广义线性混合效应模型及其应用

混合效应线性模型与单因素方差分析在重复测量数据中的应用比较(一)

混合效应线性模型与单因素方差分析在重复测量数据中的应用比较(一) 【关键词】重复测量；混合效应线性模型；单因素方差分析；摘要：目的：通过混合效应线性模型与单因素方差分析在重复测量资料中的应用比较，旨在说明两方法在处理重复测量资料时的应用特点。方法：用混合效应线性模型和单因素方差分析处理重复测量资料并比较。结果：混合效应线性模型和单因素方差分析都是处理重复测量资料的重要统计方法，前者在选择协方差结构下可对重复测量资料的固定效应和随机效应参数及协方差矩阵进行参数估计和统计检验，后者可对重复测量资料的固定效应做出统计推断。结论：混合效应线性模型是处理重复测量资料的有力方法，它对资料的协方差结构要求宽松，且结论可靠；单因素方差分析对资料的协方差结构有严格的限定。关键词：重复测量；混合效应线性模型；单因素方差分析；统计方法特点重复测量数据（repeatedmeasuresdata）是医学领域中常见的一种数据资料。所谓重复测量是指对同一个观察对象在不同时间点上进行的多次测量〔1〕。由于重复测量资料是对同一受试对象的某一观察指标进行的重复观察所得的数据，同一受试者的观察数据间可能存在相关性，一些传统的统计学方法如t检验等就不能充分揭示这一内在特点，有时甚至会导致错误的结论。对重复测量资料的分析方法大致可分为两类，即单变量统计分析方法和多变量统计分析方法〔2〕。本研究通过选用多变量统计分析方法中的混合线性效应模型对一例题的分析，并与单因素方差分析进行比较，来说明两种方法在处理重复测量资料中的应用特点。 1方法简介简单说，混合效应线性模型就是所拟和的模型中既包含固定效应又包含随机效应，特别是个体内的数据结构的选择将对各因素的评价产生直接影响〔3〕。混合效应线性模型是一般线性模型的扩展，其表达式为： Y=Xβ+Zγ+ε(1) X为已知设计矩阵，β为固定效应参数构成的未知向量，ε是未知的随机误差向量，其元素不必为同独立分布了。在式（1）中Y，γ都是正态随机向量，其均值为0，方差阵分别为G 与R，二者之间不相关，因此Y的方差表达式为： V=ZGZ+R(2) 当R=σ2I,Z=0时，混合线性模型退化为一般线性模型。对G和R必须选择其协方差结构，常用的结构有无结构(一般为协方差)、自回归(常用一阶)、复合对称(共同协方差加一对角元)等〔4〕。选择协方差矩阵的方法是在相同的结构模型下，选择几个不同结构的协方差矩阵，从中选取似然比统计量（－2LogLikelihood）、Akaikes信息量标准（AkaikesInformationCriterion，AIC）及SchwartsBayesian标准（SchwartsBayesianCriterion，BIC）较小的一个，当这些统计量较接近时，则选取含参数个数最少的一个。通常以AIC为主要判断指标。 2实例分析下面用一实例比较两种方法对处理重复测量资料时的特点：某药有新旧两种剂型，为了比较这两种剂型的代谢情况，对16例病人服药后分别在0、4、8、12小时测得血药浓度(表1），问该药新旧剂型的血药浓度随时间变化的趋势是否一致。表1四个时间点某药新旧剂型血药浓度1用SAS软件的MIXED过程对固定效应和随机效应参数β、γ及协方差矩阵G、R进行估计和统计检验。在本例中因变量为血药浓度，药物剂型、测量时间为固定效应，受试者为随机效应，同时选择合适的协方差结构以便在控制随机误差的基础上分析处理因素（药物剂型）对反应变量（血药浓度）的关系。本例指定为常用的无结构协方差（UN）和复合对称性协方差（CS）。模型拟合情况见表2。表2模型配合统计量由表2可见，在UN结构下协方差配合的似然比统计量－2LogLikelihood=398.0(表2),对无效模型的似然比检验，χ2=134.43，ν＝9，P＜0.0001,

混合效应线性模型与单因素方差分析在重复测量数据中的应用比较

【关键词】重复测量；混合效应线性模型；单因素方差分析；摘要：目的：通过混合效应线性模型与单因素方差分析在重复测量资料中的应用比较，旨在说明两方法在处理重复测量资料时的应用特点。方法：用混合效应线性模型和单因素方差分析处理重复测量资料并比较。结果：混合效应线性模型和单因素方差分析都是处理重复测量资料的重要统计方法，前者在选择协方差结构下可对重复测量资料的固定效应和随机效应参数及协方差矩阵进行参数估计和统计检验，后者可对重复测量资料的固定效应做出统计推断。结论：混合效应线性模型是处理重复测量资料的有力方法，它对资料的协方差结构要求宽松，且结论可靠；单因素方差分析对资料的协方差结构有严格的限定。关键词：重复测量；混合效应线性模型；单因素方差分析；统计方法特点重复测量数据（repeated measures data）是医学领域中常见的一种数据资料。所谓重复测量是指对同一个观察对象在不同时间点上进行的多次测量［1］。由于重复测量资料是对同一受试对象的某一观察指标进行的重复观察所得的数据，同一受试者的观察数据间可能存在相关性，一些传统的统计学方法如t检验等就不能充分揭示这一内在特点，有时甚至会导致错误的结论。对重复测量资料的分析方法大致可分为两类，即单变量统计分析方法和多变量统计分析方法［2］。本研究通过选用多变量统计分析方法中的混合线性效应模型对一例题的分析，并与单因素方差分析进行比较，来说明两种方法在处理重复测量资料中的应用特点。 1方法简介简单说，混合效应线性模型就是所拟和的模型中既包含固定效应又包含随机效应，特别是个体内的数据结构的选择将对各因素的评价产生直接影响［3］。混合效应线性模型是一般线性模型的扩展，其表达式为： y=xβ+zγ+ε(1) x为已知设计矩阵，β为固定效应参数构成的未知向量，ε是未知的随机误差向量，其元素不必为同独立分布了。在式（1）中y，γ都是正态随机向量，其均值为0，方差阵分别为g 与r，二者之间不相关，因此y的方差表达式为： v=zgz+r(2) 2实例分析下面用一实例比较两种方法对处理重复测量资料时的特点：某药有新旧两种剂型，为了比较这两种剂型的代谢情况，对16例病人服药后分别在0、4、8、12小时测得血药浓度(表1），问该药新旧剂型的血药浓度随时间变化的趋势是否一致。表1四个时间点某药新旧剂型血药浓度1用sas软件的mixed过程对固定效应和随机效应参数β、γ及协方差矩阵g、r进行估计和统计检验。在本例中因变量为血药浓度，药物剂型、测量时间为固定效应，受试者为随机效应，同时选择合适的协方差结构以便在控制随机误差的基础上分析处理因素（药物剂型）对反应变量（血药浓度）的关系。本例指定为常用的无结构协方差（un）和复合对称性协方差（cs）。模型拟合情况见表2。表2模型配合统计量由表2可见，在un结构下协方差配合的似然比统计量－2log likelihood=398.0(表2),对无效模型的似然比检验，χ2=134.43，ν＝9， p ＜0.0001,说明模型拟合效果显著，模型较好地拟和了资料。在cs结构下，似然比统计量－2log likelihood＝506.4，aic、aicc、bic三个值都是un模型小于cs模型，故本例选用un 结构作模型拟合。在un结构下的固定效应参数估计值及假设检验结果见表3、4。由表4可知，在un结构下，不同处理组之间的差别无统计学意义（p=0.07551），不同测量时间点的血药浓度及处理组×时间点的交互作用的差别有统计学意义(p＜0.0001)，且这种交互作用主要体现在新剂型组。

混合线性模型软件包的介绍

混合线性模型软件包的介绍混合线性模型是一般线性模型的延伸和拓展，在作物、林木、动物、水产育种和科研中应用广泛。相对于一般线性模型，它能处理缺失值和不平衡数据，可以支持数据的方差不齐次和不独立，使得数据分析更准确和高效。分析混合线性模型的软件很多，这里将其分为R包和非R包。 R包： nlme：是一个在S-Plus应用广泛的混线性模型包，后来转换到R平台上，对于镶嵌结构（nested）的随机因子定义简单，但对于交叉的随机因子（crossed）定义困难。具有多个功能，比如lme应用于线性混合模型，nlme应用于非线性混合模型。可以定义复杂的方差结构，不支持广义线性混合模型（GLMM）。 lme4：是nlme的进一步发展，比nlme运行速度要快，支持GLMM，但很难处理交叉的随机因子。 MCMCglmm：用马尔可夫链蒙特卡罗(Markov Chain Monte Carlo，MCMC)的方法拟合模型，贝叶斯先验分布，可以定义一些复杂的方差结构（heterogeneous yes，AR1 no）。 asreml：是ASReml软件的R版本，运算速度快，支持复杂的模型（G矩阵和R矩阵），支持系谱信息和多性状分析，在动物、作物、林木、水产育种和科研中应用广范。 glmmADMB：是ADMB软件的R版本，很灵活，但是运行速度很慢。非R包： ASReml 商业软件：有单机版（Win、Linux、Mac）和R版（ASReml-R），也有窗口化的版本（GenStat），应用稀疏矩阵和Ai算法，速度很快，广泛应用于植物和动物育种，支持随机因子的矩阵定义（G）和残差的矩阵定义（R），Splines也被很好的整合，对于广义线性模型，应用的是PQL方法。 ADMB：自动模型微分（Automatic Differentiation Model Builder），主要应用在森林、水产和野生动物中，开始时是个商业软件，现在开源了，支持非线性混合模型。 SAS 商业软件： ?PROC MIXED：一般线性混合模型（LMM），应用广泛，但是速度比较慢。 ?PROC GLIMMIX：增加了广义线性模型（GLMM），它现在支持了Laplace approximation和adaptive Gaussian quadrature方法，但对于复杂的模型，用的还是PQL方法。 ?HPMIXED：是MIXED的改进版，在速度上有明显的提升，但是支持的模型较少。 ?PROC NLMIXED：支持非线性混合模型功能介绍：

【原创】R语言用Rshiny探索广义线性混合模型(GLMM)和线性混合模型(LMM)数据分析报告(附代码数据)

咨询QQ：3025393450 有问题百度搜索“”就可以了欢迎登陆官网：https://www.360docs.net/doc/0d11540590.html,/datablog R语言用Rshiny探索lme4广义线性混合模型（GLMM）和线性混合模型（LMM）数据分析报告随着lme4软件包的改进，使用广义线性混合模型（GLMM）和线性混合模型（LMM）的工作变得越来越容易。当我们发现自己在工作中越来越多地使用这些模型时，我们（作者）开发了一套工具，用于简化和加快与的merMod对象进行交互的常见任务lme4。该软件包提供了那些工具。安装 # development version library(devtools) install_github("jknowles/merTools") # CRAN version -- coming soon install.packages("merTools")

咨询QQ：3025393450 有问题百度搜索“”就可以了欢迎登陆官网：https://www.360docs.net/doc/0d11540590.html,/datablog Rshiny的应用程序和演示演示此应用程序功能的最简单方法是使用捆绑的Shiny应用程序，该应用程序会在此处启动许多指标以帮助探索模型。去做这个： devtools::install_github("jknowles/merTools") library(merTools) m1 <- lmer(y ~ service + lectage + studage + (1|d) + (1|s), data=InstEval) shinyMer(m1, simData = InstEval[1:100, ]) # just try the first 100 rows of data 在第一个选项卡上，该功能提供了用户选择的数据的预测间隔，这些预测间隔是使用predictInterval包中的功能计算得出的。通过从固定效应和随机效应项的模拟分布中进行采

SPSS数据分析—混合线性模型

之前介绍过的基于线性模型的方差分析，虽然扩展了方差分析的领域，但是并没有突破方差分析三个原有的假设条件，即正态性、方差齐性和独立性，这其中独立性要求较严格，我们知道方差分析的基本思想其实就是细分，将所有对因变量产生影响的因素逐一摘出，但是如果各观测值之间相互影响，这样在细分影响因素的时候，是很难分出到底是自变量的影响还是观测值之间自己的影响。虽然随机抽样会最大程度的使数据满足独立性，但是有时候这种方法并不奏效，比如随机抽取受访者分析其消费特征，这里就假定所有受访者的之间是相互独立的，然而仔细想想，这其中存在问题，如果某些受访者来自同一个城市或地区，从个体角度讲，他们确实是独立的人，之间没有任何联系，但是如果从分析目的角度讲，由于区域因素他们之间的消费特征是趋于相似的，而产生这种相似性，正是由于相互作用导致，这些人是存在相互影响关系的，也就类以于相关样本，与此同时，这种相互作用也使得不同城市间的消费特征产生差异，我们称这种数据为具有层次聚集性的数据。数据的聚集性除了表现在聚集因素间指标的均值水平不同外，还表现在不同城市间的指标离散度上。从层次聚集性数据也可以看出，随机抽样只能保证数据被抽到的概率相同，但是对于抽到的是什么样的数据，却无法控制了。对于这种具有层次结构的数据，如果分析目的仅限于这几种层次，比如就分析这几个城市，那么可以把它当做一种固定因子，只分析固定效应而不用考虑这种聚集性，但是如果想把结果推广到所有城市，那就不能忽略这种特征，否则会降低结果的准确性，因此还要加入随机效应。混合线性模型就是同时包含固定效应和随机效应的线性模型，是解决此类层次聚集性数据的方法之一，我们需要将使观测值之间产生相互影响的层次因素也摘出来，比如上述中的城市因素，传统的方差分析模型中，将所有无法解释的因素都归在随机误差中，而随着我们对传统方差模型的不断拓展，对随机误差的分解也越来越精细，结果也越来越准确。【例】我们想分析哪些因素会对16岁时毕业成绩的影响，显然毕业成绩和学校有关，好学校的学生成绩会好一些，而差学校的学生成绩会差一些，那么学校这个因素就是上述的层次因素，它使得因变量产生相关性，而且我们是想把结果推广到所有学校，因此学校这个变量应该被定为随机变量，我们首先按照一般线性模型来分析，不考虑层次因素分析—一般线性模型—单变量

半参数混合效应模型的稳健估计(精)

半参数混合效应模型的稳健估计【摘要】:人们利用实际观测数据作统计推断时,一些假定是必不可少的。然而这些假定与实际情况几乎不可能完全相符,只是实际情况一种近似描述。人们通常希望所假定的统计模型与实际数据之间微小的差异不会对最终结论产生大的影响,但是实际情况并非人们所希望的那样。最近几十年来,人们发现假定模型与实际数据之间看上去微小的偏离会对很多常用的统计方法产生很大的影响。因此,开始研究稳健的统计方法。所谓“稳健的统计方法”简单的说就是指那些对模型假定与实际数据之间存在的微小偏差不敏感的统计方法。或者说模型假定与实际数据之间的微小偏差对这些方法影响不大。八十年代中期,Green等(1985在研究农业实验和Engle等(1986在研究气候条件对电力需求的影响这两个实际问题时分别独立地提出了一种重要的统计模型,即半参数统计模型。在此基础上又发展到半参数混合效应模型。半参数混合效应模型,既含有固定效应,又含有随机效应;既含有参数部分,又含有非参数部分,综合了参数模型,非参数模型以及混合效应模型的诸多优点,具有更大的灵活性,也更加接近现实,充分利用了数据中的信息。而广义半参数混合效应模型则是半参数混合效应模型与广义线性模型的自然推广。本论文针对半参数混合效应模型,研究了它的稳健统计推断问题。现将主要内容概述如下:1.第一章首先简要地介绍了半参数混合效应模型;其次,介绍了稳健统计的背景和研究现状;并介绍了广义估计方程的背景和研究现状;最后, 介绍了本文的主要工作。2.第二章主要研究了广义半参数混合效应模型均值部分的稳健估计问题,包括回归参数和非参数函数的稳健估计。主要内容包括:首先基于B-样条的非参数方法,构造了带有条件数学期望的稳健估计方程;第二,利用MonteCarloMarkovChain(MCMC方法从随机效应后验分布中抽取样本来估计稳健估计方程中的条件期望;第三,给出了稳健估计的渐近性质;第四,通过随机模拟检验稳健估计的有效性,并在正态模型下与He,FungZhu(2005中提出的稳健估计进行了比较,发现在数据中存在异常点时,该模型下我们研究的稳健估计具有更高的效率。最后,通过对四个实际例子的分析说明了方法的可行性。3.第三章主要研究了响应变量为连续变量的半参数模型下协方差参数的稳健估计。首先,构造了均值分量和协

非线性混合效应模型估算环孢素在人体相对生物利用度和药动学参数

?２７６? 中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｍ），２００５年４月，第２４卷第４期Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｙｙｌｃ＠ｓｈｙｙｘｘ．ｃｏｍｈｔｔｐ：／／ｘｙｙｌ．ｃｈｉｎａｊｏｕｒｎａｌ．ｎｅｔ．ｅｎｈｔｔｐ：／／ｚｇｘｙｙｌｃｚｚ．ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌｓ．ｃｏｒｎ．ｃｎａｎｄＰＴＸｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ２，ｎ＝８）；（６）ｉｓｃｈｅｍｉａ—ｒｅｐｅｒｆｕ－ｓｉｏｎ４ｈａｎｄＰＴＸｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ４，ｎ＝８）．Ｔｈｅｓｅｒｕｍｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ（ＴＮＦ－ｄ）ｌｅｖｅｌｓａｎｄｔｈｅｍｙ—ｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＭＰＯ）ｌｅｖｅｌｓｗｉｔｈｉｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｉｓｓｕｅｓｉｎｅａｃｈｇｒｏｕｐｗｅｒｅｍｅａｓｕｒｅｄ．ＴｈｅｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｗａｓｕｓｅｄｔｏａｓｓｅｓｓｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＩＣＡＭ－１ｏｎｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｉｓｓｕｅｓｔｏｇｅｔｈｅｒｗｉｔｈｔｈｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｆｐａｔｈｏ—ｌｏｇｉｃｌｅｓｉｏｎｓｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｉｓｓｕｅｓ．ＲＥＳＵＬＴＳ：ＴｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＴＮＦ－０ｌｉｎｓｅｒｕｍａｎｄＭＰＯａｃｔｉｖｉｔｙｗｉｔｈｉｎｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｉｓｓｕｅｓｉｎＩＲ２ｈａｎｄＩＲ４ｈｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅｈｉｇｈ—ｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｓｈａｍｏｐｅｒａｔｅｄｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０１）．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＣＡＭ?－１ｗｉｔｈｉｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｉｓｓｕｅｓｗａｓｕｐ－－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ．ＩｎＰ２ａｎｄＰ４ｇｒｏｕｐｓ，ｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｗｅｒｅａ?ｍｅｌｉｏｒａｔｅｄａｓｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈＩＲ２ｈａｎｄＩＲ４ｈｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＜０．０１）．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ：ＦｒｘｃａｎｄｅｃｒｅａｓｅｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆＴＮＦ－ｏｔｉｎｓｅｒｕｍ，ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＣＡＭ一１ｗｉｔｈｉｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｉｓｓｕｅｓｒｅｄｕｃｅｔｈｅａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎａｎｄａｃ—ｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＭＮｗｉｔｈｉｎｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎｅａｎｄｍｉｔｉｇａｔｅｉｎｔｅｓ—ｔｉｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ．［ＲＥＦＥＲＥＮＣＥＳ］［１］ＬＵＹ，ＳＨＥＮＧＺＹ，ＬＩＪＹ，ｅｔａ１．ＴｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅＩＣＡＭ—ｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｍａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｃｙｔｅａｎｄｔｈｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｍｕｒｉｎｅｓｍａｌｌｂｏｗｅｌｉｎａｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ．ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＧｅｎＳｕｒｇ（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ），２０００，１５（３）：１４５?１４７．［２］Ｓｅｅａｂｏｖｅ［３］ＮＩＵＨＪ，ＦＡＮＳＺ，ＪＩＡＮＧＹＧ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｅｎｔｏｘｉｆ）７ｌｌｉｎｅｏｎａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｌｕｎｇｉｓｃｈｅｍｉａ—ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＡｃａｄＭｅｄＭｉｌＴｅｒｔ（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ），２０００，２２（８）：７３７－７３９．［４］ＣＨＥＮＨＨ，ＳＵＮＳＧ，ＴＯＮＧＥＴ，ｅｔａ１．ＴＮＦ—ｄｉｎｄｕｃｅｄＩＣＡＭ－１ｅｘ－ｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｕｓ［Ｊ］．ＪＢｒａｉｎＮｅｒｖＤｉｓ（ｉｎＣｈｉ—ｎｅｓｅ），２０００，８（５）：２６５－２６７．［５］Ｌ０Ｙ，ＬＩＪＹ，ＳＵＮＳＲ，ｅｔａ１．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｅｄｉａｔｏｒｓａｎｄＩＣＡＭ一１ｉｎｌｕｎｇｔｉｓｓｕｅａｆｔｅｒｇｕｔｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＪＥｍｅｒｇＭｅｄ（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ），２００３，１２（ｔｏ）：６７０６７２．［６］ＸＵＪＣ，ＭＡＯＢＬ，ＱＩＡＮＧＳ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅｏｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓ—ｓｉｏｎｓｏｆｓｅｖｅｒａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｇｅｎｅｓｉｎ。ｒａｔｓｗｉｔｈｓｅｐｓｉｓ?ｉｎ— ｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＭｅｄＪＣｈｉｎＰＥＡ（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ），２００３，２８（２）：１０２—１０４．［文章编号］１００７－７６６９（２００５）０４－０２７６－０５非线性混合效应模型估算环孢素在人体相对生物利用度和药动学参数焦正，李中东，丁俊杰，施孝金，钟明康（复旦大学附属华山医院药剂科，上海２０００４０）［关键词】生物利用度；药动学；色谱法，高压液相；非线性混合效应模型；环孢素［摘要］目的：用非线性混合效应模型（ＮＯＮＭＥＭ）估算环孢素２种制剂在人体的相对生物利用度和药动学参数。方法：２０名男性志愿者随机、交叉单次口服环孢素微乳剂和普通乳剂５００ｍｇ。ＨＰＬＣ法测定血药浓度。经典药动学方法和ＮＯＮＭＥＭ法估算相对生物利用度和药动学参数。结果：用ＮＯＮＭＥＭ法估算环孢素微乳剂生物利用度是普通乳剂的（２０９土ｓ６０）％；普通乳剂和微乳剂的Ｖ／Ｆ分别是（０．３０±０．１０），（０．１４±０．０６）Ｌ；Ｋａ分另４是０．４０±０．１１，０．９士０．５；Ｋｅ分另４是０．１６±０．１８，０．３２±０．１３；Ｋ２分别是０．２３±０．１７，０．２０土０．１７；恐】分别是０．０２１±０．０２１，０．１７．４－０．０８，与传统方法相比基本一致。结论：ＮＯＮＭＥＭ法为药物生物利用度评价和药动学参数计算提供一种简捷和快速的数据分析途径。［中图分类号］［文献标识码］Ｒ９７９．５；Ｒ９２７．２Ａ环孢素（ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）为１１个氨基酸组成的环状多肽，是一种强效免疫抑制剂，广泛用于器官移植后的排斥反应和自身免疫性疾病。环孢素具有强亲脂［收稿日期］２００４－０９—１７［接受日期］２００５－０１－０５［作者简介］焦正（１９７２－），男，上海人，主管药师，博士研究生，从事药动学研究。［联系人］焦正。Ｐｈｎ：８６－２１—３２１２－００５９。Ｅｍａｉｌ：ｊｉａｏｚｈｅｎ＠ｏｎｌｉｎｅ．ｓｈ．ｃｎ万方数据

一般混合线性模型SAS的MIXED过程实现_混合线性模型及其SAS软件实现_一_

一般混合线性模型SAS的M IXED过程实现 ———混合线性模型及其SAS软件实现(一) 山西医科大学卫生统计教研室(030001)　张岩波　何大卫　刘桂芬　王琳娜　郭明英【提　要】　目的　系统结构数据在医学领域广泛存在,其统计分析方法各异,可统称之为混合模型。本文研讨其实现方法。方法　以多水平模型例证一般混合线性模型的SAS M IX ED实现过程。结果　以JSP数据为实例显示SAS的拟合结果与M Ln相一致。结论　SAS M IXED可灵活地拟合包括多水平模型的各类混合模型。【关键词】　系统结构数据　混合线性模型　多水平模型　M IX ED过程近些年,国内医学统计学界对系统结构数据有了较多的认识,并进行了大量实效的研究和应用。徐勇勇教授对系统结构数据做了全面的表述〔1〕。由于常规的统计方法分析这类数据时忽略了误差结构,因此分析方法多采用以下模型:混合线性模型(Mixed lin-ear,M LM)、分层线性模型(Hierarchical linear, H LM)、广义线性混合模型(Generalized linear mixed, GLM M)、分层广义线性模型(Hierarchical generalized linear,HGLM)、多水平模型(Multilevel,M LM)、方差成分模型(Variance components,VCM)、随机系数模型(Random coefficients,RCM)等,以下且统称之为混合模型。分析模型相应的软件有自行开发的软件(如陈长生博士针对重复测量数据自行开发的REP软件)及国外开发的专业软件,如M Ln(或M lw iN)软件,其他还有BUGS、H LM、VARCL等软件。由于至今各种方法仍处于发展完善阶段,加之工具软件的限制,大大制约了此类方法的实际应用。目前国内SAS软件已相当普及,其新增的M IXED模块及宏程序GLIM-M IX、NLINM IX可以有效、灵活地拟合各类混合模型,无疑为上述数据提供了有力的分析工具〔2,3〕。本文以多水平模型例证M IXED模块对一般混合线性模型的拟合。模型简述混合线性模型泛指一类模型,实际上许多模型的称谓不同,而其本质是一致的。混合线性模型形式一般可表现为: y=Xβ+Zγ+ε 式中y、Xβ意义同一般线性模型,γ为高水平的随机向量估计值,Z为相应的设计矩阵,随机误差向量ε并不要求一般线性模型独立、等方差的假设,γ、ε期望为0,方差分别为G、R,因此y的方差为V=ZGZ'+R。当R=σ2I,Z=0时,混合模型退化为标准的一般线性模型。模型中就是否引入随机系数又可称之为方差成分模型和随机系数模型。因为在模型中同时包含了固定效应和随机效应,因此称之为混合模型。模型估计方法很多,具代表性的有:M Ln采用It-erative(and Restricted iterative)generalized least squares(IGLS/RIGLS Goldstein1995)及新增的boot-strap与Markov chain Monte Carlo(M CM C Best et al. 1996)估计方法;SAS M IXED过程采用了Maximum (and Restricted)likelihood(M L/REM L)有ridge-sta-bilized New ton-Raphson迭代法和EM算法、非迭代的M IVQUE0法及由PRIOR语句实现的BAYES方法等。 M IXED的基本语法 M IXED模块可看作GLM广义化的模块,可以拟合更多的普通标准线性模型及混合模型。二者有着同样的CLASS、MODEL、CONTRAST、ESTIMATE、LSMEANS、RANDOM、REPEATED等语句。但其中某些语句如RANDOM、REPEATED等意义有所不同。以含一个自变量(X)的多水平模型为例,数据为学校———学生两水平结构,其语句为: Proc m ixed; 　class school; 　model y=x/s; 　random intercept/sub=school ty pe=un; run; 语句中C LASS声明,表示高水平的变量为分类变量,便于下一步对数据分层;MODEL语句中s即SO-LU TION要求打印固定效应估计值;RANDOM指定本文为山西省青年自然基金(20001019)

广义线性模型

广义线性模型
1．概述
广义线性模型是传统的线性模型的延伸，它是总体均值通过一个非线性连接函数依赖于线性预测值，有许多广泛应用的统计模型都属于广义线性模型，其中包括正态误差的经典性模型，二元数据的对数和概率单位模型以及多项数据的对数线性模型，还有其它许多有用的统计模型，如果选择合适的连接函数和响应概率分布，也可以表示为广义线性模型。
2．线性模型
线性模型也称经典线性模型或一般线性模型，其模型的形式为：
Y XT
其中， yi Y {y1, y2,L , yn} 是因变量的第 i 次观测， xi X {x1, x2,L , xn} 是自变量，它是一个列向量，表示第 i 次观测数据。未知系数向量可以通过对Y 的最小二乘拟合估计，是均值为零，方差为常数的随机变量。
模型的几个基本假设：因变量是连续随机变量自变量相互独立每一个数值型自变量与因变量呈线性关系每一个数值型自变量与随机误差相互独立观察个体的随机误差之间相互独立随机误差{i} ~ N(0, ) 。
然而，实践中常不满足此假设

3．广义线性模型
广义线性模型，是为了克服一般线性模型的缺点出现的，是一般线性模型的推广。
广义线性模型在两个方面对一般线性模型进行了推广：一般线性模型中要求因变量是连续的且服从正态分布，在广义线性模型
中，因变量的分布可扩展到非连续的资料，如二项分布、Poisson 分布、负二项分布等。
一般线性模型中，自变量的线性预测值就是因变量的估计值，而广
义线性模型中，自变量的线性预测值是因变量的函数估计值 g() 。
广义线性模型包括一下组成部分：线性部分正好是一般线性模型所定义的：
i 0 1x1i 2 x2i L m xmi
连接函数( link function)：
i g(i )
连接函数为一单调可微（连续且充分光滑）的函数。连接函数起了关联“Y
的估计值 ”与“自变量的线性预测值 ”的作用。在经典的线性模型中，“Y
的估计值”与“自变量的线性预测”是一回事。广义线性模型建立通过对数据选定因变量和自变量，以及选择合适的连接函数和响应概率分
布，既可以建立一个广义线性模型。例如：一般线性模型
因变量：连续变量分布：正态分布
连接函数：
Logistic 回归模型因变量：（0，1）分布：二项分布连接函数： log( )
1 Poisson 回归模型因变量：计数和个数分布：Poisson 分布

广义线性模型

xx线性模型一、xx模型的概念以及指数函数族 1.多元线性回归和正态线性模型 2.指数函数族 3.The Tweedie distribution：特殊的指数族一员；在0点有很大的概率并且在非0点有合适的分布；方差与均值的p次幂成正比 4.GLM的结构：连接函数、设计矩阵、预估变量、offset变量每个观测的方差取决于：1.模型的方差方程；2.幅度变量；3.每个变量的权重二、构建GLM模型 1.单因子分析：无法反映变量之间的关系,GLM可以排除这类关系，得到相对数的真实值 2.变量、分类因子、交互项目以及线性预测值：（1）权重/暴露（2）反应：模型视图预测的值一般地，模型的名称与反应/权重的含义相同（3）categorical factors and naturally ordered value （4）interaction terms: 当某种不同变量的特定组合与分别直接乘以不同变量相对数的经验差异很大时要用到 3.变量估计：

通过逆矩阵相关方法求解三、分析因子的显著性 1.chi-squared、F-statistics、AIC 等统计量（1）偏离：比较观测值与设定值之间的差距，考虑到权重的影响，并且当方差小时给予误差更大的影响。（2）偏离度调整（3）chi-squared 统计量：模型的自由度定义为观测的数量减去变量的数量 Nested models: 可以利用chi-squared来检验偏离度的变化 (4)F-statistics (5)AIC：主要用于模型选择的统计量 AIC=-2*log likelihood+2*number of parameters 是在likelihood 与变量数量之间的权衡，AIC数值越小越好 2.模型变量的不确定性 Hat matrix Likelihood的二阶导数与变量的方差反比例相关 Steep curvature表明变量tightly defined， Shallow curvature 表明变量poorly defined

混合OLS、固定模型与随机模型的区别(优.选)

方差分析(写成英文我就认识了。。analysis of variance (ANOVA) )主要有三种模型：即固定效应模型（fixed effects model），随机效应模型（random effects model），混合效应模型（mixed effects model）。所谓的固定、随机、混合，主要是针对分组变量而言的。固定效应模型，表示你打算比较的就是你现在选中的这几组。例如，我想比较3种药物的疗效，我的目的就是为了比较这三种药的差别，不想往外推广。这三种药不是从很多种药中抽样出来的，不想推广到其他的药物，结论仅限于这三种药。“固定”的含义正在于此，这三种药是固定的，不是随机选择的。随机效应模型，表示你打算比较的不仅是你的设计中的这几组，而是想通过对这几组的比较，推广到他们所能代表的总体中去。例如，你想知道是否名牌大学的就业率高于普通大学，你选择了北大、清华、北京工商大学、北京科技大学4所学校进行比较，你的目的不是为了比较这4所学校之间的就业率差异，而是为了说明他们所代表的名牌和普通大学之间的差异。你的结论不会仅限于这4所大学，而是要推广到名牌和普通这样的一个更广泛的范围。“随机”的含义就在于此，这4所学校是从名牌和普通大学中随机挑选出来的。混合效应模型就比较好理解了，就是既有固定的因素，也有随机的因素。一般来说，只有固定效应模型，才有必要进行两两比较，随机效应模型没有必要进行两两比较，因为研究的目的不是为了比较随机选中的这些组别。固定效应和随机效应的选择是大家做面板数据常常要遇到的问题，一个常见的方法是做huasman检验，即先估计一个随机效应，然后做检验，如果拒绝零假设，则可以使用固定效应，反之如果接受零假设，则使用随机效应。但

广义多元线性模型

数据分析基础广义多元线性回归方程的构建

【文献回顾】这是一篇2014年发表在新英格兰医学杂志（影响因子55.8分）的论文[1]，研究妊娠期是否能用抗抑郁药，结果表明妊娠初期使用抗抑郁药不显著增加新生儿心脏畸形。（CONCLUSIONS The results of this large, population-based cohort study suggested no substantial increase in the risk of cardiac malformations attributable to antidepressant use during the first trimester. ）文章统计学方法部分开篇写到：统计学方法里写到的独立作用的风险（absolute risk）是什么？是如何通过回归分析（Logistic-regression analysis）得出的？为什么要这样做？是怎么用软件实现的？上述问题，将在本篇中讲解。

这里指的多元线性模型，是广义线性模型，应变量（Y）的分布类型可以是：正态分布（gaussian）、两分类分布（binomial）、泊松分布、负二项分布等，不同的分布类型对应不同的联系函数f(Y)。 f(Y)=β0+β1*X1+β2*X2+β3*X3+β4*X4+…… 【概念】广义线性模型有两大常用用途： 1.危险因素分析：评价某危险因素（X）对结果变量（Y）有没有独立作用及独立作用的大小的是多少。（最常见） 2.建立预测模型：从一系列 X1、X2、… 中挑选出一个最佳预测模型预测Y的发生。需要注意的是用途不同，构建模型的方法完全不同，对模型的解读完全不同。很多人对此不甚理解，常常用一种逐步回归方法构建危险因素分析的模型，对结果也不知道怎么解读，有很多混淆。这个教程的目的旨在帮助大家理清这个问题。【用途】结果变量（Y）危险因素（X）效应测量统计检验连续性, 如收缩压分类型, 如是否吸烟吸烟者与不吸烟者收缩压的差（β）及其标准误 H0:β=0 连续性, 如收缩压连续性, 如体重指数 BMI每增加一个单位SBP增加多少（β）及其标准误 H0:β=0 分类型, 如是否高血压分类型, 如是否吸烟吸烟者与不吸烟者高血压发生率比（OR）及其95% 可信区间 H0:OR=1 分类型, 如是否高血压连续性, 如体重指数 BMI每增加一个单位高血压发生率比（OR）及其95% 可信区间 H0:OR=1 流行病学分析是为了确定危险因素与结果变量之间是否有联系，危险因素对结果变量的作用大小（即效应）。表1 效应的估计和结果变量与危险因素的类型