什么是混合结缔组织病

什么是混合结缔组织病？

混合结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）是1972年Sharp提出的一种新的结缔组织病。该病的特点为临床有类似SLE、SSc、PM/DM或RA的混合表现，同时伴有高滴度的抗核糖核蛋白（RNP）抗体（特别是抗u1RNP，即抗snRNP抗体），而抗Sm抗体阴性。

几十年来，MCTD是否是为一独立的疾病，一直颇有争议。其原因是：①部分最初诊为MCTD的患者，随时间的推移，其临床表现向某一特定的结缔组织病（CTD）发展，使其可确诊为SLE、RA、SSc或PM/DM；②MCTD 曾经被认为是一预后良好的疾病，但随认识的深入，发现MCTD也常见合并类似于其它CTD的重要器官损害；

③抗ｕ1RNP抗体阳性并非仅限于MCTD患者；其它CTD患者，尤其SLE、SSc等，该抗体也可阳性。因此，有人提出将“mixed”CTD改称为“undifferentiated”CTD（UCTD）或“overlap”syndrome（重叠综合征）等。尽管如此，由于目前多数学者一致认为，如满足以下特征，即可确定某种CTD是一独立疾病或综合征：①有特征性的临床表现；②有典型的自身抗体；③有特定的遗传特点；而多年观察发现，MCTD有其独特的临床表现，有“特征性”的自身抗体（抗ｕ1RNP），并与特定基因相关，故多数学者仍倾向于认为MCTD是一独立的疾病。

MCTD的患病率不详，估计可能高于PM，而类似SLE。发病年龄在4～80岁之间，平均年龄37岁，女性约占本病患者80%，。

MCTD的病因及发病机制是什么？

本病的病因及发病机制尚不完全明确。

1．遗传因素许多研究发现，MCTD与HLA基因密切相关，但报道结果不尽一致。1988年，Black报告，本病患者HLA-DR4出现频率增多，但仅限于有关节炎症状者。MCTD患者中，HLA-DR4阳性者，发病年龄多较轻；而HLA-DR2阳性者，则发病年龄较大。美国学者研究发现，白种人MCDT患者，HLA-DR4频率增多，而HLA-DR5明显降低。我国学者则发现，汉族人中的MCTD与HLA-A、B无相关性，而与HLA-DR4、DR5相关；有肌炎表现的MCTD患者中，HLA-DR4、DR5抗原频率的增加更为显著。HLA抗原与抗RNP抗体的产生有相关性。HLA-DR4与抗u1RNA抗体的产生亦有相关。

2．免疫损伤许多研究提示，免疫损伤与MCTD发病有关。本病患者血清中含有高滴度的抗RNP抗体，且伴高丙种球蛋白血症，提示B细胞功能亢进；同时，其总淋巴细胞数及T淋巴细胞数均减少；T淋巴细胞亚群中，CD4＋及CD8＋T细胞可分别或二者皆减少。NK细胞功能正常。MCTD患者免疫调节功能的异常与SLE、干燥综合征、SSC及RA皆不相同，这更支持MCTD是一独立疾病的概念。

MCTD临床表现有哪些特点?

MCTD典型的临床表现主要有多关节炎、雷诺现象、肿胀手或指端硬化、肺部病变、炎性肌病和食道运动减弱等。亦可有发热、淋巴结病变、脱发、红斑、浆膜炎和心脏疾病等，但较少见。

1．皮肤 80% MCTD患者有皮肤损害，主要特征为手及手指的肿胀，手指可呈腊肠样改变；皮肤绷紧、肥厚，失去弹性，呈硬皮病样。面色苍白、萎黄，肿胀，可有狼疮样皮疹。上眼睑紫红色斑，指间关节紫红色丘疹，可伴脱发、光敏感、口腔溃疡等。甲周及面部毛细血管扩张。

2．雷诺现象见于80% MCTD患者。

3．肌肉近端肌肉疼痛、压痛、无力，肌酶可升高；肌电图可呈典型的PM改变。肌肉活检显示，肌纤维变性，血管周围和间质有浆细胞和淋巴细胞浸润。

4．关节 75% 本病患者有多发性炎性关节炎或关节痛，关节畸形少见；但可有RA样改变。X线检查，可有骨侵蚀性病变。

5．肺 80% 患者有肺部病变，多数为无症状性。可有一过性胸膜炎，少量胸腔积液。肺间质可出现纤维化；肺功能受损，最常见的是二氧化碳弥散功能障碍，肺活量下降，呼吸受限，运动性呼吸困难及肺动脉高压。胸部X线检查，可见肺基底部网状结节阴影。

6．肾以往认为，本病很少累及肾脏，且预后良好；但近年观察发现，本病肾脏病变并非少见，部分病例可因肾功能衰竭而死亡。

7．其它脏器心脏损害时，可有心包炎、心肌炎、传导阻滞、心律失常、瓣膜病变及心衰等。约10% 患者可发生神经系统病变，如无菌性脑膜炎、三叉神经痛、血管性头痛、癫痫等，尚可有精神病。消化道累及者

可占70%，表现为食管运动减低、食道扩张、吞咽困难等，可有肝、脾、淋巴结肿大。常合并干燥综合症或桥本甲状腺炎。

MCTD实验室检查特点是什么?

1．血清学特征①免疫荧光检查，高滴度ANA阳性，呈斑点型；②高滴度的抗ENA抗体阳性（血凝法＞1∶1000）；③高滴度的抗u1RNP抗体阳性（抗u1RNP抗体为标志抗体）；抗Sm抗体阴性；抗dsDNA抗体阳性率极低。尚可有RF及抗hnRNP-A2/RA3S抗体、抗SSA、抗SSB抗体。

有人将有高滴度抗ｕ1RNP抗体，而不符合MCTD诊断标准者，诊为未分化结缔组织病（UCTD）。跟踪观察发现，2年内多数UCTD患者可演变成MCTD；相反，有低滴度抗ｕ1RNP的UCTD患者，几乎均演变成其他特定的CTDs。证明抗ｕ1RNP是MCTD的血清学标志。

2．其他检查可有贫血、白细胞减少、血小板减少；血沉增快，γ-球蛋白显著升高。T淋巴细胞数减少，Ts细胞功能降低，CIC阳性。

如何诊断及鉴别诊断MCTD

目前国际上尚无统一诊断标准。1986年，Sharp（美国）、Kasakawa（日本）及ALarcon-Segovia（墨西哥）3位学者分别提出了各自的诊断标准。我国学者沈南等经观察认为，Sharp诊断标准特异性较高。

Sharp标准

1．主要标准（1）肌炎（严重）；（2）肺部累及①CO2弥散功能＜70%；②肺动脉高压；③肺活检示增殖性血管损伤；（3）雷诺现象或食道蠕动功能降低；（4）肿胀手或手指硬化；（5）抗ENA≥1∶10000，抗u1RNP抗体阳性，抗Sm抗体阴性；

2．次要标准（1）脱发；（2）白细胞减少；（3）贫血，血红蛋白，女性＜100g/L，男性＜120g/L；（4）胸膜炎；（5）心包炎；（6）关节炎；（7）三叉神经病变；（8）颊部红斑；（9）血小板减少，＜100×109/L；（10）肌炎（轻度）；（11）有手指肿胀既往史。

确诊 a.4个主要标准（+）；b.血清学抗Sm阴性，抗RNP抗体阳性，滴度＜1∶4000；

可能诊断 1.临床 a.3个主要标准(+)；b.2个主要标准（1、2或3）（+）及2个次要标准（+）；2.血清学抗RNP抗体阳性，滴度＞1∶1000。

本病应与SLE、硬皮病、PM/DM、重叠综合征等相鉴别。

怎样治疗MCTD?

糖皮质激素对手及面部肿胀、浆膜炎、肌炎、无菌性脑膜炎、早期间质性肺炎等均有效。常用药物为泼尼松20-60mg/d，口服。对于有肺动脉高压、肾脏损害、血管病变及心肌炎等MCTD患者，应在使用糖皮质激素的基础上，加用免疫抑制剂，如CTX、Aza等；还可用活血药、血管扩张剂、NSAIDs等。秋水仙碱对皮肤硬化有效；硝苯吡啶则可缓解雷诺现象。

表 MCTD推荐治疗方案

MCTD预后如何?

以往认为，MCTD是预后良好的疾病，肾脏、中枢神经系统累及较少；糖皮质激素治疗反应好；但近年来发现，事实并非如此。在本病病程中，重要器官（如肾脏、心脏、肺等）均可受累。文献报道，MCTD死亡率与SLE相当；亦有人报道，本病的死亡率为13%。

主要死亡原因为肺动脉高压、其他肺部损害、肺源性心脏病、肾脏功能不全、心衰、心包填塞、泛发性血管炎、结肠穿孔等。儿童MCTD通常病情较重。