盐酸贝那普利含量有关物质方法确认方案
1目的(Purpose)
对盐酸苯那普利USP含量有关物质分析方法进行方法确认。
2范围(Scope)
2.1含量分析法的确认内容包括方法的专属性和重现性。
2.2有关物质分析法由两个实验构成：Test 1：苯那普利杂质A，Test 2：苯那普利杂质B，C，D，E，F，和G。有关物质分析法的确认内容包括方法的专属性，方法的重现性，和定量限(LOQ)。
2.3所配含量标准溶液和样品溶液的稳定性也将予于考察。
3职责(Responsibilities)
3.1 质量管理部（QA Dept.）
QA经理负责验证方案和报告的批准；负责监督管理整个确认活动，确保确认按进度计划进行。
QA人员负责过程监督，确保按批准的方案进行，确保质量管理的原则体现在确认过程之中。
3.2 注册部
审核方案和报告与cGMP的符合性。
3.3 化验室（QC Dept.）
负责确认方案的起草，确认过程的实施，并完成验证报告。
4确认试验所用标准品和样品(Test Articles)
4.1 标准品
USP盐酸苯那普利工作对照品，或昌明自制工作对照品
USP盐酸苯那普利有关物质A，B，C，D，E，F，G工作对照品，或昌明自制工作对照品。
4.2样品
盐酸苯那普利，批号；生产厂家：浙江昌明药业有限公司
5含量分析方法确认试验（Verification For Assay method）
5.1 含量分析方法重现性
5.1.1 试验
5.1.1.1 QC检验员按照附录含量分析方法用相同批的盐酸苯那普利(批号:)配制6个盐酸苯那普利供试品溶液。
5.1.1.2 按照附录含量分析方法(HPLC)对每个样品溶液进行含量分析。按照附录含量分析方法规定的进样程序进样。每个样品溶液重复进样两针，并且每隔12针样品溶液和进样程序完成后进1针程序控制标准品溶液。
5.1.2数据有效性标准
5.1.2.1满足附录含量方法规定的系统适应性要求
5.1.2.2同一样品溶液重复进样的面积比率在0.980和1.020之间
5.1.3可接受标准
5.1.3.1 样品的分析结果都应该满足产品的质量要求
5.1.3.26个样品的含量的RSD不得超过2.0%
6有关物质分析-Test 1 方法确认（盐酸苯那普利杂质A）（Verification For Benazepril Related Compound A）
6.1专属性(Specificity):
6.1.1试验
6.1.1.1根据附录有关物质分析-Test 1 方法，准备分离度溶液(盐酸苯那普利约1.0mg/ml，杂质A约0.005mg/ml)。
6.1.1.2按附录有关物质分析-Test 1 中的色谱方法，进1针流动相（准备分离度溶液的稀释液）。
6.1.1.3按附录有关物质分析-Test 1 中的色谱方法，进1针分离度溶液。
6.1.2可接受标准
6.1.2.1盐酸苯那普利与盐酸苯那普利杂质A的分离度不小于2.0
6.1.2.2流动相（稀释液）色谱行为对盐酸苯那普利和盐酸苯那普利杂质A的色谱峰没有明显的干扰。
6.2LOQ 确认：
6.2.1试验
6.2.1.1根据附录有关物质分析-Test 1 方法.，准备稀释标准品溶液(苯那普利杂质A浓度约1μg/ml )。
6.2.1.2按附录有关物质分析-Test 1 中的色谱方法，进1针稀释标准品溶液50μl。
6.2.1.3按附录有关物质分析-Test 1 中的色谱方法，进1针稀释标准品溶液，进样体积减少到25μl。6.2.1.4从两针色谱中，计算苯那普利杂质A的信/噪比S/N 。
6.2.2接受标准
6.2.2.1当进样体积为50 μl，信噪比S/N≥10。
6.2.2.2报告进样体积为25 μl时的信噪比S/N。
6.3重现性：
6.3.1. 试验
6.3.1.1QC检验员按照附录苯那普利杂质A分析方法用相同批的盐酸苯那普利(批号：)配制3个盐酸苯那普利供试品溶液。按照附录有关物质分析-Test 1 中的色谱方法，对配制的3个盐酸苯那普利供试品溶液进行苯那普利杂质A分析(每个供试品溶液进样一针)。
6.3.1.2配制标准加入溶液：精确称取约50mg盐酸苯那普利(批号：)并移取1.0ml标准储备液置同一50ml容量瓶中。加流动相溶解并稀释到刻度，混匀。标准加入溶液中，盐酸苯那普利约为1.0 mg/ml，苯那普利杂质A约为0.001 mg/ml。按照附录有关物质分析-Test 1 中的色谱方法，对标准加入溶液重复进样6针。
6.3.2数据有效性标准
6.3.2.1满足附录有关物质分析-Test 1 中的规定的系统适应性要求
6.3.3可接受标准
6.3.3.13针盐酸苯那普利供试品溶液进样色谱图中色谱峰相对保留时间RRT和峰形相似。
6.3.3.2报告标准加入溶液重复6针进样色谱图中杂质A峰面积的RSD 。
7有关物质分析-Test 2 方法确认(盐酸苯那普利杂质B，C，D，E，F，和G) （Verification For Benazepril Related Compounds B，C，D，E，F，G）
7.1专属性Specificity
7.1.1试验
7.1.1.1根据附录有关物质分析-Test 2 中的色谱方法配制系统适应性溶液（盐酸苯那普利约400 μg /ml、杂质B约400 μg /ml）。
7.1.1.2根据附录有关物质分析-Test 2 中的色谱方法配制工作标准品溶液(杂质B, C, D, E, F, G,各约
10:g/ml)。
7.1.1.3按附录有关物质分析-Test 2 中的色谱方法进2针流动相空白。
7.1.1.4按附录有关物质分析-Test 2 中的色谱方法进工作标准品溶液。
7.1.1.5按附录有关物质分析-Test 2 中的色谱方法进系统适应性溶液。
7.1.2可接受标准
7.1.2.1盐酸苯那普利与杂质B的分离度≥1.7。
7.1.2.2流动相（稀释液）色谱行为对盐酸苯那普利和盐酸苯那普利杂质的色谱峰没有明显的干扰。7.1.2.3报告每个苯那普利有关物质相对保留时间RRT。
7.1.2.4报告已知相邻峰的分离度。
7.2LOQ (0.02%) 确认：
7.2.1试验
7.2.1.1用流动相稀释工作标准品溶液得到稀释标准品溶液（杂质B, C, D, E, F, G各约1:g/ml）。
7.2.1.2用流动相稀释系统适应性溶液得到LOQ溶液（苯那普利和杂质B各约0.2:g/ml）。
7.2.1.3稀释液，LOQ溶液和稀释标准品溶液进样。
7.2.1.4在LOQ溶液进样色谱图中，计算苯那普利峰和杂质B峰的信噪比S/N。
7.2.1.5在稀释标准品溶液进样色谱图中，分别计算苯那普利杂质B, C, D, E, F, G峰的信噪比S/N。
7.2.2可接受标准
7.2.2.1在LOQ溶液进样色谱图中，苯那普利峰和杂质B峰的信噪比S/N≥10。
7.2.2.2报告稀释标准品溶液进样色谱图中相关峰的信噪比S/N。
7.3杂质分析重现性
7.3.1试验
7.3.1.1华海QC化验员按照有关物质分析-Test 2分析方法用相同批的盐酸苯那普利(批号) 配制3
个盐酸苯那普利供试品溶液。
7.3.1.2按照附录有关物质分析-Test 2 中的色谱方法，进行苯那普利杂质分析(每个供试品溶液进一针)。
7.3.2数据有效性标准
7.3.2.1满足附录有关物质分析-Test 2 中的规定的系统适应性要求
7.3.3可接受标准
7.3.3.13针盐酸苯那普利供试品溶液进样色谱图中色谱峰相对保留时间RRT和峰形相似。
7.3.3.2计算3个盐酸苯那普利供试品溶液总杂质的平均值。每个供试品溶液总杂质与平均值的绝对偏差≤0.5%。
8溶液稳定性(Solution Stability)
在检测环境条件下来评估含量分析工作标准溶液和含量分析样品溶液的稳定性。杂质分析标准溶液和杂质分析样品溶液是新鲜配制，所以不在这个方案中研究。
8.1分析溶液的稳定性
含量分析工作标准溶液、含量分析样品溶液是第5部分（实验室内重现性）配制，这个样品放置在适当的环境条件下的试验台上，放置一定的时间，以评估样品的稳定性。放置的溶液将在第1天、2天、3天、4天、5天(120小时) 各检测一次。储存溶液必须要求由新鲜配制的标准品溶液来计算，储存的标准品溶液和样品溶液要重复进样。
8.2数据有效性标准
8.2.1满足系统适应性要求。
8.2.2含量分析工作标准溶液、含量分析样品溶液重复进样峰面积的比率在0.980～1.020之间。
8.3接受标准
8.3.1每个时间点测试的含量分析工作标准溶液和含量分析样品溶液结果与初始的结果相比偏差在
±2%以内，表明样品和标准品溶液是稳定的。
9确认报告（Verification Report）
本方案完成后，由验证小组长负责总结确认数据，并完成确认报告
10附录方法（Attachments）
10.1含量分析方法（Assay）
10.2有关物质分析方法（Related Compounds）
附录（Attachments）
1 含量分析方法（Assay）
1.1色谱条件：
仪器：Waters 2695/2996,自动进样器，紫外检测器，或与之相当的液相色谱检测系统。
流动相：甲醇∶四丁基溴化铵溶液=64∶36
溶解0.81g四丁基溴化铵于360ml含有0.2ml冰醋酸的色谱级水中，加入640ml甲醇。混匀。
色谱柱：Waters :Bondapak C18，3.9mm×30cm，10:m
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
检测波长：240nm
运行时间：15分钟
进样量：25:l
1.2溶液配制：
系统适应性溶液：精密称取盐酸苯那普利对照品和苯那普利杂质B对照品各4mg置同一10ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释到刻度，混匀。（盐酸苯那普利约0.4mg/ml、杂质B约0.4mg/ml）供试品溶液：精密称取约20mg盐酸苯那普利样品置100ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释到刻度，混匀。
标准品溶液：精密称取盐酸苯那普利对照品约20mg置100ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释到刻度，混匀。（盐酸苯那普利约0.2mg/ml）
1.3进样程序：
1.3.1系统适应性要求：
重复进五针系统适应性溶液；盐酸苯那普利与杂质B的分离度≥1.7，盐酸苯那普利与杂质B各自对应的五针峰面积相对标准偏差（RSD）都不得大于2.0%
1.3.2待系统适应性建立后分别进一针标准品溶液和供试品溶液。
1.3.3每进12个供试品溶液和序列的最后进1针程序控制标准品溶液。系统运行（系统适
应性溶液+程序控制标准品溶液）中盐酸苯那普利与杂质B各自对应峰面积的相对标准偏差（RSD）都不得大于3.0%
1.4计算：
%盐酸苯那普利（以干基计）=
A spl×W std×P×100
A std×W spl×（100%-W%）
其中：A spl：供试品溶液中盐酸苯那普利峰面积；
A std：标准溶液中盐酸苯那普利峰面积；
W spl：称取盐酸苯那普利供试品粉末的重量（mg）；
W std：称取盐酸苯那普利标准品的重量（mg）；
P：盐酸苯那普利标准品的纯度因子；
W%：干失测定值。
2 有关物质分析方法（Related Compounds）
2.1杂质A（对映异构体）：
2.1.1色谱条件：
仪器：Waters 2695/2996,自动进样器，紫外检测器，或与之相当的液相色谱检测系统
流动相：pH6.0磷酸盐缓冲液∶甲醇=80∶20
pH6.0磷酸盐缓冲液：溶解9.66g KH2PO4和2.68g Na2HPO4·7H2O于900ml水中，并用水稀释到1000ml。色谱柱：ChiralPak AGP，4.0mm×10cm，5:m
柱温：30℃
流速：0.9ml/min
检测波长：240nm
运行时间：30min
进样量：50:l
2.1.2溶液配制：
空白溶液：流动相
标准品储备液：精密称取约5mg盐酸苯那普利杂质A对照品置10ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释到刻度，混匀。移取5ml该溶液置50ml容量瓶中，用流动相稀释至刻
度，混匀。（杂质A约0.05mg/ml）
分离度溶液：精密称取约50mg盐酸苯那普利对照品置50ml容量瓶中，移取5ml标准储备液置该容量瓶，加流动相溶解并稀释到刻度，混匀。（盐酸苯那普利约1.0mg/ml，杂质A约0.005mg/ml）
标准品溶液：精密移取5ml标准储备液置50ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释到刻度，混匀。（杂质A约5:g/ml）
稀释标准品溶液：精密移取1ml标准储备液置50ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释到刻度，混匀。（杂质A约1:g/ml）
供试品溶液：精密称取约50mg盐酸苯那普利样品置50ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释到刻度，混匀。
2.1.3进样程序：
2.1.
3.1系统适应性要求：
2.1.
3.1.1进一针分离度溶液，相对于盐酸苯那普利，盐酸苯那普利杂质A的相对保留时间为约2.3，盐酸苯那普利与盐酸苯那普利杂质A的分离度≥2.0。
2.1.
3.1.2进2针流动相。空白图谱在盐酸苯那普利和苯那普利杂质A标准品出峰位置无明显干扰。
2.1.
3.1.3进1针稀释标准品溶液，要求信噪比S/N≥10
2.1.
3.1.4重复进样6针标准品溶液（系统适应性溶液）并纪录峰面积，6针标准品溶液苯那普利杂质A峰面积RSD≤10%
2.1.
3.2待系统适应性建立后每个供试品溶液进样1针。
2.1.
3.3每进12个样品溶液和序列的最后进1针程序控制标准品溶液。系统运行（系统适应性溶液+程序控制标准品溶液）的相对标准偏差（RSD）不得大于15%
2.1.4计算：
%盐酸苯那普利杂质A=
A spl-A×W std-A×50×P×100
A std-A×W spl×（100%-W%）×10000
其中：A spl-A：供试品溶液中盐酸苯那普利杂质A峰面积；
A std-A：标准溶液中盐酸苯那普利杂质A峰面积；
W std-A：称取盐酸苯那普利杂质A标准品重量（mg）；
W spl：称取盐酸苯那普利供试品粉末的重量（mg）；
P：标准品纯度因子
W%：干失测定值。
2.2有关物质（杂质B、C、D、E、F、G）：
2.2.1色谱条件：同2.1.1色谱条件，运行时间：45分钟。
2.2.2溶液配制：
系统适应性溶液：精密称取盐酸苯那普利对照品和苯那普利杂质B对照品各4mg置同一10ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释到刻度，混匀。（盐酸苯那普利约0.4mg/ml、杂质B 约0.4mg/ml）
标准品溶液：精密称取以下对照品各5mg置同一10ml容量瓶中：杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G。加流动相溶解并稀释到刻度，混匀。移取1ml该溶液置50ml 容量瓶中，用流动相稀释至刻度，混匀。（杂质各约0.01mg/ml）
供试品溶液：精密称取50mg样品置50ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释到刻度，混匀。
2.3.3进样程序：
2.3.3.1系统适应性要求：
2.3.3.1.1进2针流动相空白。
2.3.3.1.2重复进五针系统适应性溶液。盐酸苯那普利与杂质B的分离度≥1.7，盐酸苯那普利与苯那普利杂质B各自对应的五针峰面积相对标准偏差（RSD）都不得大于2.0%
2.3.3.1.3进一针标准品溶液。相对于盐酸苯那普利，杂质E（S-氨基物水解物）相对保留时间约为0.4，杂质F（S-氨基物）相对保留时间约为0.5，杂质C（苯那普利拉）相对保留时间约为0.6，杂质B（非对映异构体）相对保留时间约为1.5，杂质D（环己基苯那普利）相对保留时间约为1.7，杂质G（乙酯基苯那普利）相对保留时间约为2.0。
2.3.3.2待系统适应性建立后每个供试品溶液进样1针。
2.3.3.3每进12个供试品溶液和序列的最后进1针程序控制标准品溶液。系统运行（系统适应性溶液+程序控制标准品溶液）中盐酸苯那普利与杂质B各自对应峰面积的相对标准偏差（RSD）都不得大于3.0%
2.3.4计算：
%苯那普利有关物质=
A spl-i×W std-i×50×P×100
A std-i×W spl×（100%-W%）×500
其中：A spl-i：供试品溶液中盐酸苯那普利有关物质峰面积；
A std-i：标准品溶液中盐酸苯那普利有关物质峰面积；
W std-i：称取盐酸苯那普利有关物质标准品重量（mg）；
W spl：称取盐酸苯那普利供试品粉末的重量（mg）；
P：标准品纯度因子；
W%：干失测定值。
%其它单个未知杂质=
A spl-i×W std-B×50×P×100
A std-B×W spl×（100%-W%）×500
其中：A spl-i：供试品溶液中单个未知杂质峰面积；
A std-B：标准品溶液中盐酸苯那普利杂质B峰面积；
W std-B：称取盐酸苯那普利杂质B标准品重量（mg）；W spl：称取盐酸苯那普利供试品粉末的重量（mg）；P：标准品纯度因子；
W%：干失测定值。
有关物质方法确认方案
METHOD VERIFICATION PROTOCOL FOR CHROMATOGRAPHIC PURITY OF CYTARABINE 阿糖胞苷有关物质检查方法确认方案 Area to be Distributed：AD, QA 分发部门：分析部，质量保证部 Print Name:姓名：Title: 职位： Signature: 签名： Date: 日期： Author:起草人： Approver:批准人： Approver:批准人： Reviewer:审核人： Approver:批准人：
Contents 目录 一、Introduction (3) 二、Scope (3) 三、Responsibility (3) 四、Definitions (3) 五、Project (5) 六、References (25)
一、Introduction 简介 ## is in the process of developing Cytarabine Injection, a liquid product for parenteral administration, for ##. Cytarabine is a chemotherapy agent with a molecular weight of 243.2. The API from Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co. Ltd, which is approved by FDA, is used for Cytarabine Injection by Lummy.The Chromatographic purity method for Cytarabine is the method in the current USP34. The HPLC method for Chromatographic purity test of Cytarabine is a quantitative method. The method will be verified according to USP<1226>, including system suitability, specificity, LOD, LOQ, precision, solution stability and mobile phase stability. 阿糖胞苷注射液是一种临床用液体产品，##药业为##药业研发该品种。阿糖胞苷是 一种化学药，分子量为243.2。莱美研发阿糖胞苷注射液所用原料药来源于浙江海正 药业，是获得了FDA认证的原料药。阿糖胞苷色谱纯度检测方法来自现行USP34，色谱纯度检查方法，是定量检测方法。依照USP<1226>，本次确认内容包括系统适 用性，专属性，检测限,定量限、精密度、溶液稳定性和流动相稳定性。 二、Scope 范围 This protocol applies to the verification for chromatographic purity of cytarabine. 该方案适用于阿糖胞苷色谱纯度的方法确认。 三、Responsibility 职责 Name 姓名Department 所在部门 Title 职称/职务 Responsibility 职责 Group leader, responsible for approve of protocols, records and reports, and organize the implementation of the protocol. 组长，负责方案、记录和报告的审查 批准并组织方案的实施。 Initiate and implement the protocol 起草并执行方案 Approve protocols, records and reports 方案、记录和报告的审查批准 Monitor the implementation of the protocol 监督确认方案的实施 四、Definitions 定义
洛丁新(盐酸贝那普利片)
洛丁新(盐酸贝那普利片) 【药品名称】 商品名称：洛丁新 通用名称：盐酸贝那普利片 英文名称：Benazepril Hydrochloride T ablets 【成份】 本品化学名称：3-［(1-乙氧羰基-3-苯基-（1S）-丙基)氨基］2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-（3S）苯并氮杂卓-1-乙酸盐酸盐。 【适应症】 1.高血压（可单独应用或与其他降压药如利尿药合用） 2.心功能不全（可单独应用或与强心药利尿药同用） 【用法用量】 1 成人用量(1)降压：未服用利尿药者，开始推荐剂量为口服10mg，每天1次;已服用利尿药者(严重和恶性高血压除外)，用本品前应停用利尿药2-3天，小剂量给药，在观察下小心增加剂量。如每天给药1次不能满意控制血压，可增加剂量或分2次给药，维持量可达20mg-40mg/天。肾功能不良或有水、钠缺失者开始用5mg每天1次。 2 心功能不全：开始推荐剂量为口服5mg，每天1次，首次服药需监测血压。维持量可用5mg-10mg每天1次。 【不良反应】 1 常见的有：头痛、头晕、疲乏、嗜睡、恶心、咳嗽。最常见的为头痛和咳嗽。 2 少见的有：症状性低血压、体位性低血压、晕厥、心悸、周围性水肿、皮疹、皮炎、便秘、胃炎、焦虑、失眠、感觉异常、关节痛、肌痛、哮喘等。血管神经性水肿罕见。
【禁忌】 1 对苯那普利或其他血管紧张素转换酶抑制剂过敏者。 2 有血管神经性水肿史者。 3 孤立肾、移植肾、双侧肾动脉狭窄而肾功能减退者。 【注意事项】 1 血管神经性水肿：服用本品曾发生过唇或面部水肿，如出现该症状，应立即停药，监护患者，直到水肿消失。声门、舌、喉部水肿可能引起气道阻塞，应停药，并立即进行适当治疗，如：皮下注射1：1000肾上腺素溶液(0.3ml～0.5ml)。 2 低血压：严重缺钠的血容量不足者服用本品时可能发生低血压(如接受大量利尿药或透析治疗者)。开始服用本品前数天应停用利尿药或采取其他措施补充体液。对有可能发生严重低血压者(如心功能不全病人)，服用首剂后应严密监护，直到血压稳定。如果发生低血压，应采取卧位，必要时静脉滴注生理盐水。 3 粒细胞减少：自身免疫性疾病及肾功能不全者出现白细胞或粒细胞减少机会增多。对肾功能不全或有白细胞减少者，最初3个月内每2周检查白细胞计数及分类1次，以后定期检查。 4 肾功能不全：少数患者服用本品后可出现暂时性血尿素氮、肌酐升高，停用本品和/或利尿药，即可恢复。对肾功能不全者，在治疗前几周要密切监测肾功能，以后应定期检查肾功能。用本品时如肌酐清除率 【特殊人群用药】 儿童注意事项： 尚无本品在儿童中的安全性和有效性研究资料。 妊娠与哺乳期注意事项： 妊娠期妇女不宜应用本品(见【禁忌】)。 1.孕妇 孕妇服用ACE抑制剂将有可能导致胎儿或新生儿致病或死亡。在全世界的资料文献中已经
检验方法验证方案(含量测定)
检验方法验证方案 目的：证明所采用的检验方法适于相应的检测要求，具有可靠的准确度、精密度。范围：含量的检定方法的前验证 编定依据：《药品生产质量管理规范》1998年修订版及验证管理办法 职责：验证小组人员 目录 1.概述 2.验证目的 3.职责 3.1验证小组 3.2品质部 3.3化验室 4.验证内容 4.1验证的准备工作 4.2适用性验证 4.2.1准确度试验 4.2.2精密度试验 4.3拟订验证周期 4.4验证结果评定与结论 5.附件
1. 概述 对小容量注射剂的含量测定，本公司采用福林酚测定法，该检验方法具有测量准确、精密度高、专属性强、定量准确可靠、方法简便易行的特点，可满足小容量注射剂含量测定的要求。检验方法标准操作规程。用本方法进行转移因子注射液、胸腺肽注射液的含量测定。 2. 验证目的 为确认对转移因子注射液、胸腺肽注射的含量测定的紫外分光光度法，适合相应的检测要求，特制订本验证方案，进行验证。 验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证工作小组批准。 验证前，应首先对验证所需的仪器、设备进行验证，对所需仪器、仪表、量具等进行校正。 3. 职责 3.1 验证工作小组 负责验证方案的审批。 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 负责验证数据及结果的审核。 负责验证报告的审批。 负责发放验证合格证书。 负责再验证周期的确认。 3.2 品质部 负责验证所需仪器、设备的安装、调试，并做好相应的记录。 负责组织验证所需仪器、设备的验证。 负责仪器、仪表、量具等的校正。 负责拟订检验方法的再验证周期 3.3 化验室 负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。 负责验证方案指定的试验的实施。 负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，报验证工作小组。 4. 验证内容 4.1 验证的准备工作 4.1.1 验证所需文件资料 品质部负责提供验证所需的文件资料，包括该检验方法的标准操作规程。以及负责提供验证所需仪器、设备的验证报告以及仪器、仪表、量具等的校正报告。 检查人：日期：
如何选择有关物质测定的对照
有关物质杂质的定量方法 有关物质杂质的定量方法根据杂质与主成分的最大吸收波长及校正因子来确定。若杂质与主峰的吸收波长基本一致，则一般采用自身对照法或峰面积归一化法；若杂质与主峰的吸收波长差异范围较小，校正因子在0.9～1.1之间，则可采用不加校正因子的主成分自身对照法；超出该范围，校正因子在0.2～5.0范围以内时，采用主成分自身对照法的定量方式，须用校正因子进行校正；若杂质与主峰的吸收波长相差较大，校正因子在0.2～5.0范围以外时，不能通过校正因子校正，则要采用外标法进行测定。 ①外标法（杂质对照品法） ●外标法定量比较准确，采用外标法进行测定时，应进行相应的方法学研究。 ● A 检测波长的选择检测波长的选择测定方法参照紫外-可见分光光度法（中国药典2010版二部附录ⅣA）进行测定，或采用HPLC法，DAD检测器进行测定。同时考察辅料干扰等。 ● B 标准曲线线性关系应在设计的测定范围内测定。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列被测物质浓度系列进行测定，至少制备5个浓度。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，用最小二乘法进行线性回归。 ● C 精密度试验仪器精密度试验主要是考察测定方法在所用的试验仪器测定结 果的偏差，精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。 ●测定方法：取一定浓度的杂质对照品溶液，连续测定次数至少6次，以峰面积的测定结果计算相对标准偏差，考察仪器测定的。 ●D重复性试验重复性系指在同样的操作条件下，在较短时间间隔内，由同一分析人员测定所得结果的精密度。重复性测定可在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价，如制备3个不同浓度的试样，各测定3次，或100％的浓度水平，用至少测定6次的结果进行评价。常用的测定方法时采用100%的浓度，测定6次，计算测定结果的相对标准偏差。 ●测定方法:按含量测定的方法，分别平行称取6份样品，按外标法测定杂质的含量，以杂质含量测定结果计算相对标准偏差。 ● E 中间精密度中间精密度系指在同一实验室，由于实验室内部条件改变，如时间、分析人员、仪器设备、测定结果的精密度。验证设计方案中的变动因素一般为日期、分析人员、设备。考察在不同因素变动的条件下，测定结果的标准偏差。
西药名称大全
西药名称大全(一) 长效西林(注射用苄星青霉素) 小苏打、S.B.(碳酸氢钠) ATP(三磷酸腺苷二钠) TAT(破伤风) COAA(复合氨基酸) HCT(双氢氯噻嗪) 5-FU(氟脲嘧啶) 654-2(山莨菪碱) HCG(注射用绒促生素) CO-Alocii(辅酶凡) COPC(胞磷胆碱钠) TC(四环素) 安定(地西平) 心痛定(硝苯地平)
舒乐安定(艾司唑仑) 心得安(普萘洛尔) 安体舒通(螺内酯) 安洛血(肾上腺色腙) 安痛定(复方氨林巴比妥注射液) 诺和灵(精蛋白生物合成人胰岛素注射液) 清芬(左旋布洛芬) 消心痛(硝酸异山梨酯) 消炎痛(吲哚美辛) 病毒灵(吗啉胍) 病毒唑(利巴韦林) 阿米卡星(丁胺卡那霉素) 灭滴灵(甲硝唑) 鲁米那(苯巴比妥) 他巴唑(甲硫咪唑)
可拉明(尼可刹米) 西咪替丁(甲氰咪呱) 西比灵(盐酸氟桂利嗪) 西地兰(去乙酰毛花苷) 哌替啶(杜令丁) 黄连素(盐酸小襞碱) 弥可葆(甲钴胺) 大仑丁(苯妥英钠) 雷米封(异烟肼) 先锋4(头孢氨苄) 西药名称大全(二) 先锋5(头孢唑林) 先锋6(头孢拉定) 先锋必(头孢哌酮) 痢特灵(呋喃唑酮)
百炎净(复方新诺明) 速尿片(呋塞米) 阿司匹林(乙酰水杨酸) 氟肽酸(诺氟沙星) 胃复安(甲氧氯普胺) 胃舒平(氢氧化铝) 吗丁啉(多潘立酮) 舒喘灵(硫酸沙丁胺醇) 咳必清(喷托维林) 克罗米芬(枸橼酸氯米芬) 三苯氧胺(枸橼酸他莫昔芬) 安宫黄体酮(醋酸甲羟孕酮) 卵巢素(乙烯雌酚) 催产素(缩宫素) 扑尔敏(马来酸氯苯那敏)
止血芳酸(氨甲苯酸) 止血散(酸磺乙胺) 强的松(醋酸泼尼松) 扶他林(双氯芬酸二乙胺乳胶剂) 利宁格(格列齐特缓释片) 莱美清(加替沙星注射液) 同息通-A(曲安萘德注射液) 凯思宁(血塞通注射液) 益替欣(注射用头孢替唑钠) 替他欣(注射用盐酸头孢替安) 非那根(复方愈创木酚磺酸钾口服溶液) 食母生(干酵母) 得蒲生(克林霉素) 胺律酮(盐酸胺碘酮) 阿拉明(重酒石酸河羟腔)
检验方法验证标准操作规程
标准操作规程 STANDARD OPERATING PROCEDURE 目的：建立检验方法验证标准操作规程，规范验证操作。 适用范围：所有检验方法的验证。 责任者：质量保证部、质量控制部 程序： 1、检验方法验证的基本内容 检验方法验证的基本内容包括方案的起草及审批，检测仪器的确认．适用性验证(包括准确度试验、精密度测定．线性范围试验、专属性试验等)和结果评价及批准四个欠的方面。它的基本内容可以用下图表示。 2、检验方法验证的基本步骤 首先是制定验证方案，然后对大型精密仪器进行确认，最关键的一步是检验方法的适用性试验，最后是检验方法评价及批准。 2．1验证方案的制定 检验方法的验证方案通常由质量验证小组提出。根据产品的工艺条件、原辅料化学结构、中间体、分解产物查阅有关资料，提出规格标准，确定检查项目，规定杂质限度，即为质量标准草案。根据质量标准草案确定检查和试验范围，对检验方法拟定具体操作步骤，最后经有关人员审批方可实施。 2．2大型精密仪器的确认 分析测试中所用的检测仪器一般可分为三类 (1)普通仪器：崩解仪，折光仪、分析天平、酸度计、溶点测定仪、电导仪等： (2)较精密仪器：旋光仪、永停滴定仪、费休氏水分测定仪、自动滴定仪、药物溶出度仪、可
见分光光度计、电泳仪等； (3)大型精密仪器：紫外分光光度计、红外分光光度计、气相色谱仪、高效液相色谱仪、薄层扫描仪等。 为了保证分析测试数据准确可靠，每台检测仪器在投入正式使用之前都应进行确认。检测仪器的确认是检验方法验证的基础，应在其它验证试验开始之前首先完成。检测仪器确认工作内容应根据仪器类型。技术性能而定，通常包括：安装确认、校正、适用性预试验和再确认。2．2．1安装确认 同工艺验证中机械设备一样，仪器安装确认的土要内容包括如下各点： (1)要登记仪器名称．型号。生产厂商的编号、生产日期．生产厂商名称，企业内部的固定资产设备登记号及安装地点； (2)收集汇编和翻译仪器使用说明书和维修保养手册； (3)检查并记录所验收的仪器是否符合厂方规定的规格标准： (4)检查并确保有该仪器的使用说明书。维修保养手册和备件清单： (5)检查安装是否恰当，气、电及管路连接是否符合要求； (6)制定仪器标准操作规程(SOP)和维修保养制度，建立使用记录和维修记录； (7)制定清洗规程；． (8)明确仪器设备技术资抖(图纸，手册，备件清单、各种指南及该机器设备有关的其它文件)的专管人员及存放地点。 除上面提到的内容外，在安装确认方案中对仪器的性能用途应有一概述并记录维修服务单位名称。联系人、电话号码、传真号、银行帐号等，以利于日后的维修保养活动，这对大型精密仪器尤为重要。对于仪器来说，安装确认中的一项重要内容是功能试验。这项工作在安装结束，检查合格后即可着手进行。仪器功能试验足在不使用样品的前提下，确认仪器达到设计要求，也可认为是空载试验。例如气相色谱仪的程序升温设定后能否按设定程序执行，溶出仪转速能否达到规定的性能要求。紫外分光光度计的吸收度与透光率的转换是否符合要求。高效液相色谱仪高压泵过压保护是否起作用等，这是检查仪器安装后能达到规定的性能指标。对普通仪器进行的功能试验比较简单，有的除仪器校正外，没有其它特殊的功能试验要做，如酸度计，电导仪，折光仪等。不同的仪器有不同的技术标准，应根据仪器使用说明书的要求进行试验。 2．2．2校正 校正是仪器确认及检验方法验证中的一个重要环节，应当在验证试验以前进行校正。紫外分光光度计校正包括波长校正、吸收度测试、准确度测试、杂散光检查。 气相色谱仪与高效液相色谱仪均要求做系统适用性试验。在规定的色谱条件下测定色谱柱的最小理论塔板数。分离度和拖尾因子，并规定变异系数应不大于2％。 对于化学检验中使用的计量仪器包括容量瓶、移液管、滴定管、分析天平亦均应校正。
检验方法及方法确认程序
检测方法及方法确认程序 l 目的 为保证检测结果的正确性和有效性，对检测活动中所采用的方法进行有效控制制定程序。 2 范围 适用于检测活动中检测方法的选用，以及检测方法的变更和偏离。 3 职责 3.1 技术负责人的职责 负责授权与客户签立检测合同或协议，批准检测作业指导书等文件，维护本程的有效性。 3.2 检测室负责人的职责 提出本检测部门的执行标准，制定本部门检测活动的检测程序及抽样、检测的职责和活动以及不确定度分析。 3.3 资料管理员的职责 负责对标准、规程及其他技术规范等有效性确认，建立检测标准管理档案。 4 工作程序 4.1 检测方法的选择 4.1.1 为减少检测风险，本检测中心的检测依据首选以下正式颁布的标准。其中优先选用国家标准、行业标准、地方标准：对新旧标准处于过渡期间并均可采用的，优先选择新版标准。 4.1.1.1 国际标用； 4.1.1.2 国家标准； 4.1.1.3 行业标准或政府发布的技术规范； 4.1.1.4 地方标准； 4.1.1.5 企业标用； 4.1.1.6 知名技术组织或科学书籍与期刊公布的方法： 4.1.1.7 制造商指定的方法； 4.1.1.8 自行制定的非标方法。 4.1.2 当老标准己经过期作废时，以上标准应当保证是现行有效的。为此资料管理员首先应当负责检索和收集、查新最新标准及其他技术规范，并按《文件控制程序》保持检测人员所用标准是最新有效版本；其次是每月向检测部门提供中文核心期刊题录，供检测人员参考。当使用外部企业标准检测时，要防止导致可能发生的所有权侵权问题。 4.1.3 当所用标准存在理解、操作等困难对，技术负责人应组织各个检测室负责人编写检测作业指导书，以保证对标准实施的一致性。检测作业指导书应形成正式的书面文件并应经过编制人、审核人和批准人的书面审批手续和保持该文件的
检验方法确认方案
检验方法确认方案
目录确认方案 1、概述 2、验证依据 3、验证范围 4、验证目的 5、验证内容 6、验证人员分工
1、概述 单硝酸异山梨酯注射液收载于《中华人民共和国药典》2010年版二部。质量标准中采用高效液相色谱法测定单硝酸异山梨酯的含量，为进一步确认药典方法的可行性及有效性，更好控制产品质量，现对药典方法进行确认。 2、验证依据 《中华人民共和国药典》2010年版二部“单硝酸异山梨酯注射液”项下规定 《高效液相色谱法标准操作规程》（SOP-E-5-009-A01） 《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XIXA“药品质量标准分析方法验证指导原则” 3、验证范围 本方案适用于单硝酸异山梨酯注射液检测方法的验证。 4、验证目的 对单硝酸异山梨酯注射液含量测定方法进行确认，以确保检验结果的准确性和可靠性。 5、验证内容 5.1色谱条件与系统适用性试验 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇－水（25：75）为流动相；检测波长为210nm。取单硝酸异山梨酯对照品与2-单硝酸异山梨酯对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含5μg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，理论板数按单硝酸异山梨酯峰计算不低于3000，单硝酸异山梨酯峰与2-单硝酸异山梨酯峰的分离度应大于2.0。 对照品溶液的制备取单硝酸异山梨酯对照品，用流动相定量稀释制成每1ml约含单硝酸异山梨酯0.1mg的溶液，作为对照品溶液。 供试品溶液的制备精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每1ml约含单硝酸异山梨酯0.1mg的溶液，作为供试品溶液。 5.2 线性和范围 取单硝酸异山梨酯对照品12μl、16μl、20μl、24μl、28μl进样，线性范围1.2μg～2.8μg 按上述色谱条件进样，相应的色谱峰面积为纵坐标（Y），进样量为横坐标（X，μg），绘制标准曲线，计算线性方程，相关系数R。
方法确认
对很多实验员来说，方法确认/验证、不确定度评定是重难点，也是考验一个实验员水平的重要指标。但是，很多人一听到方法确认，首先浮现在脑海的肯定是方法确认要如何做，要注意什么问题。很少有人会思考：到底为什么要做方法确认。其实，有时候了解方法确认的目的和意义比单纯探讨方法确认的执行实施更加重要。下面比较系统地说说方法确认这个话题，抛砖引玉。 一、方法确认的6个基本问题 1、什么是方法确认?（WHAT） ISO17025对方法确认的定义是:通过检验和提供客观证据，证实满足指定最终用途的特定要求。 包含三个重要组成部分: (1)“特定的最终用途”，是从分析所要解决问题中产生的对于分析的要求; (2)“客观证据”常表现为从有计划的实验过程中获得的数据，从中可计算出适当的方法性能参数; (3)“证实”是通过将性能数据与诸如方法适用性方面的要求进行充分的比较来进行的。 2、为什么必须进行方法确认?（WHY） (1)因为在测量前，应确保它是正确的，确认可提供这种保证。确认可提供在质量控制中作为对照基础的数据。在生产环境中，生产者有责任对于产品质量给予合理关注。有时，方法确认是法
规的要求。 (2)在测量方法性能参数时，通过数据的累积反映整体运行中方法的哪部分是稳定的，哪部分可能有问题。因此，可设计出合适的质量控制程序并实施。还可利用方法确认数据提供的信息评估不同实验室用不同方法所得样品分析结果的可比性。 3、何时进行方法确认?（WHEN） (1)方法研发过程。 (2)使用任一方法进行样品分析前。 (3)工作环境发生变化或长期停用后的再确认。 4、怎样进行方法确认?（HOW） (1)确定分析要求:调查客户要解决的问题，考察进行分析的原因，找出客户通过分析工作希望达到的目的，判断方法的哪些性能参数与工作有关，哪些目标值是必需的。 (2)设计一组实验。 (3)进行实验。 (4)使用数据评估适用性。 (5)做出确认说明，是对方法适用性的正面肯定。 (6)还可在方法研究的范围内进行更为广泛的确认，用以说明方法对各种基体类型、被分析物、浓度水平、精密度和准确度等的适用性。 5、方法的性能参数有哪些?（HOW MANY） 答
高效液相色谱方法的验证
高效液相色谱方法的验证 ?方法验证的目的 ?方法验证的内容 ?方法验证的项目及测定方法
方法验证的目的 目的：证明采用的方法适合相应检测的要求。 方法验证是实验室针对特定方法的研究过程，通过设计方案，有步骤、系统地收集、处理实验数据，最终形成文件，以证明所用试验方法准确、灵敏、专属并重现。同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。
方法验证的内容 ?准确度 ?精密度 ?专属性 ?检测限 ?定量限 ?线性和范围 ?耐用性
准确度 定义：方法测定结果与真实值或参考值的接近程度。一般用回收率%表示。 1. 主成分含量测定 原料药：对照品或方法比对 2. 制剂、中药：标准加样回收 杂质定量 测定：加样回收（n 3 9） 杂质对照品 方法比对 回收率 C-A %=′ B 100% 杂质与主成分的相对含量 A:试验供试品中被测成分的量 （通常为含量测定量的50%） B: 试验供试品中加入的对照品的量 （通常为±20%） C:试验测定值
精密度 定义：在规定测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。一般用偏差，相对偏差和相对标准偏差 1. 重复性（n 9） 3 2. 中间精密度 3. 重复性 测定：HPLC方法的精密度测试，应从样品制备开始，设计3个浓度， 分别平行制备3份，以测定含量计算相对标准偏差；或同一样品平行制备6份供试品，分别进样，以峰面积计算相对标准偏差。 同一份供试品连续进样6次，计算得到的相对标准偏差只能表征进样精密度，不能作为方法精密度。
专属性 定义：在其它成分可能存在下，方法能正确测定出被测物的特性。 1. 鉴别反应 2. 含量测定 杂质测定 测定： 限量检查 空白制剂，模拟复方 加速破坏试样测试 DAD峰纯度检查
盐酸贝那普利片说明书
盐酸贝那普利片 药品名称: 通用名称：盐酸贝那普利片 英文名称：Benazepril Hydrochloride Tablets 商品名称：洛汀新 成份: 活性成份盐酸贝那普利 适应症: 各期高血压 充血性心力衰竭 作为对洋地黄和/或利尿剂反应不佳的充血性心力衰竭病人（NYHA分级Ⅱ-Ⅳ）的辅助治疗。 规格: 5mg，10mg 用法用量: 高血压： 未用利尿剂者开始治疗时每日推荐剂量为10mg，每天一次，若疗效不佳，可加至每日20mg。必须根据血压的反应来对使用剂量进行调整，通常应该每隔1至2周调整一次。 对某些患者，在给药间隔末期，降压作用可能减弱，此类病人，每日总的剂量应均分成两次服用，或加用利尿剂。本品治疗高血压的每日最大推荐剂量为40mg．一次或均分为两次服用。 若单独服用本品血压下降幅度不满意，可加用另一种降压药，如：噻嗪类利尿剂，钙拮抗剂或β-阻滞剂（先从小剂量开始）。如果先前一直在使用利尿剂进行治疗，则在洛汀新治疗开始之前应该暂停2至3天的利尿剂的治疗，如果需要，可以在这之后继续。如果无法停止利尿剂的治疗，则洛汀新最初的使用量应予以降低（5mg而不是10mg），这样可以避免血压过低（见【注意事 项】）。 肌酐清除率≥30ml/min患者服常用剂量即可。而＜30ml/min患者，最初每日剂量为5mg，必要时，剂量可加至10mg/日。若仍需进一步降低血压，可加用利尿剂或另一种降压药。 充血性心力衰竭： 本品适用于充血性心力衰竭病人的辅助治疗。推荐的初始剂量为2.5毫克（5mg，半片），一天 一次。由于会出现首剂后血压急剧下降的危险，当病人第一次服用本品时需严密监视（见【注意事项】）。只要病人未出现症状性的低血压及其它不可接受的副反应，如果心衰的症状未能有效缓解可在2-4周后将剂量调整为5mg一天一次。根据病人的临床反应，可以在适当的时间间隔内将剂量调整为10mg一天一次甚至20mg一天一次。 本品一天一次即有效。对有些病人但若将一天的剂量分为二次服用，反应可能更好。对照临床研究表明严重心衰病人（NYHA分级Ⅳ）较轻、中度心衰病人（NYHA分级Ⅱ-Ⅲ）需更小的剂量。 当心衰病人肌酐清除率小于30ml/min时，日剂量最高可增加至10mg,但较低的初始剂量[如
有关物质方法研究思路
有关物质方法学研究 l 主要内容 1、有关物质检查方法建立的研发思路 2、有关物质方法的建立和方法学验证 2.1、原料药和制剂的相关理化性质 2.2、有关物质分析方法的选择 2.3、有关物质分析方法的验证 2.4、有关物质杂质的定量方法 3、有关物质杂质的分析 4、有关物质杂质限度的制订 有关物质检查方法建立的研发思路 研发思路：有关物质检测方法的建立重点是测定方法的先进性、准确性、可行性。 ⑴首先有关物质的方法选择，对于仿制药有EP、BP、USP等质量标准的药品，首选以上的色谱条件进行筛选，尤其关注的离子对试剂的使用。 ⑵选用不同色谱条件进行对比研究，如果方法一是等度测定的，方法二最好选用梯度色谱条件，比较两种方法测定结果的杂质个数及杂质含量等。确证有关物质测定方法的准确性。 ⑶对所筛选的方法进行系统的方法学研究，比较不同检测方法的优劣，选择较好的色谱条件作为本品有关物质检查的测定方法。 ⑷对于仿制药同时要将自制样品与市售原研样品进行全面的质量比较，分析其杂质的种类和含量，确保自制样品与市售原研样品的杂质在同一水平。 原料药和制剂的相关理化性质 在建立有关物质检查方法前，需首先了解原料药和制剂的相关理化性质。 ⑴对于原料药，了解原料药的基本性质和结构特点。了解原料药合成工艺过程中的起始原料、副产物、副产物产生的杂质、中间产物或可能产生的降解产物等。结合相关已知的杂质来确定有关物质检测的条件。
⑵对于制剂，可能影响药物有关物质的重要因素有辅料、剂型、存储条件等，主要了解辅料对有关物质检测的干扰情况，不同剂型在不同存贮条件下可能产生的杂质等。对于复方制剂，同时要考虑到复方中原料的相互作用可能产生的杂质等。 有关物质分析方法的选择 有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。通过合适的分析技术将不同结构的杂质进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。目前普遍采用的杂质检测方法主要有： ⑴高效液相色谱法（HPLC）目前采用的分析方法主要以高效液相色谱法为主，为常用的分析方法。选择不同的色谱柱对杂质进行有效的分离。 ⑵薄层色谱法(TLC)是色谱法中的一种，是快速分离和定性分析少量物质的一种很重要的实验技术，但准确性较低。 ⑶气相色谱法(GC)气相色谱法主要是用于能气化的物质的检测和分离。一般用于有机残留溶剂的检测和分离。也可用于一些能挥发的杂质的检测。 ⑷毛细管电泳法（CE）毛细管电泳法是以弹性石英毛细管为分离通道，以高压直流电场为驱动力，依据样品中各组分的淌度和（或）分配行为的差异而实现各组分分离的一种分析方法。其应用比较广泛，但该方法测定精密度不高，专属性不稳定，且CE仪器价格较高。 由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证，如HPLC与TLC及HPLC与CE的互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统的相互补充，HPLC不同检测器检测结果的相互补充等。 有关物质分析方法的验证 ①检测波长的选择 有关物质检测波长是结合主成分与杂质的最大吸收波长进行选择。 测定方法：分别称取待测供试品、对照品、空白辅料、市售对照样品适量，用流动相溶解并稀释到一定浓度，配制成对照品溶液、供试品溶液以及空白辅料溶液，分别于采用HPLC法测定，采用DAD检测器进行，确定待测物质中各杂质的最
安乃近片检验方法确认方案
安乃近片检验方法确认文件编号： ×××药厂
安乃近片检验方法确认方案 起草人_____________ 部门____________ 日期___________ 审核人_____________ 部门____________ 日期___________ 审核人_____________ 部门____________ 日期___________ 批准人_____________ 日期__________ _
目录 一、确认方案 1.概述 2.确认的原则和目的 3.确认的项目和范围 4.组织及职责 4.1确认方案和报告的起草、审核、批准 4.2确认方案的培训 4.3组织实施过程中的变更和偏差 4.4实施组织人员 5.样品和标准品信息 6.分析仪器 7. 实施检验人员信息 8. 确认方法 8.1鉴别检验方法确认 8.2有关物质检查确认 8.3含量测定确认 9.结论报告 二、确认报告 三、确认证书
1、概述 安乃近片收载于《中国药典》2010年版第一增补本，本公司生产的规格为0.5g/片，其检测主要内容为： 【性状】本品为白色或几乎白色片 【鉴别】 （1）取本品的细粉适量（相当于安乃近20mg），加稀盐酸1ml溶解后，加次氯酸钠试液2滴，产生瞬即消失的蓝色，加热煮沸后变成黄色。 （2）取本品细粉适量约（相当于安乃近0.1g），置试管中，加水1.5ml和稀盐酸1.5ml 溶解后，试管口覆盖一张用碘酸钾0.1g溶于淀粉指示液10ml润湿的滤纸，缓缓加热滤纸变蓝色，取下滤纸继续加热，用玻璃棒蘸取1滴变色酸硫酸溶液（1→100），置试管口，10分钟内，玻璃棒上的试剂显蓝紫色。 【检查】 （1）有关物质取本品细粉适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含安乃近5mg的溶液作为供试品溶液（临用新制）；另精密称取4-甲氨基安替比林对照品5mg，置100ml 量瓶中，精密加入供试品溶液1ml，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。另取安乃近和4-N-去甲基安乃近对照品适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml中各含25ug的混合溶液作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法(附录Ⅴ D)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（宽PH值使用范围色谱柱适用）；以磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钠6.0g，加水1000ml，加三乙胺1ml，用氢氧化钠溶液调节PH值至7.0)-甲醇(75:25)为流动相；检测波长为254nm。取系统适用性试验溶液10ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使安乃近色谱峰的峰高约为满量程的20%，安乃近峰与4-N-去甲基安乃近峰的分离度应不小于3.0。再精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍。供试品溶液的色谱图中如有与4-甲氨基安替比林保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，4-甲氨基安替比林不得过标示量的1.0%；其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液中安乃近的峰面积（1.0%）。 （2）重量差异按《中国药典》2010年版二部附录项下[重量差异] 检查法依法检查，应符合规定。 （3）崩解时限按《中国药典》2010年版二部附录崩解时限检查法依法检查，应符合规定。 （4）微生物限度检查按照《中国药典》2010年版二部附录微生物限度检查法依法检查，应符合规定。 【含量测定】照高效液相色谱法（附录ⅤD）测定。本品含安乃近（C13H16N3NaO4S.H2O）
方法验证的具体内容
验证内容：准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。 一、准确度：是指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般以百分回收率表示。至少用9次测定结果进行评价。 二、精密度：是指在规定的条件下，同一个均匀样品，经过多次取样测定所得结果之间的接近程度。用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。 1、重复性：相同条件下，一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性。至少9次。 2、中间精密度：一个实验室，不同时间不同分析人员用不同设备测定结果的精密度。 3、重现性：不同实验室，不同分析人员测定结果的精密度。分析方法被法定标准采用应进行重现性试验。 三、专属性：指在其他成分可能存在的情况下，采用的方法能准确测定出被测物的特性，用于复杂样品分析时相互干扰的程度。鉴别反应、杂质检查、含量测定方法，圴应考察专属性。 四、检测限：指试样中被测物能被检测出的最低量，无须定量。用百分数、ppm或ppb 表示。 五、定量限：指样品中被测物能被定量测定的最低量，测定结果应具一定的精密度和准确度。 六、线性：系指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。 七、范围：能达到一定的精密度、准确度和线性的条件下，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。 八、耐用性：指在一定的测定条件稍有变动时，测定结果不受影响的承受程度。
方法验证内容如下。 一、准确度 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（%）表示。准确度应在规定的范围内测试。 1．含量测定方法的准确度 原料药可用已知纯度的对照品或样品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。 制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定结果进行比较。 如该分析方法已经测试并求出了精密度、线性和专属性，在准确度也可推算出来的情况下，这一项可不必再做。 2．杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的响应因子或对原料药的相对响应因子情况下，可用原料药的响应因子。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（%）或面积比（%）。 3．数据要求 在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价，例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进行测定。应报告已知加入量的回收率（%），或测定结果平均值与真实值之差及其相对标准偏差或可信限。 （意见3：是否对所设定的浓度范围作出要求，如：该方法用于药品的含量测定，回收率试验的样品浓度应设定于含量100％的±20％之间；用于溶出（释放）曲线考察时，回收率试验的样品浓度应设定于全曲线范围的上、中、下部位。） 二、精密度 精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。 在相同条件下，由一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度；在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度，称为重现性。 含量测定和杂质的定量测定应考虑方法的精密度。 1．重复性 在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价，例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试溶液，进行测定。或100%的浓度水平，用至少测定6次的结果进行评价。 2．中间精密度 为考察随机变动因素对精密度的影响，应设计方案进行中间精密度试验。变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备。 3．重现性 当分析方法将被法定标准采用，应进行重现性试验，例如，建立药典分析方法时通过协同检验得出重现性结果。协同检验的目的、过程和重现性结果均应记载在起草说明中。应注意重现性试验用的样品本身的质量均匀性和贮存运输中的环境影响因素，以免影响重现性结果。 4．数据要求 均应报告标准偏差、相对标准偏差和可信限。
有关物质检查方法学验证标准操作规程
有关物质（包括已知杂质）检查方法验证标准操作规程 1.目的 为保证检测工作的可靠性和可重现性，在未知样品的检测前必须对检测方法进行验证以证明所采用的检测方法适合于相应的检测要求。 2.范围 建立药品质量标准时、药品生产工艺变更时、制剂组分发生变更时、原分析方法修订时均应进行有关物质检测的方法学的验证。 3.责任人 检测员、项目负责人、各级项目经理：要求系统、全面验证含量测定方法并记录整理验证数据。 4.程序 4.1验证内容：杂质检测方法的建立基于方法学研究，主要包括专属性试验、检测限试验、溶液稳定性试验等内容，如果定量检测杂质则需进行线性、精密度、稳定性、重现性及回收率等试验，从不同的角度、层面验证分析方法的可行，从而保证药品中的杂质能够有效地检测。 4.2 杂质检测方法建立验证及可接受标准 1）专属性试验主要通过破坏性实验实现。 破坏性试验，也称为强制降解试验（stressing test），它是在人为设定的特殊条件下，如酸、碱、氧化、高温、光照等，引起药物的降解，通过对降解产物的测定，验证检测方法的可行性，分析药物可能的降解途径和降解机制。每项破坏性试验通常包括以下内容：酸降解一般采用0.1mol/L－1mol/L盐酸或硫酸；碱降解采用0.1mol/L－1mol/L的氢氧化钠溶液；氧化降解采用合适的过氧化氢溶液。以上三种试验，为了加快反应或者提高降解强度，必要时可以加热或提高浓度；高温试验通常温度高于加速试验温度的10℃，如50℃、60℃等，对于原料药有时需考虑水溶液或混悬液的降解，或者考虑在不同的pH值条件下的降解；光照试验条件可采用4500LX。破坏性试验的具体条件，与具体药物密切相关，需结合具体药物的特点，选择合适的条件，使药物有一定量的降解，并对可能的降解途径和降解机制进行分析，保证实验的意义。 药物经强力破坏产生的降解产物通常采用色谱法测定，需结合药物和可能降
检验方法验证和确认管理规程
页次：共11 页第1 页 文件名称：检验方法验证和确认管理规程编码：03SMP01200 起草审核批准颁发部门质量保证部 日期日期日期实施日期 分发部门及份数：质量管理部1份 目的：明确检验方法的验证和确认的管理规程，确保所采用的检验方法科学、合理，符合检验要求并能有效控制药品的内在质量。 范围：仅适用于本公司对物料、产品的理化检验方法的验证和确认；清洁验证方法的验证。 职责：质量管理部QC、QA人员、质量管理部负责人对本规程的实施负责。 内容： 1. 方法验证及确认工作职责分工 1.1 质量控制部QC负责验证或确认方案的起草、验证或确认工作具体实施以及报告的填写。 1.2质量控制部负责人或其指定人员负责验证或确认方案、报告的审核，组织验证或确认工作的实施，对验证或确认工作中出现的问题及时纠正。 1.3 质量保证部QA负责验证或确认方案、报告的审核，监督确认工作实施，对确认工作中出现的问题提出改进意见并监督落实。确保检验方法验证或确认程序达到符合性要求，程序被遵照执行，并且方法的预定用途被有效的且以文件记录的数据所支持。 1.4 质量管理部负责人负责验证或确认方案及报告的审核批准。 2 方法验证 2.1定义：方法验证就是根据检验项目的要求，预先设置一定的验证内容和验证标准要求，并通过设计合理的实验来验证所采用的分析方法是否符合检验项目的要求。 2.2 目的：方法验证是证明采用的方法适合于相应检测要求。 2.3 适用范围：符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证： （1）采用新的检验方法； （2）检验方法需变更的； （3）采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法； （4）法规规定的其他需要验证的检验方法。
有关物质分析方法验证的可接受标准
#1 有关物质分析方法验证的可接受标准有关物质分析方法验证的可接受标准简介药审中心黄晓龙摘要：本文介绍了在对有关物质检查所用的分析方法进行方法学验证时，各项指标的可接受标准，以利于判断该分析方法的可行性。关键词：有关物质检查分析方法验证可接收标准药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面，也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。而要对有关物质进行严格的控制，就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法，这就涉及到分析方法的筛选与验证。从现有的申报资料看，药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性，但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准，从而难以对验证结果进行评判。为解决这一问题，本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求，提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准，供国内的药品研发单位在进行研究时参考。1．准确度该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1％、0.2％和0.3％的杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD）。该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。2．线性线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。3．精密度1）重复性配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。2）中间精密度配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。4．专属性可接受的标准为：空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完全分离，分离度不得小于2.0。5．检测限杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。6．定量限杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。另外，配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液杂质峰保留时间的相对标准差应不大于2.0%，峰面积的相对标准差应不大于5.0%。7．耐用性分别考察流动相比例变化±5％、流动相pH值变化±0.2、柱温变化±5℃、检测波长变化±5nm、流速相对值变化±20％以及采用三根不同批号的色谱柱进行测定时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。可接受的标准为：各杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，杂质峰与其他成分峰必须达到基线分离；各条件下的杂质含量数据（n=6）的相对标准差应不大于 2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以内。8、系统适应性配制6份相同浓度的杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%，保留时间的相对标准差应不大于1.0%。另外，杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，理论塔板数应符合质量标准的规定。9．溶液稳定性按照分析方法分别配置对照品溶液与供试品溶液，平行测定两次主成分与杂质的含量，然后将上述溶液分别贮存在室温与冰箱冷藏室（4℃）中，在1、2、3、5和7天时分别平行测定两次主成分与杂质的含量。可接受的标准为：主成分的含量变化的绝对值应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以内，并不得出现新的大于报告限度的杂质。