钙／钙调神经磷酸酶-活化T细胞核因子信号通路与T细胞活化及支气管哮喘关系的研究进展
万方数据
钙调磷酸酶抑制剂
钙调磷酸酶抑制剂 （一）器官移植排斥反应 1、移植排斥反应 人体的免疫系统对各种致病因子有着非常完善的防御机制，能够对细菌、病毒、异物、异体组织、人造材料等“异己成分”进行攻击、破坏、清除，这种复杂的免疫学反应是人体非常重要的一种保护机制。受者进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除，这种免疫学反应就是移植排斥反应（transplant rejection）。移植排斥反应是影响移植物存活的主要因素之一。 移植排斥反应是非常复杂的免疫学现象，涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，发生原因主要是受体和移植物的人类白细胞抗原HLA（human leucocyte antigen）不同。因此，供者与受者HLA的差异程度决定了排异反应的轻或重。除同卵双生外，二个个体具有完全相同的HLA 系统的组织配型几乎是不存在的，因此在供受者进行配型时，选择HLA配型尽可能地接近的供者，是减少异体组织、器官移植后移植排斥反应的关键 2、发病机制 排斥反应的发生机制主要包括细胞免疫和体液免疫两个方面。临床最常见的急性排斥反应主要由细胞免疫介导，而超急性排斥反应和慢性排斥反应主要由体液免疫介导。 （1）细胞介导的排斥反应 细胞免疫在急性排斥反应发生发展过程中起主导作用。移植物中供体的淋巴细胞和树突状细胞具有丰富的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原，是诱发排斥反应的主要致敏原。在移植物植入受体后，随着移植物的血液循环重建，供者的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原不可避免的暴露于受者的免疫系统，受者的免疫细胞识别外来抗原后，即可引发下述一系列免疫反应： CD8+细胞毒性T细胞前体细胞与供者HLA-Ⅰ类抗原结合后活化增殖为成熟的细 胞毒性T细胞，对移植物产生攻击效应；CD4+T辅助细胞识别供体HLA-Ⅱ类抗原，促使抗原递呈细胞释放IL-I，后者可促进T辅助细胞增殖和释放IL-2，IL-2可进一步促进T辅助细胞增殖并为细胞毒性T细胞的分化提供辅助信号；除了IL-2之外，TH
钙调磷酸酶在神经退行性疾病中的作用
钙调磷酸酶在神经退行性疾病中的作用 报告人：张海宏张强强昔强强 一．文献概述 文献主要讲述了钙调磷酸酶在由蛋白质作物折叠和内质网应激引起的神经退行性疾病 中的作用。那么什么是神经退行性疾病呢？ 神经退行性疾病是由错误折叠的蛋白质在大脑中积累导致神经元功能障碍。证据表明：错误折叠的蛋白质通过诱导内质网压力和改变钙的稳态平衡来破坏细胞。胞质钙浓度的变化导致信号传导通路障碍，钙介导的超活化钙调磷酸酶（CaN）是大脑中的主要磷酸酶，能够引起大脑功能障碍和神经突触触发器死亡，导致形成神经退行性疾病。因此，抑制钙调磷酸酶的活性可能在脑损伤的神经退行性疾病治疗方面是一个很有前途的策略。 神经退行性疾病是破坏人的神经元细胞或神经突触，导致人类得病，影响人类，包括抽象思维，熟练的动作，情绪情感，认知与众不同的品质，主要病类包括阿尔茨海默病，帕金森病，海绵状脑病，与肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。令人信服的证据表明，脑蛋白错误折叠和聚集是典型的这些疾病的发病机制和最有可能引发特征。错误折叠蛋白的积累可能导致突触异常和神经元死亡，并最终产生脑功能障碍和疾病。.目前，还没有有效的治疗这些疾病或为任何症状前诊断。为了确定新的策略进行治疗，必须了解蛋白质错误折叠的机制和途径，其中错误折叠的聚集诱导神经元死亡和突触的改 二．主要内容 1、内质网应激与钙浓度的变化。 2、钙调磷酸酶生物学。 3、在神经元动态平衡中钙调磷酸酶的作用。 4、钙调磷酸酶和神经退化性。 5、钙调磷酸酶和突触功能障碍。 三、研究内容 1、内质网应激与钙浓度的变化。 什么是内质网应激呢？内质网应激：（内质网压力ERS)是指由于某种原因使细胞质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态。内质网处于长期的压力下，在内质网腔中逐渐积累错误折叠的蛋白质，而细胞自身可以通过放缓翻译速度并增加正确折叠的蛋白质产物来进行矫正。但随着压力的持续影响，转录因子CHOP延长表达会引起细胞凋亡，这种细胞凋亡体系是由从内质网中释放的钙离子引发的，最终导致神经病变 2、钙调磷酸酶生物学 钙调磷酸酶（简称CaN ）：依赖钙和钙调蛋白的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，激活磷酸化的转录因子NF-ATp，参与T细胞激活信号的转导， CaN的结构和功能是当前研究很活跃的领域，由于其在神经及免疫系统中发挥着重要的作用，尤其是90年代后证明它在T细胞活化过程中起关键作用。CaN是迄今所知的惟一一种受Ca~(2+)/钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶。CaN广泛分布于机体内各种组织中,参与多种受Ca~(2+)调节的信号转导通路,并通过作用于不同的底物而产生不同的生物学效应。新近研究表明,CaN信号通路的下游信号因子-T细胞激活核因子在心房颤动(房颤)的发生发展中起重要作用.
肿瘤细胞信号转导
摘要 细胞信号转导的存在及其过程是近年细胞生物学、分子生物学和医学领域的研究热点之一。细胞信号转导异常与肿瘤等多种疾病的发生、发展和预后直接相关。综述与肿瘤发生相关的几条主要信号通路, 阐明它们的作用机制对于探索肿瘤发病机制并最终攻克肿瘤具有重要的意义。 关键词:肿瘤;细胞信号转导
Abstract The existence and the process of cell signal transduction is one of the hot topics in cell biology, molecular biology and medicine. Cell signal transduction is directly related to the occurrence, development and prognosis of many diseases, such as cancer. Summary of several major signaling pathways associated with tumor development, to clarify their role in the pathogenesis of cancer and to explore the ultimate tumor has important significance. Key word: tumor cell signal transduction
前言 信号转导(signal transduction)是20世纪90年代以来生命科学研究领域的热点问题和前沿。信号转导的基本概念是细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合,所引发细胞内的一系列生物化学反应,直至细胞生理反应所需基因的转录表达开始的过程[1]。随着癌基因和抑癌基因的发现,细胞信号转导通路的阐明,极大地丰富了人们对细胞癌变机制的认识。通过对癌基因产物(癌蛋白,oncopro- tein)功能的分析,发现许多癌蛋白位于正常细胞信号转导通路的不同部位,对促进细胞分裂增殖起着重要的作用。在肿瘤发生发展的过程中,由于正常的基因调控紊乱,可导致细胞信号传递网络的异常。与正常细胞相比,往往一些通路处于异常活跃状态, 而有一些通路却传递受阻。 1与肿瘤发生相关的几条主要信号通路 1.1 Hedgehog信号通路:Hedgehog信通路是近年来备受关注的一个调控胚胎发育的信号转导途径,而且与人类肿瘤的发生与发展紧密相关。Hedgehog信号通路的异常激活可以导致多种肿瘤的形成, 如基底细胞癌、髓母细胞瘤、肺小细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤等[2]。Hedgehog信号通路主要由3部分组成:Hh信号肽(Shh、Ihh、Dhh)、跨膜受体(Ptch、Smo)和下游转录因子(Gli)。在正常状态下,Hh蛋白由其经过自我裂解产生的N末端裂解物(Hh-N)与胆固醇或脂酰基结合, 附着于细胞模表面。Hh信号通路的激活是通过配体Hh与跨膜蛋白Ptch结合, 进而解除Ptch对另一跨膜蛋白Smo的抑制作用,Smo再通过下游转录 因子Gli来调控基因转录。Hedgehog信号通路成员Shh、Ptch、Smo和Gli-1在结肠癌、胰腺癌及结肠腺瘤细胞中有不同程度的表达, 环靶明(Smo受体特异性小分子抑制剂)对Smo高表达细胞的生长有明显抑制作用,从而说明Hedgehog信号通 路可能在部分消化道肿瘤细胞中被活化[3]。在肝癌组织和肝癌细胞系中,Ihh、Ptch、Smo、Gli基因的转录和蛋白表达可检测到差异,环靶明可使Hedgehog信号转导通路各成员的表达出现不同程度的降低,从而说明原发性肝癌中Hedgehog 信号转导通路是活化的,并且环靶明有阻断Hedgehog信号转导通路的作用[4]。 1.2 Wnt信号通路:Wnt信号通路是一条在进化上保守的信号途径,在胚胎发育和中枢神经系统的形成中起关键作用,可调控细胞的生长、迁移和分化。目前研究表明,在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宫内膜癌、卵巢癌中都存在Wnt信号通路异常[5]。Wnt信号通路主要分为3种类型:(1)经典的Wnt 信号途径:通过β-连环蛋白(β-catenin)核易位。激活靶基因的转录活性。(2)细胞平面极性途径:此途径涉及RhoA蛋白和Jun激酶,主要控制胚胎的发育时间和空间。在细胞水平上,此途径通过重排细胞骨架来调控细胞极性。(3)Wnt/Ca2+途径:此途径可诱导细胞内Ca2+浓度增加并激活Ca2+敏感的信号转导组分,如信赖钙调蛋白的蛋白激酶Ⅱ、钙调蛋白敏感的蛋白磷酸酶和活化T细胞核因子NF-AT。在Wnt通路中任何一步发生障碍都可致癌。一是组成Wnt信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变异导致该途径关闭或局部途径异常活跃;二是过多的Wnt
钙调神经磷酸酶B亚基的125I标记及其血脑屏障的通透性
第!"卷第#$"期%&&!年’月 同位素 ()*+,-.)/01)2)341 5).6!"7)6#$" 8*96%&&! 钙调神经磷酸酶:亚基的;<=>标记及其血脑屏障的通透性 姜国华!?%?魏群! @!A北京师范大学生化与分子生物学系?北京!&&’B C D %A北京师范大学分析测试中心?北京!&&’B C E 摘要F钙调神经磷酸酶与老年性痴呆密切相关?为了解其G亚基的血脑屏障的通透性?采用0)H)94,法对钙调神经磷酸酶G亚基@I7G E进行!%C0标记?标记率高达’C J?产物!%C0K I7G比活度为B"&L G M N9O!?放化纯度为P C6B JQ小鼠静脉注射!%C0K I7G结果显示血脑屏障能够阻止完整的I7G进入脑?但它的降解肽段能够透过血脑屏障进入脑组织Q 关键词F钙调神经磷酸酶G亚基@I7G E D血脑屏障D!%C0标记 中图分类号F R S%’A C!D T C C C A"文献标识码F8文章编号F!&&&K B C!%@%&&!E&#$&"K&%&!K&" 钙调神经磷酸酶@I-.U V,4*+V,?I7E又称蛋白磷酸酶%G@W W%G E广泛分布于真核生物中Q 它是目前所知的唯一一种活性受I-%X Y钙调素@I-.Z)H*.V,?I-[E调控的磷蛋白磷酸酶?在细胞信号传递过程中直接受I-%X的调节起脱磷酸化作用\!?%]Q在^细胞活化过程中?随着细胞内I-%X水平的升高?I7被活化?活化的I7使胞浆中的7_K8^@2‘47*U.4-+_-U2)+/)+ 8U2V a-24H^I4..E脱磷酸化?从而暴露出其核定位信号?7_K8^转位到核内与新合成的8W K!转录因子复合物结合?并与0b K%基因的增强子结合从而启动0b K%基因转录刺激^细胞增殖\#]Q除活化^细胞外?I7还有许多重要的生物学功能Q在学习记忆方面?它与长时程增强@b^W E和长时程减弱@b^c E密切相关?心肌肥大和骨骼肌肥大与它的活化有着紧密的联系Q 它还在细胞凋亡和老年性痴呆@8c E病变中起重要作用\"$S]Q 8c在临床上以渐进性认识损伤d痴呆为主要特征D病理方面则以出现e淀粉样蛋白斑d 神经缠结和神经细胞死亡为标志Q目前已知8c患者脑病损区域神经细胞缠结成神经纤维?在形态上是以一种双股螺旋细丝为基本结构?主要的多肽组分是过磷酸化的2-*蛋白Q研究表明 2-*的过磷酸化往往导致8c的产生Q这种过磷酸化主要是由磷酸酶活性显著降低所致Q已知过磷酸化的2-*蛋白是I7的底物?I7活力降低导致2-*蛋白过磷酸化?而过磷酸化的2-*蛋白相互缠结成双螺旋细丝?进而形成神经缠结破坏神经元微管传导系统造成8c等脑损伤Q在 I7基因敲除的小鼠脑中可观察到2-*蛋白过磷酸化\B]Q I7是由催化亚基8@I78E和调节亚基G@I7G E按摩尔比!f!紧密结合组成的异二聚体Q I78是全酶的催化核心?相对分子量为S!g!&#D I7G是调节亚基?相对分子量为!P g!&#Q I7G是钙结合蛋白家族中的一员?与钙调素有#C J的同源性Q它也是一种热稳定蛋白Q本工作拟采用0H)94,法对I7G进行!%C0标记? 收稿日期F%&&!K&C K%!D修回日期F%&&!K&’K!& 作者简介F姜国华@!P S%$E?男@汉族E?北京人?副研究员?生化与分子生物学专业 万方数据
神经传导通路
4. 神经传导通路 头面部（不明确） 意识性深感觉 躯干、四肢部—1 深感觉 头面部（不明确） 非意识性深感觉 躯干、四肢部—2 头面部——————————————3感觉传导路浅感觉 躯干、四肢部———————————4 视觉————————————————————5 听觉————————————————————6 头面部———————————————————7运动传导路 躯干、四肢部————————————————8
Nervous Pathway 意识性深感觉 conscious deep sensation 深感觉（本体感觉） deep sensation （proprioceptive sense） 非意识性深感觉 subconscious deep sensation 感觉传导路浅感觉（superficial sensation） sensory pathway （ascending） 视觉（visual sense） 听觉（auditory sense） 运动传导路 motor pathway（descending）
1、深感觉（又称本体感觉） 由来自身体内部的肌肉、肌腱、关节等运动器官本身在不同状态（运动或静止）时产生的感觉（例如，人在闭眼时能感知身体各部的位置）；包括位置觉、运动觉（kinaesthetic sense）和震动觉。按其传导路的行程与功能不同，可分为意识性深感觉和非意识性深感觉。 本体感觉传导通路（意识性深感觉传导通路）还传导皮肤的精细触觉（fine touch，如辨别两点距离和物体的纹理粗细等）。 （1）意识性深感觉 即躯干和四肢的深感觉，为传入大脑皮质的深部感觉，传导路由3级神经元组成。 第一级神经元胞体位于脊神经节，其周围突组成脊神经感觉纤维，分布于躯干和四肢的肌肉、肌腱、骨膜及关节等处的感受器（游离神经末梢、肌梭、腱内感受器）；神经冲动由感觉神经末梢传入，经脊髓后索上行至延髓和丘脑外侧核；最后投射至大脑皮质的感觉中枢（中央后回的中上部、中央旁小叶和中央前回）。 （2）非意识性深感觉 又称反射性深感觉，为传入小脑的深部感觉，传导路由2级神经元组成。 第一级神经元胞体位于脊神经节，其周围突至肌肉、肌腱和关节等处深部感受器，中枢突自后根进入脊髓后角；神经冲动由感觉神经末梢传入至脊髓，经上行传导束上行至小脑；小脑接受冲动后，经椎体外系反射性地调节肌张力、协调运动，维持身体的姿势和平衡。 2、浅感觉 浅感觉传导通路传导皮肤和黏膜的痛觉（pain sensation）、温度觉（thermic sense）、粗略触觉（crude/rough tactile sensation）和压觉（pressure sensation），由3级神经元组成。
钙调神经磷酸酶催化结构域的活性和性质
381 钙调神经磷酸酶催化结构域的活性和性质 杨淑杰 魏 群(
382 1 材料与方法 ( , Nde μ° °×μ?ó?ò??a Bio-Rad 公司产品. 抗 CNA 和催化结构域多肽的多克隆抗体为本实验室制备的 [13]. DNA 测序按照双脱氧链终止法进行. (
383 blotting 印迹检测, 用本室制备的抗CNA 的多克隆抗体检测CNA 和催化结构域多肽, 两者都可被识别, 证明催化结构域多肽是CNA 的突变体. 2.2 催化结构域多肽和CNA 磷酸酶活力比较 用Mn 2+做激活剂, 按材料和方法进行磷酸酶活力分析. 分别测定在下列4种情况下的CNA 及CNA 催化结构域多肽的磷酸酶活力 : 加 CaM; 加CaM 和CNB. CNA 的磷酸酶活力是依次增加的, 而CNA 催化结构域多肽的比活力基本保持不变(图2). 两者相比, 在有CaM 和CNB 时, CNA 催化结构域多肽的活力为CNA 的20倍. 2.3 金属离子对磷酸酶活性的调节 ( 无EGTA 和Ca 2+ ; 2 mmol/L Ca 2+. 结果为4种情况下酶活基本不变, 则说 明CNA 催化结构域多肽不依赖 Ca 2+的调节 (图3). 但Mg 2+在pH=8.5时仍为其强激活剂. (
384 随温度和pH 值升高, 两者酶活性先增高, 随 后降低. CNA 的最适反应温度为 50 (图 5(a)). CNA 的最适反应pH 为7.0, CNA 催化 结构域多肽的最适反应pH 为8.0(图5(b)). 3 讨论 通过分子生物学手段, 我们对CNA 催化 结构域的cDNA 进行了克隆
肿瘤常见信号通路
1 JAK-STAT 信号通路 1) JAK 与STAT 蛋白 JAK-STAT 信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体( tyrosine kinase associated receptor ) 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT 信号通路来传导信号，这包括白介素2?7 (IL-2?7 )、GM-CSF (粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH (生长激素)、EGF (表皮生长因子)、PDGF (血小板衍生因子)以及IFN (干扰素)等等。这些细胞 因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK 的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK ( Janus kinase ) 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体( receptor tyrosine kinase, RTK )，而JAK 却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK 是英文Janus kinase 的缩写，Janus 在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定 SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain, JH )，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT ( signal transducer and activator of transcription ) STAT 被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性 的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具 有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“ GTFLLRFSS ”。 2) JAK-STAT 信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT 信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残 基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位
肿瘤常见信通路
1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF （表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。(3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2) JAK-STAT信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK
第十九章 神经系统传导通路
第十九章神经系统传导通路 教学内容 感受器→传入神经元→各级中枢→大脑皮质→传出神经元→效应器 感觉传导通路运动传导通路 一、感觉传导通路 （一）本体感觉传导通路 1．躯干和四肢意识性本体感觉和精细触觉传导通路 肌 肌腱 关节 2°神经元丘系交叉3°三级神经元丘脑中央辐射 〈○〈○ 薄、楔束核内侧丘系背侧丘脑腹后外侧核经内囊后肢 中央后回的中、上部， 中央旁小叶后部 中央前回 2. 躯干和四肢非意识性本体感觉传导通路 肌C8~L3）脊髓小脑后束 肌腱〈○ 关节~Ⅶ外侧部）同侧或对侧脊髓小脑前束 小脑下脚 小脑旧皮质 小脑上脚
（二）痛温觉和粗触觉压觉传导通路 1．躯干四肢痛温觉和粗触觉压觉传导通路 四肢〈○ 皮肤,Ⅳ~Ⅶ层上升1～2个节段经白质前连合交叉至对侧 脊髓丘脑侧束（痛温觉），脊髓丘脑前束（粗触觉压觉） 3°神经元丘脑中央辐射中央后回中、上部 〈○ 背侧丘脑腹后外侧核经内囊后肢中央旁小叶后部 2．头面部痛温觉和粗触觉压觉传导通路 2°神经元 〈○ 2°neuron 三叉丘系3°神经元丘脑中央辐射 〈○中央后回下部 背侧丘脑腹后内侧核内囊后肢
（三）视觉传导通路和瞳孔对光反射通路 1. 视觉传导通路 1°神经元2°神经元视神经视锥、视杆细胞○〈○ 双极细胞节细胞 视交叉→视束3°神经元视辐射 〈○距状沟两侧的视区 鼻侧半纤维交叉，颞侧半不交叉外侧膝状体内囊后肢 视觉传导通路损伤后的表现 损伤部位临床表现左右t 一侧视神经该眼视野全盲 视交叉中央部双眼视野颞侧半偏盲（桶状视野） 视交叉外侧部损伤患侧视野鼻侧半偏盲 一侧视束（视辐射、视区）双眼病灶对侧视野同向性偏盲
钙调神经磷酸酶信号通路对心肌肥大
钙调神经磷酸酶信号通路对心肌肥大 及心肌凋亡的调节作用的研究进展 王琳马燕吴寸草袁家佳苏白鸽赵瑾岳枚 [摘要] 钙调神经磷酸酶信号道路有多种生物学效应，其参与心肌肥大及心肌凋亡的调节。心肌肥大是心力衰竭发生的结构基础——细胞内Ca2+浓度升高，钙调神经磷酸酶信号转导通路启动，心肌细胞核内基因表达，从而引起心肌肥大。另外，目前认为钙调神经磷酸酶信号道路对心肌细胞凋亡既有促进作用又有抑制作用。由于钙调神经磷酸酶信号转导通路在心力衰竭等心血管疾病、癌症等中的作用，可将此通路作为治疗心衰或相关癌症的新靶点。 [关键词]钙调神经磷酸酶信号通路心肌肥大心肌凋亡 钙调神经磷酸酶信号通路在心血管的形态发生中起重要作用,并参与心肌肥大及心肌凋亡、血管平滑肌细胞增殖和内皮细胞功能的调节。因此, 钙调神经磷酸酶信号通路的研究正日益受到基础及临床的广泛关注。本文就钙调神经磷酸酶信号通路的一般概况及其对心肌肥大及心肌细胞凋亡的调节作用进行简要综述。 1 概述 1.1 钙调神经磷酸酶概述 钙调神经磷酸酶(calcineurin ,CaN)广泛分布在真核生物中。CaN的分子结构非常保守,从酵母到人,其氨基酸序列均有很高的同源性,由一个催化亚单位(CnA)和一个调节亚单位(CnB)按1∶1的比例紧密结合而组成的异二源体。CaN在细胞信号传递过程中直接受Ca2+的调节起脱磷酸化的作用。NFATs是CaN最重要的底物,当T细胞活化,细胞内钙浓度即升高,细胞质中的钙调神经磷酸酶则Ca2+/CaM依赖性地被活化。[1] 1.2 活化T细胞核因子概述 活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells ,NFAT）蛋白家族被分为5大类。尽管被命名为NFAT，但是他们不仅在T细胞中表达，而且在其它免疫细胞和非免疫细胞中均可表达。NFAT蛋白N末端存在一个高度保守的调节区，控制NFAT在细胞内的分布和转录活性。临近调节区是高度保守的DNA结合区（DBD）。在调节区和DNA结合区以外的氨基酸序列则表现为高度的变异性。[2] 2 钙调神经磷酸酶信号通路的生物学效应 CaN 在细胞信号传递过程中直接受Ca2+的调节,起去磷酸化作用,参与多种细胞功能调节 [1]。CaN 具有较专一的底物特异性，其最重要的生理性底物有DARP32 和抑制剂1 (二者均为PP1 强抑制剂) 、活化T细胞核因子家族(nuclear factor of activated T cells ,NFATs) 、N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDA)和IP3受体，NFATs是CaN最重要的底物。活化型钙调神经磷酸酶与NFAT 结合,使其氨基酸末端调节结构域去磷酸化,暴露其核定位信号而移入核内。结果是NFAT与多种转录因子协同作用,活化基因的转录 [1]。因此钙调神经磷酸酶信号道路有多种生物学效应。 近年来更多关注的是CaN信号通路与心血管疾病的关系。研究表明CaN 介导的信号通路在心血管的形态发生中起重要作用,并参与心肌肥大及心肌凋亡、血管平滑肌细胞增殖和内皮细胞功能的调节[1]。心肌细胞在心肌肥厚因素如AngⅡ刺激下,可通过去磷酸化NFAT3再与锌指转录因子(GATA4)相互作用,活化多种心肌肥厚的相关基因,最终导致心肌重构[3]。研究发现 CaN可能参与醛固酮诱导的心、肺和脑的病变,特别值得注意的是,醛固酮可能作为重要的致病因子通过活化肥大信号分子而参与心、肺、脑组织细胞和血管重构[4]。
第十九章 神经传导通路
第十九章神经传导通路第一节复习思考题 一、选择题 (一)A型题 1．下肢深部感觉传导路的交叉部位在 A．脊髓前连合 B．脑桥臂 C．延髓丘系交叉 D．中脑结合臂 E．间脑视交叉 2．本体感觉传导路的第三级神经元胞体位于A．薄束核和楔束核 B．背侧丘脑腹后外侧核 C．背侧丘脑腹后内侧核 D．丘脑前核 E．丘脑底核 3．四肢的精细触觉的传导 A．起始细胞位于后角的背核 B．由薄束，楔束来完成 C．在脊髓交叉到对侧 D．在中脑结合臂交叉
E．起始细胞位于胶状质 4．头面部的痛温觉传导路的第一级神经元的胞体位于A．脊神经节 B．三叉神经节 C．三叉神经脊束核 D．三叉神经脑桥核 E．三叉神经中脑核 5．躯干，四肢浅感觉传导路中的第二级纤维 A．经脊髓白质后连合 B．经脊髓白质前连合 C．经延髓的腹侧 D．经脑桥的腹侧 E．以上都不是 6．内侧丘系 A．发自脊髓胸核 B．发自薄束核和楔束核 C．是非意识性传导纤维 D．发自脊髓固有核 E．传递xx、痛觉 7．内侧丘系终止于丘脑的 A．腹后内侧核
B．腹前核 C．背内侧核 D．腹外侧核 E．腹后外侧核 8．躯干、四肢浅感觉传导路第二级神经元的胞体 A．脊神经节 B．胸核 C．丘脑腹外侧核 D．下橄榄核 E．以上都不是 9．意识性躯干、四肢深感觉传导路第二级神经元的胞体在A．薄束核和楔束核 B．后角固有核 C．胸核 D．丘脑腹后外侧核 E．以上均不是： 10．头面部浅感觉传导路第二级神经元的胞体在 A．脊神经节 B．脊髓后角固有核 C．胸核 D．下橄榄核
E．三叉神经脊束核和脑桥核内 11．头面部的触觉传导至 A．三叉神经脊束核 B．三叉神经中脑核 C．三叉神经脑桥核 D．脊神经节 E．三叉神经运动核 12．颈以下浅感觉通路的第三级神经元胞体在A．背侧丘脑背内侧核 B．背侧丘脑腹前核 C．背侧丘脑腹外侧核 D．背侧丘脑腹后内侧核 E．背侧丘脑腹后外侧核 13．头面部浅感觉通路的第三级神经元胞体在A．腹前核 D．底丘脑核 C．背侧丘脑腹后内侧核 D．背侧丘脑腹后外侧核 E．背侧丘脑腹外侧核 14．下列关于皮质脊髓束的说法，哪项错误A．经内囊后脚的前部
人体神经系统传导通路
神经系统传导通路——感觉传导通路 一、本体感觉和精细触觉传导路 本体感觉：肌、腱、关节的运动觉、位置觉和震动觉，因位较深，又称深部感觉。此外在本体感觉传导通路中，还传导皮肤的精细触觉。 非识性本体感觉（反射性本体感觉）：传至小脑，不产生本体感觉的意识，反射性调节骨骼肌的张力和协调运动，以维持身体的平衡和姿势。 意识本体感觉：传至大脑皮质，产生意识性本体感觉。 精细触觉：皮肤辨别两点距离和物体纹理粗细等感觉。 (一)躯干和四肢意识性本体感觉和精细触觉传导通路 脊神经节 由三级神经元构成，细胞体位于薄束核和楔束核 丘脑腹后外侧核 骨骼肌 肌腱 关节 皮肤 二、痛、温觉和粗略触、压觉传导通路 (一)躯干四肢痛温觉和粗略触、压觉传导通路 脊神经节 由三级神经元构成，细胞体位于脊髓Ⅰ、Ⅳ～Ⅶ层 丘脑腹后外侧核 躯干和 四肢的 皮肤 （后角固有核） (二)头面部痛温觉和粗略触、压觉传导通路
三叉神经节 由三级神经元构成，细胞体位于三叉神经脊束核和三叉神脑桥核 丘脑腹后内侧核 头面部 皮肤和 粘膜 三叉神脑桥核 中央后回 的下部 三、视觉传导通路和瞳孔对光反射通路 (一)视觉传导通路 双极细胞 由三级神经元构成节细胞 外侧膝状体 1、视野visual field：眼球固定不动向前平视时，所能看到的空间范围称视野。鼻侧半视野的光线投射到颞侧半视网膜，颞侧半视野的光线投射至鼻侧半视网膜，上半视野的光线投射到下半视网膜，下半视野的光线投射至上半视网膜。 2、视觉传导通路不同部位损伤所引起的视野症状 ①一侧视神经损伤：患侧眼视野全盲 ②视交叉中央部（交叉纤维）损伤：双侧眼颞侧视野偏盲 ③视交叉外侧部损伤：患侧眼鼻侧视野偏盲 ④一侧视束、视辐射或视觉中枢损伤: 双眼对侧视野同向性偏盲 (同侧眼鼻侧视野偏盲和对侧眼颞侧视野偏盲) (二)瞳孔对光反射通路 瞳孔对光反射：光照一侧眼的瞳孔，引起两眼瞳孔缩小的反应。光照侧眼的
第十九章 神经系统传导通路知识分享
第十九章神经系统传 导通路
第十九章神经系统传导通路 教学内容 感受器→传入神经元→各级中枢→大脑皮质→传出神经元→效应器 感觉传导通路运动传导通路 一、感觉传导通路 （一）本体感觉传导通路 1．躯干和四肢意识性本体感觉和精细触觉传导通路 肌 2°神经元丘系交叉3°三级神经元丘脑中央辐射 〈○〈○ 薄、楔束核内侧丘系背侧丘脑腹后外侧核经内囊后肢 2. 躯干和四肢非意识性本体感觉传导通路 肌脊髓小脑后束 肌腱 ~Ⅶ外侧部）同侧或对侧脊髓小脑前束 小脑下脚 小脑旧皮质小脑上脚
（二）痛温觉和粗触觉压觉传导通路 1．躯干四肢痛温觉和粗触觉压觉传导通路 躯干、1°神经元中枢经后根突入脊髓2°神经元 〈○ 皮肤脊神经节脊髓第Ⅰ,Ⅳ~Ⅶ层上升1～2个节段经白质前连合交叉至对侧 脊髓丘脑侧束（痛温觉），脊髓丘脑前束（粗触觉压觉） 3°神经元丘脑中央辐射中央后回中、上部 〈○ 背侧丘脑腹后外侧核经内囊后肢中央旁小叶后部
2．头面部痛温觉和粗触觉压觉传导通路 2°神经元 头面部皮肤1°神经元中枢突进入脑桥三叉神经脑桥核（触觉） 〈○ 口鼻腔粘膜三叉神经节三叉神经脊束三叉神经脊束核（痛温觉）2°neuron 三叉丘系3°神经元丘脑中央辐射 〈○中央后回下部 背侧丘脑腹后内侧核内囊后肢
（三）视觉传导通路和瞳孔对光反射通路 1. 视觉传导通路 1°神经元2°神经元视神经视锥、视杆细胞○〈○ 双极细胞节细胞 视交叉→视束3°神经元视辐射 〈○ 距状沟两侧的视区 鼻侧半纤维交叉，颞侧半不交叉外侧膝状体内囊后肢 视觉传导通路损伤后的表现 损伤部位临床表现左右t 一侧视神经该眼视野全盲 视交叉中央部双眼视野颞侧半偏盲（桶状视 野）
Hedghog信号通路与肿瘤发生.
Hedghog信号通路与肿瘤发生 【关键词】 Hedgehog Signaling Pathway Patched Smoothened Cubitus interruptus Gli 0 引言 Hh是由英文“刺 猬”(hedgehog)简写而来的。这类基因最早是在果蝇里发现，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，Hh基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因。果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个Hh基因，以后多个实验室在高等动物发现有三个Hh基因。Hedgehog通路不仅在胚胎正常发育中起着重要作用，通路的异常还可引发畸形和肿瘤。本文就Hedgehog通路的构成、途径及在胚胎发育和肿瘤形成中的作用、肿瘤治疗的进展进行综 述。 1 Hedgehog通路的基本构成 1.1 Hedgehog蛋白家 族果蝇只有一个hedgehog基因，脊椎动物有3种hedgehog基因，包括：Desert hedgehog(Dhh), Indian hedgehog(Ihh), Sonic hedgehog(SHh)。Dhh与果蝇的Hedgehog基因的关系最近；Ihh和SHh之间的关系较 近。 Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活性。 Hh蛋白包含一个N端信号结构域，和一个C端催化结构域。C端催化结构域可以共价结合胆固醇，并使其结合到N端信号结构域，再将N端信号结构域一个半胱氨酸棕榈酰化，这个过程需要Skinny hedgehog酰基转移酶。从鸡的sonic hedgehog (SHh)蛋白出发,用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎动物的同源蛋白共16个,组成Hedgehog蛋白家族。 1.2 Patched(Ptch)蛋白 Ptch蛋白是细胞表面接受Hh信号蛋白的受体，具有二种功能，一是与Hh结合，二是抑制Smoothened(Smo)。在人类中Patched基因有两个同源基因， Ptch1、 Ptch2，分别编码Ptch1、 Ptch2蛋白。 Ptch2细胞内的氨基和羧基端结构域与Ptch1不同，包括在羧基端区域缺少150个氨基酸残基。 1.3 Smoothened（Smo）蛋白 Smo基因编码一个有1024个氨基酸组成的蛋白质，它的作用是Hh信号的转换器。Smo蛋白有7个疏水跨膜区，1个细胞外氨基端区域和1个细胞内的羧基端区域。Smo蛋白具有一些与G结合蛋白受体的相似性，与蜿蜒蛋白的Frizzled家族有同源性。当没有Hh 蛋白时，Ptch通过下游信号抑制Smo。当Hh蛋白结合到Ptch时，Smo可以上调下游基因表达[1]。 1.4 Patched和Smoothened之间的关 系关于Patched和Smoothened(Smo)之间关系有四种解释: (1) Ptch通过下游信号抑制Smo。Hh蛋白与Ptch结合通过构象改变减轻了对Smo的抑制，使之可以调整下游信号。(2) 假设是Hh通过引起Ptch/Smo复合体分裂来激活Smo。(3) Ptch通过一种可播散的媒介来抑制Smo，Hh结合到Ptch后改变了媒介的活性，使Smo激活。(4) Ptch通过一种小分子物质催化来抑制Smo，Hh结合Ptch后，Smo与Ptch和小分子物质分离从而被激活 [2]。 1.5 Cubitus interruptus(Ci)和Gli蛋白，Costal 2(Cos2)蛋白，Fused(Fu)激酶，Suppressor of Fused(Sufu)的复合体在果蝇中具有锌指结构的Cubitus interruptus(Ci)基因是脊椎动物中Gli基因家族的同源基因，它们所编码的蛋白在Hh通路中起着关键作用。 Ci是一种 155kDa有5个锌指结构的蛋白质。它有两种形式，一种是截去75kDa的抑制剂，另一种是全长155kDa的催化剂。结构上有Sufu结合区(SF)，锌指DNA结合区(ZF)，核定位信号(NLS)，分裂点，核输出信号(NES)，磷酸化点(P)，
肿瘤信号通路图
肿瘤信号转导基因芯片包含了与肿瘤形成15个信号转导通路特定标志物基因。这些信号通路包括：MAPK通路、WNT通路、Hedgehog通路、STAT通路、应激通路（DNA损伤通路、p53通路、缺氧通路、热激通路、及p38 / JNK通路）、炎症通路（Cox-2通路与NF-κB 通路）、survival通路（NF-κB通路与PI3K / AKT通路）、激素通路（雌激素与雄激素通路），以及抗细胞增殖通路（TGFβ通路）。肿瘤的特征取决于原发组织及遗传和环境因素。每种肿瘤都是特定的信号通路组合的激活或失活所致。对多重信号通路的分析可以快速了解决定肿瘤生成的可能路径。这张芯片不仅用于检测与特定肿瘤相关的信号通路，而且可用于检测肿瘤类型。使用这一芯片试剂盒检测RNA实验标本，操作者通过简便的杂交反应技术，即可同时检测上述和肿瘤形成相关的信号转导通路内标志物基因的表达水平变化。 Androgen Pathway: CDK2, CDKN1A (p21Waf1/p21Cip1), EGFR, FOLH1, KLK2 (hGK2), KLK3 (PSA), TMEPAI. Cox-2 Pathway: FOS, HSPA4 (hsp70), MCL1, PPARG, PTGS2 (Cox-2), TNFRSF10B (DR5). DNA Damage / p53 Pathways: BAX, BCL2, CDKN1A (p21Waf1/p21Cip1), GADD45A (gadd45), HIF1A, HSPA4 (hsp70), IGFBP3, MDM2, PIG3, TNFRSF6 (Fas), TNFRSF10B (TrailR/DR5), TRAF1, WIG1. Estrogen Pathway: BCL2, BRCA1, CTSD (cathepsin D), EGFR, PGR (PR), ZNF147 (Efp). Hedgehog Pathway: BMP2, BMP4, EN1 (engrailed), HHIP, FOXA2 (HNF3B), PTCH, PTCH2, WNT1, WNT2, WSB1. Hypoxia Pathway: ADRA1B, CDKN1A, EDN1, EPO, HK1, HMOX1 (HO-1), IGFBP3, NOS2A (iNOS), SLC2A1, TF, TFRC, VEGF. Inflammation / NF-κB Pathways: ICAM1, IL2, LTA (TNFb), NF-ΚB1 (NF-κB), NF-ΚBIA (IκBa), NOS2A (iNOS), PECAM1, TNF (TNFa), VCAM1. MAP Kinase Pathway: COL1A1 (Collagen I), EGR1 (egr-1), FOS (c-fos), JUN (c-jun). PI-3 Kinase / AKT Pathways: BCL2, CCND1 (cyclin D1), FN1 (fibronectin), HIF1A, JUN (c-jun), MMP7 (matrilysin), MYC (c-myc), TNFSF10 (TRAIL) STAT Pathway: A2M (a2macroglobulin), BCL2, BCL2L1 (Bcl-XL), CSN2 (b –casein), CXCL9 (MIG), IL4, IL4R, IRF1, MMP10 (stromelysin-2), NOS2A (iNOS). Stress / Heat Shock Pathways: HSF1 (tcf5), HSPA4 (hsp70), HSPB1 (hsp27), HSPB2, HSPCA (hsp90) Stress / p38 & JNK Pathways: ABCB1 (Mdr1), ATF2, COL1A1 (Collagen I), DUSP1 (MKP1), ENPP2 (Autotaxin), FOS, HSPA4 (hsp70), HSPA5 (Grp78), HSPB1 (hsp27), HSPB2, MYC, TP53.
2021年肿瘤常见信号通路
1 JAK-STAT信号通路 欧阳光明（2021.03.07） 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription） STAT 被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2) JAK-STAT信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（docking site），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以