药物化学问答题1

1.药物化学的研究内容和任务包括哪些？

答：药物化学的内容是研究药物，包括发现药物①发现药物②合成化学药物③阐明药物的化学④.研究药物分子与机体之间的相互作用规律

主要任务：为药物的使用提供化学基础，研究药物生产的工艺，创制新药，发现和发展新药

2.药物的杂质指的是哪些物质？

答：杂质是指生产、贮存过程中引进或产生的药物以外的其他化学物质。

3.新药的研发过程？

答：新药是指未曾在中国境内上市销售的药品，新药的研发过程：①临床前研究包括药物化学、工艺路线、理化性质、质量标准、稳定性、毒性、药效、药动学关系的研究②.临床研究包括123期临床试验，观察人对新药的耐受性程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据，对安全性做出评价③.售后调研，上市后的监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。

4.简述局麻药的构效关系。

答：局部麻醉药的化学结构可概括为三部分：亲脂部分、中问连接链和亲水部分。

亲脂部分为取代的苯环或芳杂环，以苯环作用较强。（初级药士药物化学辅导精华）中间连接链与局部麻醉药作用持效时间及强度有关。其麻醉作用时间顺序为-CH2->-NH->-S->-O-，麻醉作用强度顺序为-S->-Ｏ->-CH2->-NH-。亲水部分一般为叔胺，医学教育网|收集整理烷基以3～4个碳原子时作用最强。局部麻醉药结构中的亲水部分和亲脂部分必须有适当的平衡，即有合适的脂水分配系数，才有利于发挥其麻醉活性。一般来说，具有较高的脂溶性和较低的pKa的局麻药通常具有较快的麻醉作用和较低的毒性。

5.分析盐酸普鲁卡因的结构，讨论化学性质和其结构关系。

答：盐酸普鲁卡因的化学式是：

结构式是：H2N

O

N

O

. H C l

化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐，

本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感，易溶于水，略溶于乙醇，微容易三氯甲烷，几乎不容于乙醚，在空气中稳定，但对光敏感应避光保存。从结构中我们可以

①有酯键。易发生水解，水解速度受温度和pH值的影响较大，随pH增大水解速度加快，在pH3.0—3.5时最稳定，温度升高水解速度也会增大，所以在制备保存中要严格控制好温度及pH值。

②芳伯氨基。容易发生氧化变色，其反应也受温度及pH值的影响，并且具有重氮化偶合反应。在稀盐酸中，与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚生成猩红色的偶氮化合物。

③盐酸普鲁卡因水溶液加氢氧化钠试液，析出白色沉淀，加热，变为油状物；继续加热，发生的蒸汽能使湿润的红色石蕊试纸变蓝，热至油状物消失后放冷，加酸酸化析出白色沉淀。

6.分析盐酸利多卡因的结构，讨论稳定性与其结构的关系

答：化学名：2-(二乙氨基)-N-( 2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物

结构式：

（1）分子结构中有酰胺键（较酯键），由于邻位两个甲基的空间位阻作用，对酸、碱均较稳定，不易被水解。

（2）分子中有叔胺结构，与三硝基苯酚试液生成沉淀。

（3）本品游离碱可与某些金属离子生成有色络盐，例如加CuSO4试液显蓝紫色。

利多卡因的局麻作用强于普鲁卡因两倍，且穿透力强。

7.写出盐酸普鲁卡因的合成路线

答：合成路线：

8.盐酸利多卡因的和合成路线

答：合成路线

9.写出苯二氮卓类的基本结构及化学命名

主要代表：氯氮卓、地西泮、三唑仑

基本结构：

化学命名：5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮

10地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？

答：地西泮，化学名：1-甲基-5-苯基-7-1，3 -二氢-2H-1，4-苯并二氮卓-2-酮，又名安定、苯甲二氮卓。服用后在体内发生：

①水解反应：本品的酰胺和烯胺结构，遇酸或碱液，受热易水解开环。按1，2位或4，5位开环，平行进行。4，5位开环为可逆性水解，在体温和酸性条件下，4，5位开环水解，当pH提高到中性时重新环合。（口服不影响疗效的原因）

②B环7位引入吸电子取代基后，与受体亲和力和抗惊厥作用增强；

③A环内酰胺结构中羰基氧原子被硫原子取代或变为甲胺基，活性下降；

④B环N1-原子上引入甲基，受体亲和力和活性明显增强，若取代基碳链增长，位阻增大，影响与受体结合，活性反而降低；

⑤C环的2’位上引入卤素，受体亲和力和抗惊厥作用增强；

该类药物口服吸收很好，在2-4小时内血药浓度达到高峰，半衰期2-50小时不等；代谢主要在肝脏进行。

代谢途径有N-去甲基化、C3为羟基化等；羟基代谢物与葡萄糖醛酸形成结合物由尿排出。

地西泮的代谢产物奥沙西泮具有很好的活性。有旋光性奥沙西泮水解产物具有芳伯胺基，可以进行重氮化偶合反应，生成橙色的偶氮化合物，放置后颜色渐变深。

11.奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别，如何进行鉴别？

答：奥沙西泮结构式地西泮化学结构

奥沙西泮在酸中加热被水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺，显重氮化-偶合反应，生成橙红色偶氮化合物沉淀。可与地西泮相区别。

12.艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？

答：艾司唑仑的结构式是：

艾司唑仑的三唑环与苯并二氮环在1、2位并环的药物。这种结构使原苯并二氮环的1，2位不易水解，因而增加了药物的稳定性。三唑环的引入也增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性，使生物活性增加。

13.巴比妥类药物的构效关系.

答：巴比妥(1)、分子中5位上应有两个取代基。(2)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好(3)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好. (4)、在酰亚胺氮原于上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。(5)、将C2上的氧原子以硫原子代替，则脂溶性增加，起效快，作用时间短。

14.写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？

答：巴比妥的基本结构式是：

巴比妥酸为水溶液为酸性，酸性较强，需增加脂溶性才能穿过血脑屏障起效。

15.为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐。为什么苯巴比妥钠须制成粉针剂？

答：巴比妥类药物存在互变异构现象，有丙二酰脲的酮式和醇式结构共存，其亚胺醇式呈弱酸性，pka为7.4.

苯巴比妥钠10％水溶液PH值为9.5－10.5，显碱性，水溶液不稳定，放置已发生水解反应。水溶液吸收空气中的二氧化碳易析出沉淀。所以要制成粉针剂。

16苯二氮卓类药物的构效关系.

答：①1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮是此类药物基本结构;

②环A7位引入吸电子取代基活性增加

③环B为七元亚胺-内酰胺结构是产生药理作用的必要结构

④5位苯环上的取代基时产生药效的重要结构之一

⑤1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键在酸性条件下易水解开环.

17写出地西泮的合成路线.

答：

18写出苯妥英钠的合成路线.

答：

19写出氯丙嗪的合成路线.

答:

20吩噻嗪类抗精神病药的构效关系。

答：R1 部分必须由三个成直链的碳原子组成，若为支链，与多巴胺受体 B 部分立体上不匹配，抗精神病活性明显下降，抗组胺作用增强。

顺式吩噻嗪类药物与多巴胺的优势构象能部分重叠，活性高（当侧链与氯取代的苯环同侧时，成为顺式构象）。

1．写出吗啡的化学结构，指出其手性碳原子的位置，为什么说吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关？

答：

五个手性碳:（5R,6S,9R,13S,14R）

天然的吗啡具有左旋光性，左旋吗啡（(-)-Morphine）是由5个环稠合而成的刚性结构。A、B和C环构成部分氢化的菲环，C和D环构成部分氢化的异喹啉环，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）,B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，环D呈椅式构象，环C呈半船式构象，环A以直立键连接在环D（哌啶环）的4位上。(-)-吗啡的构象呈三维的"T"形，环A,B和E 构成"T"型的垂直部分，环C,D为其水平部分，吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅左旋吗啡有活性。

2．简述吗啡结构改变对镇痛作用的影响。

答：

3．化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐是哪个合成镇痛药，写出它的名称、化学结构式并合成。

答：盐酸哌替啶，

合成路线：

4. 写出盐酸美沙酮的化学结构式，说明为什么作用时间比吗啡长？

答：盐酸美沙酮的化学结构式：

本品为开链化合物，具与Morphine的哌啶环(D)相似构象，羰基碳带部分正电荷，与氮上独电子对有亲核性。镇痛效果比吗啡、哌替啶强。左旋体镇痛作用20倍于右旋体。

1.在碱性条件下毛果云香碱将发生那些化学变化？写出其反应式。

答：五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，当加热或在碱性条件下，C3 位发生差向异构化，生成无活性的异毛果云香碱。分子结构中的内酯环在碱性条件下，可被水解开环生成毛果云香酸钠盐失去活性。

2.拟胆碱药的构效关系。

答：

3.阿托品与东莨菪碱、山莨菪碱化学结构有什么区别？对其中枢作用有何影响。

答：

三种生物碱结构类似，都含有莨菪烷（托烷）骨架，莨菪烷为二环桥烃。

东莨菪碱在托品烷骨架的C6和C7之间连接一个氧基，而阿托品没有

山莨菪碱在托品烷中的6位多了一个羟基，阿托品没有

氧桥的存在使中枢抑制作用增强，而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱，东莨菪碱有氧桥，中枢作用最强，对大脑皮层明显抑制，临床作为镇静药，是中枢麻醉的主要成分，并且对呼吸中枢有兴奋作用，阿托品无氧桥，无羟基，仅有兴奋呼吸作用，山莨菪碱有6位羟基，中枢作用最弱。

4.硫酸阿托品水溶液的稳定性如何？写出其水解产物。

答：其水溶液呈弱酸性，近中性，比较稳定。Ph3.5-4.0最稳定。在碱性条件下易水解生成托品或消旋托品酸。

1.强心甙类药物的构效关系。

答：强心苷由糖和苷元结合而成。苷元是由一个甾核和一个不饱和内酯环结合而成，是药物发挥正性肌力作用的基本结构。糖的种类除葡萄糖外，都是稀有糖，如洋地黄毒糖，糖是正性肌力的辅助成分，能增加苷元的水溶性，延长苷元的作用时间。糖的数量也影响苷元作用，一般三糖苷作用最强。各种强心苷的作用性质基本相同，只是化学结构上某些取代基团不同，故作用有强弱、快慢、久暂之分。作用强度与作用持续时间重要取决于经过醚桥与甾核C3连接的1-4个分子的糖，如果改变糖的连接位置，则强心苷作用强度减弱，持续时间缩短。

强心苷与肾上腺皮质激素都有甾核，但它们的甾核结构各异。医学教育网|收集整理强心苷甾核上有三个重要取代基，即强心苷发挥正性肌力作用所必须的结构：①C3位上的β羟基；②C14的β构型的羟基且羟基的多少与药物的极性有关，③C17必须是不饱和的内酯环，如为饱和内酯环或开环结构则失去正性肌力作用。

2.写出盐酸美西律的合成路线。

答：

3.写出盐酸普萘洛尔的合成路线。

答：

4.β-受体阻断剂的构效关系。

答：

5.合成盐酸胺碘酮。

6.二氢吡啶类钙通道拮抗剂的构效关系。

7.简述钙通道阻滞剂的概念及其分类。

答：钙通道阻滞剂：能抑制细胞外钙离子（经钙离子通道）内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。

分类：

1.选择性钙离子通道阻滞剂①二氢吡啶：硝苯地平②苯烷胺类：维拉帕米③苯并硫氮卓类：地尔硫卓

2.非选择性钙通道阻滞剂④氟桂利嗪类：桂利嗪⑤普尼拉明类：普尼拉明

8.以卡托普利（Captopril）为例，简要说明ACEI类抗高血压药的作用机制及为克服Captopril的缺点，

对其进行结构改造的方法。

答：本品课阻断血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ的转化，降低外周血管阻力，可抑制醛固酮的分泌。减少缓激肽的失活。影响钠离子的重新收，降低血容量的作用。

卡托普利的不良反应与结构中的巯基有关，用不含的巯基的血管紧张素转化酶抑制剂，或者用α-羧基苯丙胺代替巯基，引入第二个羧基后影响口服吸收，再制成单乙酯，改善吸收，可进入中枢。如：引入次膦酸基制成福辛普利，用赖氨酸取代L-丙氨酸制成赖诺普利等都是对其结构的改变，大大减少了副作用，增强了药效。

9.简述NO Donor Drug扩血管的作用机制。

答：NO Donor Drug的作用机制：NO Donor Drug首先利用和细胞中的疏基形成不稳定性的S-亚硝基硫化合物，进而分解成不稳定的有一定脂溶性的NO分子。NO激活鸟甘酸环化酶，升高细胞中的环磷酸鸟苷cGMP 的水平，cGMP可激活cGMP依赖型蛋白激酶。这些激酶活化后即能改变许多种蛋白的磷酸化状态，包括对心肌凝蛋白轻链的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程中起到正常的收缩作用，导致了血管平滑肌的松弛，血管的扩张

10.Lovastatin为何被称为前药？说明其代谢物的结构特点。

答：Lovartatin为羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环的β-羟基酸衍生物才有活性，故称之为前药。临床上用于治疗原发性高胆固醇血症和冠心病。

Lovartatin的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上，内酯环水解成开环的β-羟基酸衍生物，而萘环3位则可能发生羟化或3位甲基氧化、脱氢成亚甲基、羟甲基、羧基等，3-羟基衍生物、3-亚甲基衍生物、3-羟基甲基衍生物的活性均比Lovartatin略低，3-羟基衍生物进一步重排为6-羟基衍生物，则失去了活性。11．写出青霉素的化学结构，指出青霉素化学结构中哪部分结构不稳定？青霉素为什么不能口服？注射剂为什么制成粉针剂？

答：青霉素的化学结构：

青霉素结构中 2 位有羧基，具有酸性（pKa2.65--2.70），不溶于水，可溶于有机溶剂。临床以其钾盐或钠盐供药用，称为青霉素钠、青霉素钾，青霉素的钠盐或钾盐均易溶于水，但是其钠盐或钾盐的水溶液在室温下不稳定，易被水解失效，因此注射用青霉素为其钠盐或钾盐的灭菌粉末.

2．氨苄西林、阿莫西林在化学结构上有何区别？改进了青霉素的什么缺点？

答：氨苄西林和阿莫西林的结构式分别为：

氨苄西林就是氨苄青霉素,阿莫西林就是羟氨苄青霉素,化学分子比氨苄青霉素多一个羟基,耐受性和抗菌效果都比氨苄青霉素强

改进：①使抗菌谱变宽，属于广谱抗生素，增强了安全性

②氨苄西林的口服利用率低，在临床上仅用于注射使用，阿莫西林具有光谱、耐酸，口服吸收好的优点。

3.天然青霉素G有哪些缺点？试叙述半合成青霉素的结构改造方法。

答：天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较窄，仅对革兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羧基电子向β—内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。

在青霉素的侧链上引入较大体积基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。青霉素的侧链上引入亲水性基团（如氨基，羧基或磺酸基等），扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。

5.奥格门汀是由哪两种药物组成？说明两者合用起增效作用的原理。

答：奥格门汀是由克拉维酸和阿莫西林所组成的复方制剂。阿莫西林为半合成的广谱青霉素通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用但会被细菌所产生的β-内酰胺酶水解而失活。克拉维酸是有效的β-内酰胺酶抑制剂可与多数β-内酰胺酶牢固结合可使阿莫西林免受β-内酰胺酶的钝化用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。

6.为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离的食物一起使用？

答：四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐与铁离子形成红色络合物与铝离子形成黄色络合物等。因此四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用。

1.写出化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺的药物名称及其结构式。根据其化学结构讨论稳定性。

答：N-(4-羟基苯基)乙酰胺，又名对乙酰氨基酚，扑热息痛。其结构式是：

稳定性：在空气中稳定，在水溶液中的稳定性与溶液的PH值相关，其分子含有苯羟基，显酸性，还有肽键结构，在酸性条件下不稳定。生成对氨基酚，再经重氮化及偶合反应，生成红色偶氮化合物沉淀。

2.写出阿司匹林的化学结构式，根据其化学结构分析讨论其稳定性。

答：化学结构式：

稳定性：阿司匹林含有羧基，显微酸性，KPa为3.49，与强酸反映，酯键易水解，生成水杨酸

3.阿司匹林中可能含有什么杂质？说明杂质来源及检查方法.

答：杂质：①未反应的原料②产品储存水解产生的水杨酸③过敏性杂质，如遇温度过高，合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物产生，可引起过敏反应④其他杂质：原料水杨酸中可能带有脱酸产物苯酚和水杨酸苯酯，反应中课生成乙酸苯酯，乙酸水杨酸苯酯、水杨酸苯酯。

检查方法：

游离的水杨酸可采用与铁盐产生紫蓝色检查。用Na2CO3检查乙酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯，因为他们不溶于Na2CO3溶液。

4.根据吲哚美辛的的化学结构，说明其稳定性？

答：吲哚美辛的化学结构

在室温下空气中稳定，水溶液在ph2—8时较稳定，因其含有肽键和羟基，可被强酸或强碱水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基1H-吲哚3-乙酸，其分解产物可进一步氧化成有色物质。

5.为什么将含苯胺类的非那西汀淘汰而保留了对乙酰氨基酚？

答：非那西丁对肾脏有持续的毒性，对视网膜也有毒性，为苯胺类药物代谢规律所决定，非那西汀的代谢物具有毒性，不易被排除而产生毒性，对乙酰氨基酚的代谢物较非那西汀易于排出体外。

7.为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？

答：布洛芬S为活性体但R-在体内可代谢转化为S构型所以布洛芬使用外消旋体。

8.从现代科学的角度分析将阿司匹林制成钙盐，是否能降低胃肠道的副作用？

答：阿司匹林的作用靶点为环氧酶其钙盐不改变其作用靶点只能改变其溶解度副作用产生的本质是抑制胃壁的前列腺素合成。

9.从保泰松的代谢过程的研究中，说明如何从药物代谢过程发现新药？

答：在保泰松代谢过程的许多产物具有抗炎活性和抗痛风活性从药物代谢产物发现新药是新药开发的常见方法。因此依据药物的代谢规律观察代谢的生物活性变化将有苗头的代谢物进行研究即有可能发现新药。

1.写出雷尼替定的化学结构式，并说明与西咪替丁结构相比，有那些改变？

雷尼替丁的结构式：西咪替丁的化学式：

西咪替丁有咪唑五元环，含有硫键的四原子链和末端取代胍三部分组成，雷尼替丁用呋喃代替了组胺的咪唑环。

2.试说明奥美拉唑的作用机理及用途？为什么说奥美拉唑是一种前药？

答：奥美拉唑，别名洛赛克，是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子泵抑制剂。选择性性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+-K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大，有强而持久的抑制基础胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效

次磺酰胺极性太大，不能被机体吸收，不稳定，不能直接作为药用。能聚集在胃部并被活化，是次硫酰胺的理想前药。

3.为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，而且选择型好？

答：胃酸分泌分三步：一、组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底一边膜上相应的受体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加；二、经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递；

三、在刺激下，细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵—

H+/K+—ATP酶移至分泌性胃管，将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的氯离子形成盐酸分泌。

质子泵抑制剂的胃酸分泌的必经的最后一步，可完全阻断各种刺激引起的胃酸分泌。且因质子泵抑制剂是以共价键的方式与酶结合，故抑制胃酸分泌的作用很强。而且质子泵仅存在于胃壁细胞表面，质子泵抑制剂如Omeprazole在口服后，经十二指肠吸收，可选择性地浓缩在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24小时，因而作用持久。即使血药浓度水平不能被检出，仍能发挥作用。故质子泵抑制剂的作用专一、选择性高、副作用小。