脂质体与当前国内外脂质体研究进展

摘要

脂质体作为药物载体具有很多优点, 但是其主动靶向性和稳定性较差, 为了克服上述缺点,近年来国内外研制出许多新型脂质体。通过检索近 20 年来国内外有关新型脂质体的相关文献, 对其进行综合分析和总结，提出脂质体在制剂中应用研究中存在的问题与建议，对新型脂质体如长循环脂质体、pH敏感脂质体、温度敏感脂质体、前体脂质体、磁性脂质体、免疫脂质体、膜融合脂质体、柔性脂质体等的研究及应用做一综述, 并展望了新型脂质体的发展前景。脂质体在制剂中应用是新剂型和新技术的现代化重要标志，也是国际化的需要，作为一种新型药物载体，研制出稳定的脂质体是脂质体作为药物载体走向实用的前提，因此具有十分重要的意义。

关键词：脂质体，药物载体，临床研究，综述

Abstract

Liposome as drug delivery system has many advantages, but its less active targeting and stability, in order to overcome these shortcomings, both at home and abroad in recent years we have developed many novel liposome. By retrieved near 20 years to both at home and abroad about new fat mass body of related literature, on its for integrated analysis and summary, made fat mass body in preparations in the application research in the exists of problem and recommendations, on new fat mass body as long cycle fat mass body, and pH sensitive fat mass body, and temperature sensitive fat mass body, and Qian body fat mass body, and magnetic fat mass body, and immune fat mass body, and film fusion fat mass body, and flexible fat mass body, of research and the application do a summary of, and prospect has new fat mass body of development prospects. Application in liposome preparation are important signs of modernization of new dosage forms and technologies, as well as international needs, as a novel drug delivery system, developed stable liposomes is towards practical premise of liposome as drug carriers, it has a very important significance.

Keywords：Liposome ,Drug carrier ,Clinical research ,Overview

目录

摘要............................................................................................................................................... I Abstract ...................................................................................................................................... II 1绪论. (1)

1.1脂质体 (1)

1.1.1脂质体的特性 (1)

2新型脂质体的研究进展 (2)

2.1普通脂质体 (2)

2.2新型脂质体 (2)

2.2.1长循环脂质体 (2)

2.2.2前体脂质体 (2)

2.2.3膜融合脂质体 (2)

2.2.4温度敏感脂质体 (3)

2.2.5 pH敏感脂质体 (3)

2.2.6免疫脂质体 (3)

2.2.7磁性脂质体 (3)

2.3本章小结 (4)

结论 (5)

参考文献 (6)

脂质体与国内外脂质体研究进展

1 绪论

1.1 脂质体

脂质体[1]是由磷脂或胆固醇及其它两亲性物质分散于水中，组成脂质双分子膜，再由双分子膜形成一层或多层空心的球状体或类球状体。脂质体是类似于生物膜结构的囊泡,故又称人工生物膜(art-ificial biological membrane)[2]。脂质体有单室与多室之分。小单室脂质体的粒径在20~80nm之间，多室脂质体的粒径在0.1~1μm之间。纳米脂质体的稳定性较高，体外不易聚集，体内不易被巨噬细胞吞噬。

1.1.1 脂质体的特性

脂质体具有包封脂溶性药物或水溶性药物的特性药物被脂质体包封后具有以下主要特点:

1.1.1.1 靶向性

脂质体经静注进人体内可被网状内皮系统的巨噬细胞作为外界异物而吞噬浓集于巨噬细胞丰富的肝、脾和骨髓。如抗肝利什曼原虫药锑酸葡胺被脂质体包封后,药物在肝脏中的浓度提高20一70 倍,可治疗利什曼病等网状内皮系统疾病。[3]脂质体经肌内、皮下、腹腔注射后,首先进人局部淋巴结中,是治疗和预防肿瘤扩散和转移的优良药物载体。脂质体虽有靶向性,但其靶向性的专一性不够。

1.1.1.2 缓释性

许多药物在体内由于迅速代谢或排泄,故作用时间短。将药物包封成脂质体,可减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中的滞留时间,使药物在体内缓慢释放,从而延长了药物的作用时间。药物从多室脂质体释放需要向外透过多层磷脂膜,所以药物从多室脂质体释放比相同组分的单室脂质体为慢[4]。利用脂质体缓慢释放药物的机制可以有效地延长药物在体内的半衰期。

1.1.1.3 细胞亲和性与组织相容性

因脂质体是类似生物膜结构的囊泡,对正常细胞和组织无损害和抑制作用,有细胞亲和性与组织相容性,并可长时间吸附于靶细胞周围,使药物能充分向靶细胞靶组织透过,脂质体也可通过融合进人细胞内,经溶酶体消化释放药物。

1.1.1.4 降低药物毒性

药物被脂质体包封后,主要被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬而摄取,浓集于肝、脾等器官,而使药物在心、肾中累积量比游离药物低得多,因此如将对心、肾有毒性的药物或对正常细胞有毒性的抗癌药包封成脂质体,可明显降低药物的毒性。[5]

1.1.1.5 保护药物提高稳定性

一些不稳定的药物被脂质体包封后可受到脂质体双层膜的保护。

2 新型脂质体的研究进展

2.1 普通脂质体

普通脂质体用一般磷脂制备而成, 按结构可细分为单层脂质体( unilamellar vesicles)和多层脂质体( multilamellar vesicle) 。普通脂质体主要被网状内皮系统吞噬, 从而使所包载的药物在肝、脾、肺和骨髓等富含吞噬细胞的组织器官内蓄积。

2.2 新型脂质体

近年来人们研制出长循环脂质体、前体脂质体、膜融合脂质体等新型脂质体以提高脂质体的稳定性; 设计开发了温度敏感脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体等新型脂质体以提高脂质体的靶向性。

2.2.1 长循环脂质体

长循环脂质体[6]又称隐形脂质体( stealth liposomes)[7], 长效脂质体。由甲氧基聚乙二醇修饰的磷脂组成。尽管传统的脂质体可以提高药物的疗效, 降低药物不良反应, 但是它们在体内很容易被免疫系统识别和吞噬, 因此脂质体可能还没有到达靶区, 就已经被机体清除掉了。长循环脂质体因表面覆盖了聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG), 形成空间位阻和亲水保护层, 故能阻止巨噬细胞对脂质体的识别和摄取, 从而延长脂质体的血循环时间。大多数实体瘤的血管生长迅速, 外膜细胞缺乏, 基底膜变形,导致肿瘤血管渗透性增加, 进而产生增强穿透性和延长保留时间的效应( enhance dpermeability and retention effect, EPR效应), 即大分子药物、药物载体如脂质体等可以穿透肿瘤缺损的血管内皮细胞进入肿瘤组织, 并由于清除障碍而高浓度、长时间蓄积在肿瘤组织中。长循环脂质体可以在循环系统中长期滞留而不被网状内皮系统捕获, 因此有可能借助EPR效应富集到肿瘤组织中, 最终实现肿瘤的被动靶向[8,9]。

2.2.2 前体脂质体

前体脂质体是将磷脂、药物及附加剂等以适宜方法制成的不具备完整脂质双分子层囊泡结构的一种液态或固态制剂, 经稀释或水化即能转化成脂质体。前体脂质体可在一定程度上克服传统脂质体聚集、融合及药物渗漏等稳定性问题, 为工业化生产奠定了基础。以泡腾颗粒为载体的吲哚美辛前体脂质体用于口服给药, 不仅具有较好的抗炎作用, 同时还具有良好的细胞保护作用[10], 能显著减轻非甾体抗炎药所致的细胞坏死作用[11]。高晓黎等[12]考察了替加氟前体脂质体和药物溶液的小肠吸收情况, 结果表明前者能显著促进药物的小肠吸收。

2.2.3 膜融合脂质体

膜融合脂质体是一种低毒高效的新型基因导入载体, 可与特定病毒如人免疫缺陷病

毒 型、流感病毒、仙台病毒等融合,继而将这些病毒特异性地导入到靶细胞内。目前, 膜融合脂质体主要应用于介导蛋白质类药物、介导基因药物及作为疫苗载体[13]。胡 英等[14]制备阳离子膜融合脂质体包裹DNA体外转染及稳定性研究表明, 阳离子膜融合脂质体介导的DNA转染效率42. 3%, 明显高于阳离子脂质体介导的转染效率23. 9%, 且具有很好的稳定性。NAKANISHI等[15]在脂质体基础上,引入能与细胞膜融合病毒, 通过病毒包膜上的两个膜蛋白模拟病毒感染细胞的特性, 能与细胞膜合并从而将分子特异性地导入到靶细胞内, 同时还具有低毒、快速、高效的特点。

2.2.4 温度敏感脂质体

又称热敏脂质体(thermosensitive liposomes)。由相转变温度略高于37℃的磷脂组成。一旦脂质体到达肿瘤部位, 当升高肿瘤部位的温度后, 磷脂双层就会由胶晶态转变为液晶态,导致被包裹药物的释放。热敏脂质体可以克服传统脂质体所遇到的一些问题, 如药物在肿瘤区释放太慢, 达不到有效浓度, 可能导致肿瘤的耐药性等。

2.2.5 pH敏感脂质体

温度敏感性脂质体通过局部升温技术可较好地解决药物体内控释问题，但加热时间过长可造成正常结缔组织损伤。为弥补这些不足，根据肿瘤附近的PH比周围正常组织低的事实设计了PH敏感脂质体。其原理是：PH低时可导致脂肪脂羧基的原子化而引起六方晶相（非相层结构）的形成，而它的形成则是膜融合的主要机制。如PH敏感的类脂N－十六酰、L－高半胱氨酸（PH-C）和游离的高半胱氨酸，因PH不同，存在两种平衡构型：一种是开链式，一种是环式。PH低时，闭合PH-C显中性类脂，破坏了脂质双层的稳定性，将药物释出。如白喉霉素A PH敏感脂质体，DNA PH敏感脂质体等等［16］。

2.2.6 免疫脂质体

免疫脂质体是机体修饰的脂质体的简称,是指将抗体或受体转接到脂质体表面, 利用抗原抗体特异性结合反应, 将脂质体靶向到特异性细胞和器官。免疫脂质体携带药物具有靶向性强、毒副作用小、半衰期长、运载量大等优点[17]。可用于各种疾病的治疗, 但研究最多的还是用于肿瘤导向治疗。HUWYLER等[18]用两端分别连接磷酯和Ox26单抗的PEG2000为膜材制备的柔红霉素脂质体, 显著提高了药物在脑组织中的浓度。方瑾等[19]采用新型偶联剂SATA, 将抗人体结肠癌的单抗与载有紫杉醇的脂质体偶联制成免疫脂质体。体外细胞毒实验结果显示, 紫杉醇免疫脂质体有明显靶向专一性, 优于普通脂质体和游离药物。

2.2.7 磁性脂质体

近来发展了一种磁性脂质体。Melania等人利用磁场强等给磁性脂质体定向，并使脂质体表面结合一种配体。这样，磁场优先把含有抗癌药物的磁性脂质体定向在肿瘤体内，提高治疗效果［20］。德国已由专利用磁性脂质体治疗艾滋病病毒［21］。目前国内在这

方面的水平还不高，也鲜有这方面的报道。

2.3 本章小结

综上所述，近年来发展起来的几种新型脂质体对脂质体原来存在的问题，在包封率、稳定性和靶向分布等方面有所改进。今后随着科学技术的发展和脂质体生产工艺研究的深入，相信会创造出更多更好的新型脂质体，使脂质体成为临床治疗中的一种重要手段。

结论

近年来新型脂质体的研究已从单一脂质体向多功能脂质体如pH敏感免疫脂质体、热敏感长循环脂质体等方向发展。这些新型脂质体在稳定性、靶向性和疗效方面都比传统脂质体有明显改善, 特别是前体脂质体的应用解决了脂质体工业化的关键问题。但新型脂质体各自仍存在自身的缺点。如pH敏感免疫脂质体易引起免疫反应,热敏感长循环脂质体由于亲水性大分子的嵌入, 在一定程度上降低了脂质体的热敏性[ 30]。随着脂质体研究工作的不断深入,不同理论互相渗透, 互相补充,脂质体作为药物载体所转运的药物种类和范围将不断扩大, 有着广阔的应用前景。

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