肝衰竭肠源性内毒素血症的研究进展

?３１６?ＩｎｆｅｃｔＤｉｓＩｎｆｏ，２００９，Ｖ０１．２２，Ｎｏ．５

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ｆ２５１ＹａｍａｍｏｔｏＭ，１ｗａｓａＭ，ＭａｔｓｕｍｕｒａＫ。ｅｔａ１．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｒｅｇｉｏｎａｌｃｅｒｅｂｒａｌｂｌｏｏｄｆｌｏｗａｆｔｅｒｏｒａｌｉｎｔａｋｅｏｆｂｒａｎｃｈｅｄ—ｃｈａｉｎａｍｉｎｏａｃｉｄｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｉｒｒｈｏｓｉｓｌＪ］．ＷｏｒｌｄＪＧａｓ—ｔｒｏｅｎｔｅｒ０１．２００５．１ｌ（４３）：６７９２—６７９９．

［２６１ＦｕｋｕｓｈｉｍａＨ，ＭｉｗａＹ，ＩｄａＥ，ｅｔａＬＮｏｃｔｕｒｎａｌｂｒａｎｃｈｅｄ叶ｈａｉｎａｍｉｎｏＭｉｄａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓｐｒｏｔｅｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｗｉｔｈｄａｙｔｉｍｅａｄｍｉｎｉ—ｓｔｒａｔｉｏｎｌＪｌ．ＪＰＥＮＪＰａｒｅｎｔｅｒＥｎｔｅｒａｌＮｕｔｒ，２００３，２７ｆ５ｋ３１５－３２２．【２７】ＬｉｕＱ，ＤｕａｎＺＰ．ＨａＤＫ，ｅｔａ１．Ｓｙｎｂｉｏｔｉｃｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｇｕｔｆｌｏｒａ：ｅｆｆｅｃｔｏｎｍｉｎｉｍａｌｈｅｐａｔｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００４。３９（５）：１４４Ｉ—１４４９．

（２００９－０２—１２收稿２００９—０４—２３修回）

（责任编委李军本文编辑王姝）

肝衰竭肠源性内毒素血症的研究进展

吴其恺

深圳市第三人民医院深圳５１８０２０

摘要肝衰竭的发生和发展与肠源性内毒素血症密切相关，本文从其生物特性、发病机制、诊断及防治等方面对肝衰竭肠源性内毒素血症作一综述。

关键词肝衰竭；内毒素血症；生物特性；发病机制；ｉＳ断；治疗

中图分类号：Ｒ５７５．３文献标识码：Ａ文章编号：１００７—８１３４（２００９）０５埘ｌ伽４

Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅ

ＷｕＱｉｋａｉ

ＳｈｅｎｚｈｅｎＴｈｉｒｄＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ。Ｓｈｅｎｚｈｅｎ５１８０２０，Ｃｈｉｎａ

ＡｂｓｔｒａｃｔＴｈｅｏｎｓｅｔａｎｄ

ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｂｉｏ—ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅ；ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ；ｂｉｏｐｒｏｐｅｒｔｙ；ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

万方数据

传染病信息２００９年第２２卷第５期?３１７?

肝衰竭是由多种因素导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群…。该病病情危重，病死率高，成为临床治疗的难点。内毒素对肝脏二次打击影响到肝衰竭的治疗和预后。本文就肝衰竭肠源性内毒素血症（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ，ＩＥＴＭ）的研究进展作一综述。

１内毒素的生物学特性

内毒素是革兰阴性菌（ｇｒａｍ—ｎｅｇａｔｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａ，Ｇ．细菌）细胞壁上的一种脂多糖，主要由３层成分构成：外层为Ｏ特异多糖，代表细菌特异抗原；中层为核心多糖，是细菌类属共同抗原；内层为类脂Ａ，有较恒定的分子结构，为其毒性部分。内层的类脂Ａ可以从Ｏ特异性链及核心多糖分离出来，具有生物活性，介导多种生物学效应，引起严重的全身炎症反应和器官损害。

２ＩＥＴＭ的产生

循环血中可检出内毒素，称之为内毒素血症。临床观察显示重型肝炎患者出现ＩＥＴＭ的发生率高达９３．３％～１００％ｔ２Ｊ。其产生的主要因素如下。

２．１肠道内毒素产生增加肠道的菌群上移进入小肠近端或胃内繁殖，这是肝衰竭细菌易位的主要部位。小肠近端内大量的细菌和高浓度的内毒素是ＩＥＴＭ的直接来源１３ｌ。肠道菌群失调，表现为双歧杆菌、拟杆菌、真杆菌数量减少，大肠杆菌、产气荚膜杆菌数量明显增多，以及需氧Ｇ瑚菌大量繁殖。

２．２经肠黏膜吸收的内毒素增多肝衰竭时，交感神经兴奋、副交感神经（主要是迷走神经）抑制，造成患者消化道功能的普遍抑制，其分泌、吸收减少，运动减弱；炎症介质引起肠道血管扩张，肠黏膜炎性充血、水肿、糜烂，通透性增加，促进了内毒素的吸收ｌ，ｔｔ。２．３合并细菌感染肝衰竭患者因肝脏解毒能力下降、肠道淤血、机体免疫功能下降等原因，易发生严重的细菌感染。据统计，严重肝病患者住院期间发生细菌感染比例超过５０％，病原菌多样，以Ｇ匈ｊ菌为主１５１。２．４库普弗细胞功能失调肝衰竭时包括库普弗细胞在内的窦周细胞功能衰竭，对内毒素的消除作用随之减弱。肠道内毒素可经肠黏膜吸收进入门静脉血流，通过胞饮作用进入肝脏单核一巨噬细胞系统，导致肝细胞解毒能力进一步下降１６１。３ＩＥＴＭｉＪＩ起肝损伤的机制

ＩＥＴＭ弓Ｉ起肝损伤的机制十分复杂，涉及多种因素和多种病理、生理过程。其机制主要有３种：肝微循环障碍、肝非实质细胞及其介质的作用和肝细胞毒性作用。这３种形式可单独或混合存在，在肝衰竭的发生、发展中相互促进、相互制约。

３．１内毒素对肝细胞直接毒性作用由于肠黏膜屏障受损，肠道菌群失调，大量内毒素经肠黏膜下微血管人血。内毒素进入肝细胞后，类脂Ａ在线粒体内膜与特异性受体结合，抑制三磷酸腺苷合成酶及还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶，使能量生成受阻，呼吸链电子传递干扰，氧分子接受电子不足，产生氧自由基，从而损害生物膜，使肝细胞大量坏死，导致重型肝炎的发生［７１。

３．２库普弗细胞功能紊乱内毒素血症能明显上调库普弗细胞表面膜型ＣＤｌ４的表达，增加血可溶性ＣＤｌ４水平１８Ｉ。在内毒素所致肝损伤中，库普弗细胞表面膜型ＣＤｌ４表达明显增加，与肝脏受损程度呈正相关；在内毒素血症中，肝内库普弗细胞表面町溶性受体表达下调、ＣＤｌ４表达上调可能是促使库普弗细胞由防御性细胞逐步转化为效应细胞的重要机制。激活的库普弗细胞释放大量细胞因子和炎性介质，如肿瘤坏死因子一ｏｔ（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｄ，ＴＮＦ一仅）、白介素（ｉｎ—ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）一ｌ、ＩＬ一６、白三烯、血小板活化因子、氧自由基、一氧化氮等。

３．３粘附分子表达增加与中性粒细胞激活在内毒素诱导的肝损害模型中可见到许多中性粒细胞在病灶及其周边聚集，内毒素可引起细胞粘附分子一ｌ蛋白表达增加，促进中性粒细胞跨膜迁移，内毒素刺激可引起内皮细胞Ｐ一选择素和Ｅ一选择素表达增加，中性粒细胞通过趋化作用向炎症灶积聚，释放一系列介质，如活性氧类、一氧化氮、溶酶体酶、花生四烯酸代谢产物、细胞因子等。

３．４共刺激因子表达增加与免疫反应过度激活共刺激因子ＣＤ８０与ＣＤ８６表达上调发生于肝细胞坏死和肝脏炎性细胞浸润前嘲。肝衰竭时除了巨噬细胞外，肝窦内皮细胞亦表达ＣＤ８０、ＣＤ８６，因此，到达肝脏的抗原亦可由血窦内皮细胞提呈。到达门脉的抗原不再引起免疫耐受而是引起强烈的免疫应答，导致肝细胞进一步损伤；ＣＤｄＯ与其配体ＣＤｌ５４的相互作用是抗原提呈细胞ＣＤ８６、ＣＤ８０表达上调的关键。在肝衰竭患者中，巨噬细胞、库普弗细胞、血窦内皮细胞、肝细胞和胆管细胞表面ＣＤ４０表达显著增强，肝脏非实质细胞异常上调的抗原提呈是免疫介导的肝衰竭

万方数据

?３１８?ＩｎｆｅｃｔＤｉｓＩｎｆｏ，２００９，Ｖ０１．２２，Ｎｏ．５

早期病理过程，共刺激分子表达显著增强可能促进并维持了大块肝细胞损伤的炎症过程１１明。

３．５微循环障碍与弥漫性血管内凝血（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ，ＤＩＣ）内毒素血症引起血清内皮素一１水平明显增高，可使肝星状细胞激活，对内皮素一ｌ引起的血管收缩反应明显增强，导致肝窦狭窄、肝窦灌注量下降，肝微循环灌注障碍、内皮细胞损害和血小板激活，大量细胞因子女ＩＩＩＬ一１、ＴＮＦ一仪可诱导内皮细胞产生促凝物质，激活凝血系统，导致微血栓形成。引发ＤＩＣｔ“１。

４ｍＴＭ的临床诊断

虽然ＩＥＴＭ影响肝衰竭的整个病程，但临床上ＩＥＴＭ多无特异性表现，早期常因重视不够，大多被漏诊，出现难治性并发症时才考虑检测和治疗，延误了治疗时机。以下情形提示肝衰竭患者可能出现ＩＥＴＭ：①患者经积极治疗，无明显原因疴睛加重，出现顽固性腹胀、尿量减少、大便秘结或腹泻；②病程中出现无明显原因的发热，发热时间大多从午后扣＿４时开始，晚８一１２时热退，以中、低度热多见，发热前有畏寒，但无寒颤，热退后无汗出，体温虽高，但全身中毒症状不重，精神、饮食不受影响；③血ＷＢＣ总数及中性粒细胞比例较基线增高，多方检查（胸片，血、尿、便、痰培养，腹水常规及培养等）找不到感染灶，经规则抗生素治疗，病情无改善甚至加重；④出现原因不明、难以纠正的低血压、低血糖、ＤＩＣ等；⑤鲎试验阳性或血清内毒素定量＞Ｏ．１ＥＵ／ｍｌ。

５肝衰竭ＩＥＴＭ的防治

５．１抑制内毒素的生物合成

５．１．１肠道选择性脱污染疗法（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｄｅｃｏｎｔａｍｉ—

ｎａｔｉｏｎｏｆｔｈｅ

ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ

ｔｒａｃｔ，ＳＤＤ）ＳＤＤ为非肠道吸收抗生素选择性地抑制和杀灭肠道的致病菌，而不影响固有菌群的治疗方法。研究表明，肝衰竭并发感染的主要病原菌为Ｇ细菌。选择性抑制Ｇ细菌有助于缩小内毒素池的容量，减少内毒素过量吸收，以阻断ＩＥＴＭ的发生、发展。如妥布霉素作用后不会使内毒素含量升高，多粘菌素Ｂ还能非特异性结合内毒素的活性成分，中和内毒素活性１１２１。另有研究表明，庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素等抗生素能抑制内毒素合成【栩。５．１．２特异性抗内毒素制剂抗内毒素治疗包括阻止内毒素合成，结合或中和其活性，防止其与宿主效应细胞相互作用，干扰内毒素介导的信号传导通路等。治疗制剂包括内毒素类似物、抗体、亚单位疫苗、多粘菌素结合柱、重组人蛋白、内毒素合成和细胞内信号传导的小分子抑制剂。这些抗内毒素制剂目前多数仍处于实验研究阶段，其临床疗效的可靠性和持久性有待进一步证实。

５．２减少肠道内毒素的生成和吸收

５．２．１恢复肠道菌群生态平衡微生态制剂是近年来临床应用的热点，可有效调整肠道菌群失调，恢复肠道微生态环境，明显降低血清内毒素水平，减少生物活性介质ＩＬ＿ｌ、ＩＬ一６和ＴＮＦ—Ｏｔ的释放，促使肝功能好转。微生态制剂主要分为３类【１４１：①益生菌主要指活的有益制剂，通常以一种或几种高含量活菌为主体，如双歧因子、乳酸杆菌等；②益生元指能够选择性地促进宿主肠道内原有的一种或几种益生菌生长繁殖的物质，如各种寡糖类物质；③合生素是以益生菌和益生元并用的制剂。目前应用较多的有双歧杆菌和乳酸杆菌。双歧杆菌、乳酸杆菌的代谢过程中可产生酸性物质，降低肠道ｐＨ值，直接影响Ｇ瑚ｊ菌的定植存活和繁殖，使内毒素生成和吸收减少，减轻其对肝脏的损害。此外，口服双歧杆菌可提高ＩｇＡ分泌，增加外周血细胞非特异性吞噬功能，增加肠道局部免疫力，故能有效地减轻内毒素血症，减少对巨噬细胞的刺激【１５１。

５．２．２保持肠黏膜稳定牛磺酸对上皮细胞具有膜稳定作用，能抑制内毒素血症大鼠肠道内毒素移位，拮抗内皮素促进的肠道内毒素移位。谷氨酰胺及生长激素可能对肠道屏障有一定的作用。而缓泻剂乳果糖内服可加速肠道排空，消除便秘，使肠道ｐＨ值下降，致使嗜碱性的有害菌群，如棒状杆菌、类杆菌、志贺菌、沙门菌等Ｇ＿细菌生长和繁殖受到抑制，有助于清除肠道内毒素，并能预防由蛋白质分解产生的胺类及硫化氢、吲哚、甲硫醇等有害物质进入血循环。用加适量食醋的生理盐水清洗灌肠，亦可减少内毒素与肠黏膜的接触。

５．３中医中药祖国医学虽没有关于肝衰竭ＩＥＴＭ的同名记载，但对其症候的描述及辨证施治，属中医的温毒、热毒、毒火、胀毒及热入营血证、阳明腑实证。发热、黄疸加深、明显乏力、高度腹胀或腹痛、出血倾向、神志改变、少尿或无尿，为其主要临床症状。病因为湿热、热毒，病机主要为热毒内蕴，淤血内阻。病机特点为毒瘀互结或可夹有正虚。根据ＩＥＴＭ的病因、病机，中医对内毒素血症防治的重点是清除湿热毒邪，活血化瘀，去瘀通络【ｌｑ。

中药单方研究表明，黄芪、人参、丹参、川芎等可促使内毒素灭活；穿心莲、蒲公英、板蓝根、金银花、山豆

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传染病信息２００９年第２２卷第５期?３１９?

根等对内毒素有破坏作用；大黄、丹参、栀子、金银花、紫花地丁、黄连、黄芩等可抑制肠道大肠杆菌生长，减少内毒素的产生；清热解毒中药可以保护线粒体结构和活力，防止内毒素所致的过氧化损伤朔。

中药复方研究以大承气汤及其制剂为代表的通里攻下法最为常用。通里攻下法能通里攻下、荡涤肠胃，使肠道细菌和内毒素等随大便排出体外，减少内毒素吸收，保护肠屏障，防止肠道内毒素及细菌移位，减轻内毒素、细胞因子及其他炎症介质所致的肝损伤。ｗｕ等阍、李凌冬弘９１采用赤芍承气汤（赤芍、枳实、厚朴、生大黄、元明粉等）对ＩＥＴＭ的实验和临床研究均显示其有很好的防治作用。另外，汪承柏【啦辨证的基础上重用活血化瘀、清热解毒类药，如金银花、连翘等，根据其血热、血瘀的病因、病机，选用黄苠、丹参、金银花、穿心莲、黄芩为主药的组方加减防治慢性重症淤胆性肝炎所致内毒素血症，收到了较好的疗效。王融冰等口噪用解毒凉血法，提示清毒汤（生地、丹皮、紫草、泽兰、黄芩、小蓟等）能够减轻内毒素症，降低血氨水平，有效地改善重型肝炎患者的临床症状，促进肝组织修复。

针对ＩＥＴＭ的治疗，最直接、最快捷的方法是通过结肠透析来加速肠源性内毒素的排出。由于大多数肝衰竭患者消化道症状重，且大部分合并有胃黏膜损伤，药物难以口服和吸收，肠道又是机体最大的细菌和内毒素贮存库，采用结肠治疗途径进行结肠灌洗、结肠透析及中药保留灌肠治疗ＩＥＴＭ，引邪下行，使邪有出路，能达到很好的疗效阎。中药保留灌肠强调对肠黏膜的自然修复过程，减少内毒素移位及肠内积血，建立肠道的正常菌群，防止继发性肝损伤的发生。在透析的中药方面，可针对不同的证型进行辨证选方：痰湿瘀阻者可选用化痰利湿、活血通络之药；热象重者可选用黄芩、黄连、知母、金银花、丹皮之味；瘀象重者选用活血化瘀之品，如丹参、赤芍、桃仁、牡蛎等［２３１。临床上随证应用。

目前ＩＥＴＭ仍以综合治疗为主，微生态制剂及中医中药在理论和实践中均展示了较强的抗内毒素作用。中医药治疗内毒素血症可多途径、多环节、多靶点地发挥作用，它们既具有直接拮抗内毒素的作用，又具有显著增强机体免疫功能和解毒、灭活内毒素的功效。中西医独特优势互补、有机结合是临床防治ＩＥＴＭ的发展方向。

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（２００９－０７—１６收稿

（责任编委李军

２００９－０９—０８修回）

本文编辑张云辉）

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