炎症性肠病的发病机制

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［７］ＴｈｏｍｓｅｎＯＯ，ＣｏｒｔｏｔＡ?ＪｅｗｅｌｌＤ?ｅｔａ１．ＡｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅａｎｄｍｅｓａｌａｍｉｎｅｆｏｒａｃｔｉｖｅＣｒｏｈｎ’Ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｔｅｒ—ｎａｔｉｏｎａｌＢｕｄｅｓｏｎｉｄｅ－ＭｅｓａｌａｍｉｎｅＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，１９９８。３３９：３７０—３７４．

［８］ＧｒｅｅｎｂｅｒｇＧＲ。ＦｅａｇａｎＢＧ?ＭａｒｔｉｎＦ，ｅｔａ１．Ｏｒａｌｂｕｄｅｓ一ｏｎｉｄｅａｓｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＣｒｏｈｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ：ａｐｌａｃｅ—ｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｄｏｓｅ－ｒａｎｇｉｎｇｓｔｕｄｙ．ＣａｎａｄｉａｎＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ

ＢｏｗｅｌＤｉｓｅａｓｅ

ＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ。１９９６，１１０ｌ４５—５１．

［９］ＳａｎｄｂｏｒｎＷＪ，Ｌ６ｆｂｅｒｇＲ。ＦｅａｇａｎＢＧ?ｅｔａ１．ＢｕｄｅｓｏｎｉｄｅｆｏｒｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｒｅｍｉｓｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｒｏｈｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅｉｎｍｅｄｉｃａｌｌｙｉｎｄｕｃｅｄｒｅｍｉｓｓｉｏｎ；ａｐｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｐｏｏｌｅｄａｎａｌｙｓｉｓ

炎症性肠病的发病机制

ＰｏｄｏｌｓｋｙＤＫ

夏冰陈志涛译

在过去几年中，炎症性肠病（ＩＢＤ）病理生理学领域的研究取得了长足的进步，其发病机制可归纳为五个方面：①遗传易感性；②屏障功能；

③肠道菌群；④天然免疫；⑤适应性免疫。

一、遗传易感性

遗传因素在ＩＢＤ发病过程中起重要作用。患者的一级亲属罹患ＩＢＤ的危险性明显较高。单卵双生子的同患率显著高于双卵双生子。随着遗传疾病相关研究方法学的巨大进步，现已识别出一些具有ＩＢＤ危险性的基因。采用微卫星标记法在１６号染色体上发现了ＩＢＤ的易感基因ＮＯＤ２。两项大规模的全基因组相关性研究（ＧＷＡＳ）确认了白细胞介素（ＩＬ）－２３受体（ＩＬ２３Ｒ）和至少两个涉及细胞自噬关键过程的基因（ＡＴＧｌ６ＬＩ和ＩＲＧＭ）。

，

作者单位：美国哈佛医学院

译者单位：４３００７１武汉大学中南医院消化科

———７９７－－——

ｏｆｆｏｕｒｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ．ｐｌａｃｅｂｏ－ｅｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｓ．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００５。ｉ００：１７８０－１７８７．

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ｌ

１２２－１２８．

［１ｚ］ＳｃｈｏｏｎＥＪ，ＢｏｌｌａｎｉＳ．ＭｉｌｌｓＰＲ。ｅｔａ１．Ｂｏｎｅｍｉｎｅｒａｌｄｅｎｓｉｔｙｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅａｎｄｐｒｅｄ—ｎｉｓｏｌｏｎｅｉｎＣｒｏｈｎ’Ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔ０１．２００５。３：１１３—１２１．

［１３］ＬｉｅｈｔｅｎｓｔｅｉｎＧＲ，ＦｅａｇａｎＢＧ，ＣｏｈｅｎＲＤ，ｅｔａ１．Ｓｅｒｉｏｕｓｉｎ－ｆｅｃｔｉｏｎｓａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｉｎａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒＣｒｏｈｎ７ｓｄｉｓｅａｓｅ：ＴＲＥＡＴｒｅｇｉｓｔｒｙ．ＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏＩＨｅｐａ—ｔＯｌ。２００６。４１６２１－６３０．

（牧稿日期；２００８—０９—３０）

（本文编辑：陆稀）

这两项大规模研究资料的联合分析为二十多种易感基因的鉴定提供了有力的证据。ＩＢＤｌ基因编码的ＮｏＤ２／ＣＡＲＤｌ５与西方人回肠克罗恩病（ＣＤ）相关。ＩＢＤｌ位点编码基因变异导致的功能变化可致ＣＤ危险性增高。这为探索ＩＢＤ先天性免疫反应的作用提供了依据。ＩＢＤ５位点基因编码一种在肠上皮细胞表达的小分子转运载体。

二、屏障功能

黏膜屏障的完整性对于维持黏膜动态平衡十分重要。许多有意义的间接证据均支持一个基本假设：上皮屏障功能的改变是ＩＢＤ发病机制中的重要环节。ＩＢＤ患者及部分一级亲属肠黏膜通透性增加。胃肠黏膜通透性主要由控制通透性结构和功能的基因所决定。一些影响屏障功能的药物可加重ＩＢＤ或导致某些与ｌＢＤ相似的肠道炎性反应。那些主要或仅在上皮细胞表达、导致黏膜紧密连接、功能屏障变化的重建上皮连续性基因靶

万方数据

?——７９８?——

向改变，与“自发性”结肠炎的发生有关。ｍｄｒｌ－ｎｕｌｌ小鼠上皮层显性表达负性转化生长因子（ＴＧＦ）一日Ⅱ受体，从而对ＴＧＦ－１３无功能性应答，提示上皮屏障的重要性。ＯＣＴＮｌ、ＩＢＤ５的假定基因产物几乎全在上皮细胞中发现。溃疡性结肠炎（ＵＣ）患者构成紧密连接的结构性蛋白表达发生改变：Ｏｃｃｌｕｄｉｎ、Ｃｌａｕｄｉｎ－１和Ｃｌａｕｄｉｎ－４表达减少，Ｃｌａｕｄｉｎ－２表达增加。

三、肠道菌群

肠道菌群沿肠腔纵轴分布逐渐复杂和密集。肠道黏膜并非处于非相互作用的平衡状态，而是处于主动耐受状态。直接和间接证据都表明，肠道菌群是ＩＢＤ炎症始发的必要诱因。ＩＢＤ可从根本上被理解为是对肠道菌群或其组分的异常炎性反应。支持这个假设的间接证据来自于临床观察，如患者对抗生素治疗的反应及ＣＤ患者肠转流术的效果。最近的研究更直接表明，ＩＢＤ患者肠道中某些菌群数量较正常人显著增加，如粘附性肠侵袭大肠杆菌（ＡＩＥＣ）。在基因突变小鼠中，肠道菌群的存在是结肠炎性反应发生的必要条件。此外，Ｔ细胞对某些特定细菌产物的应答在转染模型中可导致炎性反应发生。最新研究显示，某些鼠类肠道菌种与肠道炎性反应易感性相关。ＩＢＤ患者肠道菌群与非ＩＢＤ人群相比是否存在差异、存在于正常人肠道中的菌群是否在易感个体中促使疾病发生尚未明确。

四、天然免疫

肠黏膜屏障及微生物环境的功能性改变可能为炎性反应的发生创造条件。微生物菌群宿主反应激活是ＩＢＤ特有的发病机制。天然免疫机制在宿主与微生物间的起始反应中起关键作用。各种跨膜和胞内识别受体家族能识别胃肠道主要微生物所产生的不同分子。这些受体能通过多种信号途径导致不同的细胞反应，其中核因子（ＮＦ）－ＪｃＢ的活化尤其重要，在与免疫及炎性反应相关的多种介质表达中起中心作用。正常入肠道中存在一些具有免疫下调功能的分子，能下调上述活化通路，维持肠道低反应状态。在肠道共生菌普遍存在的情况下，有利于避免持续炎性反应。天然免疫平衡控制的改变在ＩＢＤ相关炎性反应发生的最早期阶段十分关键。ＩＢＤｌ编码的蛋白ＮＯＤ／ＣＡＲＤｌ５是一种细胞内模式识别受体。目前许多研究正致力于探讨这一特殊受体如何调节宿主对微生物的反应。几种关键的信号分子（包括ＧＲＩＭｌ９和ｃｅｎｔａｕｒｉｎＪ３—１）能直接与ＮＯＤ２作用，通过受体上调或下调ＮＦ－ｘＢ的活性。另外还有研究发现。ＮＯＤ２能调节肠上皮细胞尤其是潘氏细胞的防御素抗微生物蛋白产量。ＮＯＤ２的突变型与机体防御素产量及分泌量下降、导致宿主黏膜暴露于更多的微生物中有关。ＮＯＤ细胞内模式识别受体所激发的信号通路与细胞表面Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲ）家族间存在紧密的协调关系。与ＣＤ相关的Ｎ（）Ｄ２突变体由于缺乏对ＴＬＲ一２起始信号通路的控制，可能促使免疫反应过度活化。但也有相反的研究结论认为，ＮＯＤ２突变体可下调ＮＦ—ＫＢ对ＮＯＤ２配体胞壁酰二肽（ＭＤＰ）的反应。ＮＯＤ２的功能有待进一步阐明。除了ＮＯＤ２外，一些Ｔｏｌｌ样受体家族成员已被证实与ＩＢＤ发病机制相关。ＩＢＤ患者中一些ＴＩ，Ｒ表达增高，某些人种ＴＬＲ４和其他ＴＩ。Ｒ家族成员基因变异会增加ＩＢＤ发病风险。动物实验显示，上述受体的表达对初期损伤起到保护作用，但一旦损伤发生，它们却能扩大炎性反应并刺激适应性免疫反应的发生。这些受体的总体功能效应及其促发的反应似乎是双向的。因此，不能认为这些受体是单一的保护性或损伤性因素

五、适应性免疫

／ＢＹ）的组织学特征包括淋巴细胞和巨噬细胞的大量浸润。早期的ＩＢＤ发病机制研究多集中在适应性免疫反应的作用上。通过这些研究，人们逐渐达成共识，ＣＤ的炎性细胞浸润以Ｔｈｌ免疫反应为主。ＵＣ患者的炎性细胞浸润则主要表现为以白细胞介素（ＩＬ）－４和ＩＬ－１３浓度升高为主的不典型Ｔｈ２免疫反应。由于这两种类型的免疫紊乱对ＩＢＤ发病机制的影响尚未明确，所以对长期患病及发病初期免疫环境的差异进行研究极为必要。过去几年对适应性免疫反应在ＩＢＤ中重要性的研究有以下两个重要突破。其一是发现了另一类辅助性Ｔ细胞Ｔｈｌ７，以产生细胞因子ＩＬ－１７为特征而得名。ＩＬ－１７已被证实与导致组织损伤的细胞活化有关。Ｔｈｌ７细胞的分化受１１．－２３控制，而１１７２３受体突变是ＩＢＤ的危险因素。ＩＬ＿２３的鉴定极具临床意义。ＩＬ－１２ｐ４０亚单位也是ＩＬ＿２３的一个组分。针对１１．－１２ｐ４０亚单位的抗体对ＩＢＤ有治疗作用。调节性Ｔ细胞在适应性免疫反应中起关键作用。ＩＢＤ患者调节性Ｔ细胞数量相对减少。

万方数据

综上所述，尽管大量的细节问题仍有待解决，ＩＢＤ的发病机制正在逐步明确。天然免疫系统活化的改变似乎起中心作用。天然免疫反应的功能状态可反映上皮屏障功能的完整性、肠道菌群或其产物刺激天然免疫应答的能力及肠道菌群的成分。当正常情况下耐受肠道菌群的天然免疫反应状态发生改变时，适应性免疫系统被激活，产生多种炎性反应产物，最终导致ＩＢＤ。但目前仍不能

遗传学的临床应用

ＪｅｗｅｌｌＤＰ

吴开春张永国译

本文主要阐述与炎症性肠病（ＩＢＤ）相关的一些新基因以及遗传学研究在ＩＢＤ发病机制方面的进展，同时探讨遗传学在预测家系其他成员的发病风险、疾病的自然病程及治疗效果方面的潜在价值。

一、基因与发病机制

据目前所知，许多染色体至少包含一个ＩＢＤ相关基因，这些基因要么可能决定个体对克罗恩病（ＣＤ）或溃疡性结肠炎（ＵＣ）的易感性，要么可能影响疾病的临床表型及自然病程。虽然对这些基因还不能精确鉴定。对其突变造成的功能学影响也还知之甚少，但许多新的发病模式已经开始提出，并为ＣＤ和ＵＣ的病因学及发病机制提供了线索。现已明确，不同的遗传变异可以出现相同的临床表型，例如ＣＤ无论是在西方人还是在东方人中。其临床表型是非常相似的，但是许多与西方人ＣＤ相关的基因或易感位点在东方人中并不存在，如ＣＡＲＤｌ５／ＮＯＤ２、ＩＢＤ５位点。也有一些基因在东西方人中存在相同的遗传变异，但变异的频率不同，如ＴＮＳＦｌ５。这些基因编码的蛋白许多都参与炎症过程，但疾病相关突变位点的功能学意义还需进一步研究。然而，这些研究已开始呈现出一种发病模式，该发病模式提示这些基因的突变通过适应性免疫、固有免疫和自噬途径来影响宿主对肠腔内细菌的应答。

作者单位：英国牛津大学

译者单位ｔ７１００３２西安，第四军医大学附属西京医院消化科很好解释ＩＢＤ的高度特异性。后者包括ＩＢＤ在胃肠道中的区域分布．如ＣＤ患者肠道病变呈节段性分布，而ＵＣ患者肠道病变仅在结肠。整体机制病理生理模型不容易解释疾病的特征，如患者可经历复发，并能最终得到缓解。

（收稿日期：２００８－０９－３０）

（本文编辑：杨学文）

１．适应性免疫：抗原被抗原递呈细胞（树突状细胞）识别、加工处理成小肽片段（抗原表位），进而与白细胞抗原（ＨＩ。Ａ）一Ⅱ分子结合并表达于树突状细胞表面。为Ｔ细胞所识别。关于ＨＬＡ分子参与ＩＢＤ发病的研究已经进行了多年，但获得的结果却千差万别，这主要是由于样本量较小的缘故及检测方法的不恰当应用所致。近来的研究由于采用大样本和分子方法学的检测技术，因而获得较一致的结果。无论是ＣＤ患者还是ＵＣ患者与ＨＩ。Ａ—ＤＲ等位基因间的关联是非常微弱的，且这一关联存在种族差异。在高加索人中，ＨＩ。ＡＤＲＢｌ＊０１０３的基因型频率在ＵＣ患者中为８％，而对照人群为２％～３％；然而在日本人中却发现与ＵＣ相关的不是ＨＬＡＤＲＢｌ＊０１０３，而是ＨＩ。Ａ—ＤＲ２。如结合临床表型考虑，ＤＲｌ０３的相关性就显得更为突出，对于那些出现过一次或多次重型结肠炎的患者（尤其是接受结肠切除术的患者），有ｌｌ％～１５％的患者携带该等位基因。病变位于结肠的ＣＤ患者也与ＤＲｌ０３相关。此外携带该等位基因的患者更易出现Ｉ型关节炎（与结肠炎同时出现的大关节反应性炎症）、葡萄膜炎、复发性口腔溃疡等肠外表现。与此类似，结节性红斑与肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）－ａ启动子区域的多态性密切相关。对于病变部位位于小肠且不携带任何ＣＡＲＤｌ５／ＮＯＤ２突变位点的ＣＤ患者，ＨＬＡ—ＤＲ７与其密切相关。－

既然ＨＬＡ一Ⅱ类等位基因能够递呈细菌抗原肽给Ｔ细胞，由于特定等位基因与特定表型间存

万方数据