超声诊断肝纤维化的研究进展
超声诊断肝纤维化的研究进展
天津市天和医院超声科肖菁
[摘要] 肝硬化是慢性肝病肝纤维化发展的必然结果，而早期肝硬化经过临床有效的干预治疗，部分病例可以发生逆转。所以准确判断肝纤维化分期尤其是早期肝硬化，对指导临床治疗及判断疗效有重要的意义。目前，诊断肝纤维化分期仍以肝脏穿刺病理检查为金标准。但由于肝组织的纤维化情况在肝内分布不均，肝组织穿刺所取的肝组织仅占全肝的百万分之一，不可避免地存在诊断性误差；并且肝脏穿刺有创，且费用高，会给患者带来一定的痛苦，所以在临床上普及开展肝组织活检，还存在一定的困难。超声以其无创、价格低廉，易于重复进行等优点，成为目前肝脏影像学诊断常规和首选的检查方法。本文分别从高频超声的应用、对门静脉的研究、对肝静脉的研究、超声组织定征、超声弹性成像、超声造影六个方面对超声诊断肝纤维化的研究进展进行综述，为临床诊断肝纤维化提供重要诊断指标。
[关键词] 超声肝纤维化
肝硬化是慢性肝病肝纤维化发展的必然结果，而早期肝硬化经过临床有效的干预治疗，部分病例可以发生逆转。所以准确判断肝纤维化分期尤其是早期肝硬化，对指导临床治疗及判断疗效有重要的意义。
目前，诊断肝纤维化分期仍以肝脏穿刺病理检查为金标准。根据2000年西安全国病毒性肝炎病理诊断标准[1]，将肝纤维化程度分为：
S0-S4期；S0期为无纤维化；S1期为汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化；S2期为汇管区周围纤维化，纤维间隔形成；S3期为纤维间隔伴小叶结构紊乱，但此时还没有形成肝硬化，纤维条索还没有完全包绕；S4期为早期肝硬化。
由于肝组织的纤维化情况在肝内分布不均，肝组织穿刺所取的肝组织仅占全肝的百万分之一，不可避免地存在诊断性误差；并且肝脏穿刺有创，且费用高，会给患者带来一定的痛苦，所以在临床上普及开展肝组织活检，还存在一定的困难。
超声是应用较高频率超声作为信息载体，从人体内部获得声学参数的信息后，形成图像，用以分析诊断疾病。其无创、价格低廉，易于重复进行等优点，成为目前肝脏影像学诊断常规和首选的检查方法。本文就超声诊断肝纤维化的研究进展作一综述。
一、高频超声的应用
近年来，慢性肝病二维声像图指标综合积分法用于早期肝硬的诊断陆续有报道，慢性肝病相邻肝纤维化分期病理组织变化的差别小，低频超声不能准确区分，孟繁坤等[2]利用高频超声高分辨率的特性，通过观察肝包膜、肝边缘角、肝实质回声及肝静脉壁形态四项指标的改变特点，对肝纤维化分期进行半定量研究。肝包膜形态按光滑纤细（1分），不光滑增厚或断续状（2分）、浅波纹（3分）、深波纹状或锯齿状（4分）记录；肝边缘角按锐利（1分）、稍钝（2分）、圆钝（3分）记录；实质的形态按细颗粒或较粗颗粒（1分）、粗颗粒（2分）、窄条纹（3分）、宽条纹或网格状（4分）记录；肝静脉壁
按细光滑（1分）、厚或毛糙（2分）、波纹（3分）记录。随着纤维化级别的增高，积分值亦增高。以积分值5-6分、7-8分、9-10分及大于10分为界值，相应诊断S2以下、S2、S3、S4的敏感性、特异性均较高。另外，7-8分、9-10分诊断S2、S3的阳性预测值及阴性预测值较高，具有较高的诊断价值。
二、对门静脉的研究
随着慢性肝病肝纤维化的逐步发展，纤维间隔形成，血管交通支建立，高压的肝动脉血进入低压的门静脉内，使门静脉压力增高；由于肝窦纤维间隔收缩，胆管周围纤维及胆汁淤积加重小叶周围的机械压力等，使门静脉阻力增加。此两个因素都将导致门静脉内径增宽。温小凤等[3]研究显示肝纤维化S4期的门静脉主干内径（DPV）明显高于S3、S2、S1和S0期，随着肝纤维化程度的增加，DPV也逐渐增加。DPV和肝纤维化分期呈正相关关系（r s=0.376），认为DPV＞12mm对早期肝硬化有一定诊断价值。
朱雅莉等[4]对肝纤维化患者门静脉血流动力学的研究表明门静脉淤血指数为扩大的管腔与血流速度的比值，对肝纤维化引起的门静脉淤血更加敏感，若以淤血指数=0.075作为截断点，诊断慢性肝炎患者肝纤维化的敏感度87.50%，特异度55.56%，阳性预测值92.45%，阴性预测值41.67%，准确度80.59%，可为判断有无肝纤维化提供了一项可靠的无创性依据。
三、对肝静脉的研究
由于肝纤维化导致肝静脉弹性减低，搏动减弱，顺应性下降，肝
循环血量减少；肝脏纤维组织的收缩牵拉，肝细胞再生结节和肝小叶重建挤压，使得管壁较薄的肝静脉直径变小。温小凤等[3]研究显示肝纤维化S4期的肝中静脉内径（DMHV）明显小于S3、S2、S1和S0期，随着肝纤维化程度的增加，DMHV也逐渐缩小，DMHV和肝纤维化分期呈负相关关系（r s=-0.471）。DMHV诊断肝硬化的最佳诊断值为5mm。当DPV＞12mm且DMHV＜5mm时，二者结合起来诊断肝硬化的敏感度可达到92.59%，准确度83.23%，具有更大的临床价值。
另有一些学者通过研究肝静脉频谱波形对肝纤维化进行分期。Bolondi等[5]提出将肝静脉频谱波形分为HV0、HVⅠ和HVⅡ3种：（1）0型，三相波形，出现短暂反向血流，表现为2个负向波和1个正向波；（2）Ⅰ型，短暂反向血流消失，表现为2个负向波峰，波幅减低；（3）Ⅱ型，单向流速曲线波形，与门静脉波形相似。Bolondi等发现正常人全部呈三相波形，即HV0型，而肝硬化患者，除部分呈HV0型外，还可出现HVⅠ和HVⅡ型，认为肝静脉频谱波形的改变反映了肝实质情况。而陈曼等[6]对30例正常人和150例慢性病毒性肝炎后肝纤维化患者肝静脉频谱分析发现HVⅠ型、Ⅱ型在S3和S4组中明显增多，但正常人肝静脉频谱波形并不全是HV0型。
白洁等[7]应用超声对慢性肝炎患者的肝静脉血流最大正向血流速度（V S）与最大逆向血流速度（V a）之和（△V）做定量分析后得出，在慢性肝炎肝纤维化分期中，△V＜30cm/s时，对S4的诊断敏感性为
73.3%，特异性55.0%，为肝硬化的早期诊断提供了另一重要途径。
四、超声组织定征(UTC)
UTC是探讨组织超声特征与声像图表现之间相互关系的基础与临床应用研究，它反映生物体本身的声学参数及结构与组织状态间的相互关系，寻求有效手段从超声信号中分离出能反应组织状态的参数，以其作为区别不同组织及鉴别病变性质的依据。当超声入射至人体，组织的细微结构即产生向各个方向散射的回声，朝向探头与入射波方向呈180o的散射为背向散射(IBS)。IBS是通过分析处理散射的射频信号来定量反映组织的结构和病理变化。曹小玲等[8]对36例经病理确诊肝纤维化的患者及31例正常对照组进行肝IBS分析测定，以近中远区的IBS测值对肝纤维化程度做定量分析，在肝纤维化组IBS测值近、中、远区分别高于正常组织26.9%、14.8 %、22.3％。随着肝纤维化程度增加，IBS值亦增高，认为IBS可为临床诊断肝纤维化提供一种新的定量指标。
五、超声弹性成像
超声弹性成像根据各种不同组织(包括正常和病理组织)的弹性系数(应力／应变)的不同，在加外力或交变振动等弹性力学、生物力学物理规律作用后，组织将产生一个响应，例如位移、应变、速度的分布产生变化，然后收集被测物体某时间段内的各个片段信号，根据压迫前后反射的回波信号获取各深度上的位移量，计算出变形程度，再以灰阶或彩色编码成像；弹性系数小、受压后位移变化大的组织显示为红色，弹性系数大，受压后位移变化小的组织显示为蓝色，弹性系数中等的组织则显示为绿色，从而用图像色彩能反映所测组织的硬度[9,10]。裴书芳等[11]研究显示，肝纤维化超声弹性成像评分与病理分
期的相关系数为0.813，呈正相关且关系密切，提示随肝纤维化程度的上升，肝纤维化超声弹性成像评分也相应增高。在评价肝纤维化S4期(早期肝硬化)时，超声弹性成像评分更是显示出了优越性，ROC 曲线下面积为0.883、其敏感性为88.9%、特异性为95.1%。
六、超声造影
超声造影剂由外周静脉注射后，经过肺循环进入腹主动脉，而后通过二个途经进入肝脏：一部分微泡由腹腔动脉到肝动脉，入肝导致肝动脉系统彩色血流信号增强；一部分微泡进入门静脉，入肝导致门静脉系统彩色血流信号增强。郑颖等[12]研究表明，肝动脉、门静脉的显影时间各组之间无统计学意义。AlbeIcht[13]等曾提出利用造影剂“肝脏通过时间”诊断肝硬化，即开始注射造影剂到肝静脉内出现造影剂信号的时间，小于24 s对诊断肝硬化有100％的敏感性和96％的特异性。郑颖等[12]研究表明，对照组、肝纤维化组、肝硬化组的肝脏通过平均时间分别为21 s，25 s和16 s。肝硬化组较对照组、肝纤维化组明显缩短，缩短的原因可能为肝内动静脉分流所致。肝纤维化组较对照组的肝静脉显影时间延长，这与多数文献报道[14]不同。肝内有点灶状坏死，肝小叶结构完整，造影剂停留于增生肥大的枯否细胞内，再到达肝静脉，势必会影响肝静脉的显影时间。因此，肝纤维化组的肝脏通过时间有可能较对照组时间延长。肝纤维化、肝硬化组的肝实质增强峰值时间较对照组明显延长。这可能由于肝内枯否细胞增生肥大，肝内血管阻力增加，以及肝内纤维分隔形成，导致肝组织结构变化，纤维结缔组织的增生，窦周间隙的胶原化，累及肝窦的毛
细血管样通道，导致血管空间的减少，进一步提高了门脉压力，减少了肝内的门静脉血供。
张莉等[15]动物实验研究表明，随着肝纤维化程度的加重，肝静脉显影时间提前，而肝动-静脉渡越时间递减。纤维化发展至S4期时，即进入早期肝硬化，肝动-静脉渡越时间明显短于其他4期（P＜0.01）。此研究中应用了另一参数——门静脉-肝实质峰值强度差。在各个超声造影剂检查期间，门静脉的峰值强度均高于肝实质的峰值强度，并且随着肝纤维化程度的加重，二者峰值强度的差值也逐渐增大。肝纤维化发展到S4期时，这种差值与其他期比较差异有统计学意义。相反，门静脉与肝实质强度达峰时间在各期之间差异并无统计学意义。
参考文献
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of Doppler waveform of hepatic veins.Radiology,1991,178:513- 516.
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[15] 张莉,段云友,张勇,等.超声造影指导肝纤维化分级的初步研究.中华超声影像学杂志,2009,16(7):616-619.
超声诊断肝纤维化的研究进展
超声诊断肝纤维化的研究进展 天津市天和医院超声科肖菁 [摘要] 肝硬化是慢性肝病肝纤维化发展的必然结果，而早期肝硬化经过临床有效的干预治疗，部分病例可以发生逆转。所以准确判断肝纤维化分期尤其是早期肝硬化，对指导临床治疗及判断疗效有重要的意义。目前，诊断肝纤维化分期仍以肝脏穿刺病理检查为金标准。但由于肝组织的纤维化情况在肝内分布不均，肝组织穿刺所取的肝组织仅占全肝的百万分之一，不可避免地存在诊断性误差；并且肝脏穿刺有创，且费用高，会给患者带来一定的痛苦，所以在临床上普及开展肝组织活检，还存在一定的困难。超声以其无创、价格低廉，易于重复进行等优点，成为目前肝脏影像学诊断常规和首选的检查方法。本文分别从高频超声的应用、对门静脉的研究、对肝静脉的研究、超声组织定征、超声弹性成像、超声造影六个方面对超声诊断肝纤维化的研究进展进行综述，为临床诊断肝纤维化提供重要诊断指标。 [关键词] 超声肝纤维化 肝硬化是慢性肝病肝纤维化发展的必然结果，而早期肝硬化经过临床有效的干预治疗，部分病例可以发生逆转。所以准确判断肝纤维化分期尤其是早期肝硬化，对指导临床治疗及判断疗效有重要的意义。 目前，诊断肝纤维化分期仍以肝脏穿刺病理检查为金标准。根据2000年西安全国病毒性肝炎病理诊断标准[1]，将肝纤维化程度分为：
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2020全球肝纤维化研究新进展(全文)
2020全球肝纤维化研究新进展（全文） 2020年11月21日，首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授主持亚太肝脏研究学会（APASL）肝病网络研讨会第4次会议，主题为“肝纤维化”，美国西奈山伊坎医学院Scott Friedman教授进行了精彩演讲。Friedman教授是国际知名肝病专家、国际肝纤维化研究的奠基人、2009年美国肝病研究学会（AASLD）主席，他在肝纤维化的发生机制、诊断和治疗领域有卓越成就。 NASH是导致肝纤维化的重要病因 肝纤维化是各种不同病因慢性肝病所致的共同通路。在亚洲及西方国家和地区，肝纤维化的常见病因包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性肝病、遗传代谢性肝病、药物性肝损伤、胆汁淤积性肝病和自身免疫性肝病等，其中，NASH是近年来流行率显著增加的慢性肝病。 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者多数为单纯肝脂肪变（NAFL），有20%为NASH，伴不同程度的肝纤维化。NAFLD活动度评分包括脂肪变、小叶炎症、气球样变和纤维化等4个组分，可用于评估NASH 的疾病严重度。NASH肝纤维化患者进展至肝硬化或肝细胞癌（HCC）的风险显著增加。
对NAFLD患者随访300个月的一项研究结果表明，进展期（≥3期）肝纤维化患者的肝脏相关死亡率显著增加，其中，4期肝纤维化患者的肝脏相关死亡率达到50%左右。在NASH的各个病理特征中，肝纤维化分期与肝病所致死亡的独立相关性最强。近二十年来，在美国导致HCC的各种肝病病因中，NASH是增长最快的肝病。 肝纤维化发生机制研究进展 肝星状细胞（HSC）激活是肝纤维化的核心事件。正常肝脏的HSC位于Disse腔，紧贴着肝窦内皮细胞和肝细胞，处于静止状态。肝损伤时，HSC被激活，参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建。 在启动阶段，肝实质细胞受到损伤，邻近的肝细胞、库普弗细胞、肝窦内皮细胞和血小板等通过旁分泌作用，可分泌多种细胞因子，作用于HSC，使HSC激活，导致细胞增殖和细胞外基质合成增加。 激活后的HSC可自分泌细胞因子，使活化得以持续，在持续（perpetuation）阶段，HSC受自分泌和旁分泌的双重调节，维持激活状态，表现为增殖活性增加、收缩作用、纤维形成、基质降解改变、趋化聚集和释放炎性信号等。如果肝损伤消退，HSC可能由激活状态
经方治疗肝纤维化研究进展
经方治疗肝纤维化研究进展 曹春辉1，潘 玲1，冯广帅1，冯全生2 （1.成都中医药大学2011级硕士研究生，四川 成都610075； 2.成都中医药大学基础医学院，四川 成都610075） ［中图分类号］R256.497.57 ［文献标识码］A ［文章编号］1004-2814(2013)11-970-03 ［基金项目］“十二五”国家科技重大专项项目（2012ZX10005001）；国家自然科学基金资助项目（81072718）；四川省科技支撑计划资 助项目（2010SZ0047）。［通讯作者］冯全生 肝纤维化（hepatic fibrosis）是肝脏对慢性损伤的修复反应，其化学本质是合成增加和（或）降解减少所导致的细胞外基质过度沉积，是肝硬化形成的病理阶段［1］。许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化，常见的有病毒性肝炎、脂肪性肝病、胆汁淤积、自身免疫性肝病、遗传和代谢性肝病、化学或药物性肝损伤等［2］。 肝纤维化属中医“胁痛”、“黄疸”、 “臌胀”、“癥瘕”、“积聚”、“痞证”等范畴。正虚血瘀作为肝纤维化的病理特点成为共识［3］。小柴胡汤、四逆散、大黄虫丸、鳖甲煎丸是目前治疗肝纤维化的常用方剂，综述如下。1 临床研究1.1小柴胡汤 小柴胡汤治疗肝纤维化有疏肝利胆，调畅三焦气机的作用［4］，且小柴胡汤可和表解里，调和肝脾，可达调和阴阳的目的［5］。陈丹丹等［6］将常规护肝治疗的120例慢性乙型肝炎肝纤维化患者随机分为对照组（A 组）、大黄虫丸组（B 组）和小柴胡汤组（C 组），3组均治疗4个月。结果3组肝功能和血清肝纤维化指标均有明显改善，但C 组改善更明显，说明小柴胡汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效确切。江山等［7］对照观察小柴胡汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化40例，亦得出相同结论。邓子德等［8］观察改良小柴胡汤对81例慢性肝病患者血清肝纤维化标志物的影响，发现改良小柴胡汤可使血清透明质酸和Ⅲ型前胶原肽明显下降。1.2四逆散 四逆散有疏肝理气、透达郁阳功效，主治肝脾气滞、阳郁致厥证［9］。张光华等［10］认为四逆散为治疗泄泻肝郁乘脾之方，且治疗肝郁胁痛效果理想，而肝郁是肝纤维化常见的证型。现代多用四逆散加味治疗肝纤维化，用原方的报道罕见。郭晓萍等［11］对照观察复方四逆散（四逆散加三七、黄芪、丹参）治疗慢性肝炎肝纤维化30例，发现复方四逆散可明显降低血清肝纤维化标志物水平，减轻肝纤维化程度，促进肝内增生的纤维组织降解和阻止慢性肝炎肝纤维化的进展，且复方四逆散尚有一定的抑制炎症反应、保护肝细胞的作用。王付等［12］观察四逆散加味治疗肝纤维化的临床疗效，治疗组和对照组均予常规保肝治疗，治疗组加用四逆散加味。结果3个月后治疗组与对照组总有效率分别为96%、81%，两组比较有极显著性差异（P ＜0.01），肝功能、肝纤维化指标及肝脾B 超等指标治疗组较对照组改善更明显（P ＜0.05或P ＜0.01）。孙守才等［13］发现加味四逆散能使肝纤维化过程中升高的PC-Ⅲ、HA、LN 含量明显下降，并能修复肝损害，保护肝细胞，减轻肝纤维化 的程度，改善肝功能。1.3大黄虫丸 大黄虫丸有缓攻瘀血，祛瘀生新作用，用于虚劳而内有干血的治疗［14］。余晶［15］观察大黄虫丸治疗慢性肝炎的有效性和对肝纤维化的影响，治疗组给予大黄虫丸3g、每日3次，对照组予常规保肝治疗。治疗12周后两组肝纤维化及肝功能指标均有不同程度好转，与治疗前比较，治疗组有极显著性差异（P ＜0.01），对照组无显著性差异（P ＞0.05），而两组间比较有极显著性差异（P ＜0.01）。邓丽宁等［16］发现大黄虫丸联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝纤维化疗效优于单用大黄虫丸或单用恩替卡韦治疗。1.4鳖甲煎丸 鳖甲煎丸能行气化瘀，除痰消癥，攻补兼施［8］。且其适应症“癥瘕”为肝纤维化常见临床指征［17］。陈瑞玉等［18］将慢性乙型肝炎118例随机分为治疗组60例和对照组58例，两组均予常规保肝降酶治疗，治疗组加用鳖甲煎丸治疗。检测两组治疗前及治疗6个月后肝功能及肝纤维化指标。结果总有效率治疗组86.7%，对照组60.3%，两组比较有显著性差异（P ＜0.05）。两组治疗后肝功能、肝纤维化各项指标比较有显著性差异（P ＜0.05或P ＜0.01）。谢鸿昌等［19］观察鳖甲煎丸治疗血吸虫病肝纤维化疗效，发现鳖甲煎丸结合西药常规治疗的效果优于单用西药治疗组。还有报道鳖甲煎丸用于肝癌介入治疗后所致的肝纤维化有确切疗效［20］。2 实验研究2.1小柴胡汤 马跃荣等［21］为探讨小柴胡汤对大鼠肝纤维化的作用，预防和治疗性用小柴胡汤，结果显示小柴胡汤可明显防止肝维生素A 丢失和促进其含量恢复，降低肝组织胶原含量，抑制肝前α-1型胶原的基因表达，减少肝脏组织Ⅰ、Ⅲ型胶原的沉积和α-平滑肌原纤维阳性的伊东细胞的数目。帅峰［22］研究发现小柴胡汤有防治大鼠肝纤维化的作用，可能是通过下调TMP-1mRNA 的表达而发挥作用。有研究显示，小柴胡汤有抑制大鼠的肝星形细胞活化及增殖，使细胞质内维甲类化合物含有的脂肪滴减少，抑制α-SMA 的表达及Ⅰ型胶原产生，活化IFN-γ，降低自由基活性的作用，通过抗氧化反应提高机体的防御能力，发挥对细胞的保护作用［23］。2.2四逆散 党全伟等［24］研究发现，四逆散加味（四逆散加丹参、桃仁、当归等）水煎后浓缩剂可以降低肝纤维化大鼠的死亡率，显著降低肝纤维化大鼠血清的ALT、ALP、