
一是善于走进群众。
从群众中来，到群众中去，是党的各项工作能够取得成功的一大法宝。
开展群众路线教育活动，破解官僚主义，依靠的依然是人民群众。
工作中，要力戒高高在上、脱离群众、脱离实际的官老爷做派，多与群众接触，从群众中汲取智慧和力量，养成问计于民的好习惯。
二是勇于解难事。
务实从严，是每个党员干部对待工作的正确态度。
要把这种态度落实到每一项工作中去，要戒除贪图淫逸、讲求舒
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 适、怕吃苦、饱食终日、碌碌无为的不良作风，承担起肩上的责任，做到为官一任，作为一方。
三是简化办事程序。
要急群众所急、想群众所想，尽最大可能提高办事效率，加快办事速度，一切从实际出发，勤俭从政，效率为先。
四是接受监督。
联系群众更要相信群众，加强民主更要多听民声。
工作中时时处处应该考虑到群众利益，自觉主动接受群众监督，让工作开展得更有人气和活力。
（三）艰苦奋斗要统筹制定领导干部办公用房、住房、配车、秘书配备、公务接待等工作生活待遇标准，落实不赠送、不接受礼品的规定，切实解决违反规定和超标准享受待遇的各种问题。
要结合治治病的要求，按照中央八项规定，边学边查边整改，对照镜子，深挖思想根源，净化心灵，摒弃享乐主义，坚持艰苦奋斗，以良好的精神状态和奋发有为的面貌赢取人民群众信任。
（四）廉洁自律作为党员干部，无论什么时候，群众本色不能变，群众情怀不能淡。
要自觉加强党性修养，牢记全心全意为人民服务的宗旨，净化思想、洗涤灵魂、增强党性、明确航向。
在始终保持为人民服务中追求高雅的生活情趣、锻造健全和谐的心理状态、
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