Nature子刊：线粒体融合的增加对老年动物延长寿命至关重要

Nature子刊：线粒体融合的增加对老年动物

延长寿命至关重要

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线粒体是经历融合（fusion）和裂变（fission）的动态细胞器。线粒体动力学对于维持线粒体活力和应对外界生物反应是至关重要的。来自美国佐治亚大学(University of Georgia)细胞生物学的研究团队通过研究秀丽隐杆线虫发现，胰岛素信号和SCF LIN-23通路通过抑制线粒体蛋白酶SPG-7和PPGN-1的表达来调控线粒体融合。该通路是线粒体融合响应于体力消耗以及相关寿命延长所必需的。研究还发现多种长寿信号通路突变体表现出细长的线粒体（线粒体融合）水平增加，增加的线粒体融合对于这些突变体寿命的延长至关重要，线粒体融合被抑制后其寿命减少到野生型水平。值得注意的是，增加的线粒体融合不是长寿的主要驱动因素，而是老年动物在延长寿命期间维持存活所必需的。

背景介绍

线粒体在信号传导、生理和代谢中起着不同的作用。线粒体动力学调节线粒体的形态、数量和功能，以适应细胞需求。线粒体裂变（Mitochondrial fission）对于线粒体，线粒体与子细胞的有丝分裂分离，和线粒体的亚细胞定位（如神经元轴突）是必需的。线粒体融合（Mitochondrial fusion）是维持线粒体膜电位和呼吸能力以及防止哺乳动物细胞凋亡所必需的。

细胞调节线粒体形态以协调细胞对能量的需求和对资源的利用。延长的形态与ATP产生增加，活性氧（ROS）产生减少相关联，而碎片形态与ATP产生减少和线粒体解偶联相关。

线粒体融合和裂变被严格调控，需要进化保守的GTP酶的活性。酵母，无脊椎动物和哺乳动物中的线粒体裂变需要dynamin相关蛋白DNML1（发芽酵母中的Dnm1和秀丽隐杆线虫中的DRP-1）。线粒体融合需要线粒体融合蛋白（mitofusins）进行外膜融合（哺乳动物中的MFN1和MFN2，芽殖酵母中的Fzo1和秀丽隐杆线虫中的FZO-1）和内膜融合（哺乳动物中的OPA1，发芽酵母中的Mgm1和秀丽隐杆线虫中的EAT-3）。

线粒体功能障碍，能量内稳态受损和ROS产生增加都与动物（无脊椎动物和脊椎动物）的衰老有关。胰岛素/ IGF-1信号传导（IIS）是一种进化上保守的通路，可调控寿命。在线虫中，IIS主要通过抑制FOXO转录因子DAF-16的核定位来抑制其活性，减少寿命。在没有IIS活性的情况下，DAF-16进入细胞核并调节基因表达以延长寿命。

在本研究中，作者描述了线虫中IIS和cullin-RING泛素连接酶（CRL）调控的线粒体融合通路。CRLs是多亚基泛素连接酶（E3s），泛素化底物蛋白以诱导蛋白酶体介导的降解或翻译后调控。CRLs包括一个作为支架的cullin蛋白，一个RING 指蛋白（其结合泛素缀合酶），一个底物受体（与底物结合），一个衔接子（将底物受体连接到核心复合物）。底物受体是可变组分，核心CRL复合物与多种底物受体起作用。不同底物受体与核心CRL复合物的结合会改变靶向的底物和细胞功能。

CAND1蛋白是CRL底物受体的交换因子。CAND1影响核心CRL成分的不同底物受体的稳态水平。在多种生物体内，CAND1的丧失选择性影响CRLs的一个子集，这表明某些底物受体特别依赖于CAND1活性。

泛素连接酶SCF LIN-23和胰岛素/ IGF-1信号传导（IIS）调控线粒体融合的通路：

CAND-1激活SCF LIN-23，SCF LIN-23激活AKT-1，从而减少DAF-16介导的spg-7和ppgn-1的转录抑制。SPG-7和PPGN-1通过负调节EAT-3的水平至少部分地抑制线粒体融合（图a,b,c）。CRL调节因子CAND-1和SCFLIN-23需要激活AKT-1。活性AKT-1抑制DAF-16的核定位，其抑制线粒体m-AAA蛋白酶SPG-7和PPGN-1的表达。SPG-7和PPGN-1的表达降低与线粒体融合蛋白EAT-3的增加水平相关，线粒体融合蛋白EAT-3的活性对于线粒体融合的增加是必需的，在通路组分CAND-1，LIN-23和PPGN-1失活时观察到。但是SPG-7和PPGN-1是直接降低EAT-3水平，还是间接影响EAT-3是未知的。鉴于SCF E3s 靶向多个底物，本研究不排除CAND-1和SCFLIN-23通过其它途径对线粒体产生影响的可能性。

有研究显示，在小鼠骨骼肌细胞中，体育运动会增加线粒体融合。作者将游泳作为线虫锻炼的来源，来诱发体力消耗，发现体力消耗诱导线粒体融合增加。而在daf-16(mu86)突变体中并为观察到此现象。

在啮齿动物中，适度的身体运动与寿命和健康状况的增加相关联。在这里，作者发现运动增加了线虫的寿命。而在daf-16(mu86)突变体或cand-1(tm1683)突变体中没有观察到运动引起的寿命延长；spg-7（ek25）突变体不能激活IIS / SCF LIN-23通路以增加线粒体融合，这表明增加的线粒体伸长延长寿命。

作者观察到在不同长寿信号通路中细长线粒体的增加，包括：IIS失活；热量/饮食限制；生殖系缺失；ETC功能障碍导致UPRmt； TOR失活，Sirtuin过表达，AMPK 过表达，糖酵解受损；和运动。这些观察结果显示不同的生命延长通路增加了细长线粒体的水平，即细长线粒体水平的增加对于长寿是至关重要的。

值得注意的是，这些线粒体伸长增加的长寿通路突变体延长的寿命显著被eat-3 RNAi减少。eat-3 RNAi减少了线粒体融合。eat-3 RNAi不影响野生型动物或长寿vhl-1突变体的寿命，两者都不表现出细长线粒体水平的增加。这表明线粒体融合蛋白EAT-3的失活不直接减少寿命，而是通过对抗细长线粒体的有益作用间接地减少寿命。

ppgn-1突变体有显着增加细长的线粒体，但只有适度的寿命延长。据报道，DRP-1失活阻断线粒体裂变或对野生型动物的寿命没有影响，但增加了IIS通路突变体延长的寿命。这些研究结果表明，细长线粒体的增加水平本身并没有大大延长寿命。相反，细长线粒体的增加水平是老年动物延长寿命期间的存活所必需的。因此，尽管细长的线粒体水平升高有助于老年动物的生存，但增加的精确水平不会预测寿命长度。

原文出处：

Increased mitochondrial fusion allows the survival of older animals in diverse C. elegans longevity pathways.

Nature Communications. Published online: 03 August 2017.

doi:10.1038/s41467-017-00274-4