抗自由基药物研究状况
抗自由基药物研究状况
自由基（Free Radical，FR），即外层轨道有不成对电子的原子、原子团或分子的总称。其中95%以上是氧自由基（OFR），如超氧阴离子（O2 -）、羟自由基（OH）、单线态氧（O12）、过氧化氢（H2O 2）、脂质自由基（RO- ，ROO- ）、氮氧自由基等。OFR参与许多疾病发生，如肺气肿、癌症、帕金森氏病、老年性痴呆、冠心病、衰老等。因此抗氧化治疗对防病延衰有重要作用。
许多抗氧化剂如V itE、褪黑素、谷胱甘肽（GSH）等，享有很高的声誉。人们又发现:一些抗冠心病药如丙丁酚，降压药如卡托普利、维拉帕米、地尔硫，解热镇痛药如阿司匹林等，也有抗氧化活性。FR与这些疾病发展相关，给人以启示:这些药物是否也通过清除FR 发挥疗效?从“标本兼治”的角度讲，能否治疗其他由FR介导的疾病呢?本文综述了兼具有抗氧化活性的药物分类、代表药，研究现状及进展，通过发现这些药物结构的相似性，提出抗氧化剂研发的新方向，为利用现有的抗氧化剂及发掘新的抗氧化剂提供一些信息。
市面上主要抗氧化药物：
1 维生素类
VitE、VitC、VitA是强抗氧化剂，硫辛酸和二氢硫辛酸能清除O2 -、OH、O12、H2O2［1］。
2 激素类
褪黑素清除OH、O12、H2O2，提高SOD、CA T活性，与V itC、VitE、GSH协同，使DNA、Pro和细胞膜脂质免受氧化损伤。促红细胞生成素提高抗氧化酶活性，减少NO释放［2］。EE 3 是雌激素，阻止LDL过氧化，提高抗氧化酶活力，清除体内FR。其他如糖皮质激素（氢化考地松，地塞米松，21-氨基类固醇代表药Tirilazad），β-蜕皮激素等。
3 钙拮抗剂
维拉帕米降低家兔缺血再灌注损伤（I/R）肝GOT、GPT、MDA含量，抑制XO活性［3］。地尔硫降低MDA含量，增强SOD活性［4］。赛庚啶和拉西地平抗脂质过氧化。其他还有尼莫地平、硝苯地平、拉西地平、硫氮酮、汉防己甲素等。
4 ACEI类及A TⅡ受体拮抗剂
卡托普利降低家兔I/R组心肌Ca 2+ ，MDA、LDH、CPK含量。培哚普利诱导SOD生成［5］。氯沙坦减轻脂质过氧化反应，抑制OX-LDL，提高抗氧化酶活性［6］。
5 他汀类辛伐他汀
降低食饵性AS家兔血清MDA含量，提高SOD活性［7］。洛伐他汀降低血MDA 含量［8］。普伐他汀增强高脂血症患者血清LDL和VLDL的抗氧化性［9］。
6 其他丙丁酚
抑制LDL氧化和LPO生成［10］。异丙酚清除O 2 ?- 和过氧化硝酸盐［11］。TA9901可清除FR，螯合金属离子［12］。TA9902是EGB761配伍TA9901形成，抗氧化性强于TA9901。N-乙酰半胱氨酸清除FR，维持体内GSH活性［13］。GSH提高抗氧化酶活性。其他如巯丙基甘氨酸，巯基乙醇等［14］。
7 酶抑制剂
别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，阻止FR及其介导的脂质过氧化。氧嘌呤醇和二甲基硫脲也能抗氧化。单胺氧化酶抑制剂司立吉林与其类似物4-Methyldeprenyl，Methylam-phetamine，Clorgyline抑制OH、O12、H2 O 2。消炎痛降低I/R家兔脑组织LPO含量，增加SOD活力。APC清除OH，抑制SiO 2诱导的细胞脂质过氧化和DNA损伤［15］。同类还有前列环素、吲哚美辛等。
8 脱水剂
甘露醇降低大鼠脑缺血区?OH的含量，强于苯甲酸、水杨酸。甘露醇、葡萄糖拮抗红细胞膜脂质过氧化，其他还有甘油、果糖等。
9 微量元素
硒提高GSH-P X 活力，抑制膜脂质过氧化。铜提高SOD、GSH-P X 活性和金属硫蛋白含量，拮抗其他微量元素和有毒物质的毒性发挥抗FR作用。锌清除O 12、?OH，抑制脂质过氧化，提高SOD、GSH-P X 活性，诱导金属硫蛋白生成。其他还有Ge，Mn等。
10 展望
老药新用和新药研发成为开发抗氧化剂的主攻点，一些富含-OH，-SH，-COOH等还原性基团的化合物能提供电子清除FR，能否通过这条线索，发现更多兼具有抗氧化性的药物呢?新药开发中，能否人为加入这些还原性基团，使其具有抗氧化性呢?这些都期待我们共同去努力。
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新型抗真菌药物的研究进展
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自由基的最佳克星
自由基的最佳克星──葡萄干 葡萄很好──尤其是易过敏及都市人 葡萄神奇效用新发现！从里到外都有健康Power 夏日的水果很多，但却没有1种和葡萄一样，从果肉、种籽甚至果皮，都能作为食材，且具不同的健康功效！快来看看小小的葡萄有什么大功用，和最聪明的摄取方法吧！ 100g葡萄含有 热量57卡、钾120m g、钙4mg、镁5mg、维他命C 4m g 葡萄皮--改善过敏 当花粉等异物入侵时，人体会释放出组织胺（Histamine）等发炎物质，造成打喷嚏、流鼻水以排出异物的症状。 葡萄皮中的白蔾芦醇（resveratrol）能抑制发炎物质的运作，缓和过敏症状。要摄取葡萄皮中的抗敏成份，推荐妳实用去除水份、浓缩营养的葡萄干。 【Smart摄取方式】1天吃50g 葡萄干，就有改善过敏症状的功效哦！ 葡萄干--整肠作用超强 1天吃84g葡萄干，就能有效缩短便便在肠内滞留的时间，消除便秘哦！ 在葡萄干里被发现的酒石酸，是葡萄特有的物质，它在胃酸中消化后进入肠道，能吸附造成便秘、癌细胞的有害物质，并排出体外，再配上葡萄干的食物纤维，能发挥整肠作用。 葡萄籽--去除自由基 葡萄籽所含的前花青素是唯有在葡萄内才有的物质，有超强抗酸化的功用，能与多酚结合，在自由基伤害细胞前将它除去，并能运行于全身，预防细胞老化。 要摄取葡萄籽，最有效的方法就是饮用以整颗葡萄发酵制成的红酒，因为红酒会将葡萄籽的成份全部榨出来。 【Smart摄取方式】1天喝180g红酒（约2杯），就能达到去除自由基的功效。 果肉--改善脑机能 忙碌的现代生活中，总是不断要追赶、吸收最新的讯息，再加上睡眠不足、庞大
的工作压力，多数人都呈现慢性脑部疲乏的状态！ 此时脑部会产生过多的磷酸肌酸（phosphoenol-pyrurate），阻挠神经顺利传达讯息，导致记忆力减弱。而葡萄果肉中含有特殊胺基酸，构造和神经传达物质类似，有助于提升脑机能。 【Smart摄取方式】因1 天摄取0.2mg的葡萄胺基酸，就能达到提升脑部活力的功效。所以葡萄是宝，1天只要吃12颗就能变聪明唷！ ________________________________ 浸醋葡萄干，早上吃两大匙(成本约5元)，整天精力充沛 成本概算 售价两大匙成本概算 美国三叶葡萄干51元/ 15oz = 425克25克3元 金门赵王陈年高粱醋84元/ 600c 15cc 2元 合计5元 葡萄干能袪病延年 自由基的最佳克星──葡萄干 现在这个时代，葡萄干是一种很普遍的食物，他不像生葡萄一般具有季节性，而且价格相当低廉，一年到头都可以购买到。别看葡萄干外型很小，不起眼，但是它却含有对我们的健康很有帮助的成分。 葡萄干的营养价值非常高，它的主要成份为葡萄糖；葡萄糖在体内被吸收后，立刻就会变成身体所需要的能源。正因为如此，它对恢复疲劳非常有效。除此之外，葡萄干也含有非常丰富的铁，所以它对贫血症状也很有功效。 葡萄干跟生葡萄最不同的地方为──葡萄干必须经过曝晒的过程。正因为如此，它含有生葡萄所缺乏的贵重成分，其中的一种为多元酚。 我们的身体有所谓「自由基」的物质，它的职责是保护我们的身体，以免受到病原菌的侵犯。不过，这只是在一般的情况之下才有的现象。一旦以某种理由使自由基的作用变成超常的话，它将会干扰到细胞的正常状态，导致黑斑、皱纹等老化现象，并且还会成为癌、动脉硬化、高血压、糖尿病等现代文明病的原因。 为了保护身体，以免受到自由基之害，必须摄取能够消除自由基的抗氧化物质。以食品所含有的抗氧化物质来说，最为大众所知晓的，就是红葡萄酒所含有的多元酚。但是，「多元酚」有很多不同种类，它们的作用力与效力各有不同。如果考虑到我们身体状况的话，最好是摄取含多元酚最多、效果比较好、又不必费时间处理的葡萄干。
抗真菌药物的研究进展_刘正印
文章编号:1001-8689(2006)02-0069-03 抗真菌药物的研究进展Advances in antifungal agents 刘正印 王爱霞 Liu Zheng -y in and Wang Ai-x ia (中国医学科学院北京协和医院, 北京100730) (P eking U nio n M edical Co llege Ho spit al,Chinese A cademy of M edical Sciences, Beijing 100730) 摘要: 近20多年来,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓和脏器的移植、皮质激素及免疫抑制剂的应用、艾滋病发病率的增加、各种导管的介入和真菌检测技术的提高,念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。北京协和医院报道在四个不同年代败血症血培养的结果显示,1994～1995年真菌发生率为8.1%;2000年为6.7%。20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升的趋势。临床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在。因此需要新的抗真菌药物。目前即将推出和已上市的新药有:多烯类的制霉菌素脂质体、两性霉素B 脂质体剂型A mBisome 、两性霉素B 脂质体复合物A belect 、两性霉素B 胶样分散体Amphot ec 、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊芬净注射剂。各种新药均有其特点与不良反应,但总的是新药的开发和临床应用,将会对侵性真菌感染提供有力的治疗措施,真菌感染的治疗前景将会有进一步的改观。 关键词: 抗真菌药; 多烯类; 三唑类; 棘白菌素类中图分类号:R978.5 文献标识码:A 第十届全国抗生素学术会议大会报告。 作者简介:刘正印,男,生于1966年,硕士,副主任医师。 在过去的二十年里,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用,导管介入治疗,特别是艾滋病的流行,念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。资料显示,上述人群中深部真菌感染发生率约为11%～40%,病死率为40%[1～3] 。北京协和医院四个不同年代败血症培养的结果显示,1994～1995年真菌败血症的发生率高达8.1%[4];2000年真菌败血症的发生率达6.7%。20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升趋势[5]。去氧胆酸两性霉素B(AMB)作为治疗系统性真菌感染的广谱抗真菌药已成为治疗真菌感染的金标准,但由于不良反应限制了其广泛应用。临床上已经发现有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在,因此近年来一些新的抗真菌药物包括三唑类、棘白菌素类以及毒性较小的两性霉素B 衍生制剂不断出现,应用于临床取得显著疗效[6] 。 治疗系统性真菌感染的药物现共有多烯类(两性霉素B 及其衍生物)、三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶类(如氟胞嘧啶)、棘白菌素类(如卡泊芬净)、复方磺胺甲口恶唑等。第一个治疗系统性真菌感染的抗真菌药物制霉菌素由于毒性大而逐渐被停用;1959年两性霉素B 产生,在20世纪70年代早期和80年代分别研究出氟胞嘧啶和酮康唑,随着氟胞嘧啶的 临床应用很快出现对氟胞嘧啶耐药现象,而酮康唑的毒性也使其临床应用受到很大的限制。20世纪90年代三唑类如氟康唑、伊曲康唑由于疗效确定且不良反应较少,迅速广泛用于临床治疗系统性真菌感染。自1990年至今的14年中,先后上市并应用于临床的药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B 的不同剂型[包括两性霉素B 脂质体(L -AM B )、两性霉素B 胶体分散体(ABCD)、两性霉素B 脂质复合物(ABLC)],卡泊芬净(caspo fungin)及伏立康唑等。不久还有其它更多的药物将应用于临床如普沙康唑(po saco nazo le)、拉夫康唑(r av uconazole )、制霉菌素脂质体(lipo som al nystatin ,nystatin LF,商品名:Nyotran)以及micafung in (FK-463)这些药物不但毒副作用少,而且在某种程度上比两性霉素B 效果还好[6]。1 多烯类药物 (1)制霉菌素脂质体 制霉菌素属多烯类抗真菌药,具有广谱抗真菌作用,对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用,经皮肤黏膜用药不吸收,口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无治疗作用,注射用药肾毒性大。临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。Aronex 公司将游离制霉菌素包裹在多层脂质中,研制出注射用制霉菌素脂质体(lipo som alny statin ,Ny s- ? 69?中国抗生素杂志2006年2月第31卷第2期
认识自由基
什么是自由基 我们需要氧气才能维持生命。离开氧气我们的生命就不能存在，但是氧气也有对人体有害的一面，有时候它能杀死健康细胞甚至致人于死地。当然，直接杀死细胞的并不是氧气本身，而是由它产生的一种叫氧自由基的有害物质，人体进行新陈代谢时，体内的氧会转化成极不稳定的物质——自由基（Free radical）。它是人体的代谢产物，可以造成生物膜系统损伤以及细胞内氧化磷酸化障碍，是人体疾病、衰老和死亡的直接参与者，对人体的健康和长寿危害非常之大。 细胞经呼吸获取氧，其中98%与细胞器内的葡萄糖和脂肪相结合，转化为能量，满足细胞活动的需要，另外2%的氧则转化成氧自由基。由于这种物质及其不稳定，非常活跃，可以与各种物质发生作用，引起一系列对细胞具有破坏性的连锁反应。 自由基对人体的危害 自由基攻击正常细胞加速细胞的衰老和死亡。自由基像尘粒在人体内部到处游荡，当人体自身的抗氧化系统不能及时消灭过多的自由基，人体的器官和细胞就像裸露在空气的金属一样会被氧化侵蚀，进而导致一些身体不适并加速衰老，如出现皱纹、老年斑、动脉硬化、以及老年痴呆等。 自由基是身体细胞在代谢过程中利用氧气产生的自然产物。自由基主要是指含有活性氧的氧自由基，它会干扰正常细胞的正常功能，破坏细胞膜、溶酶体、线粒体、DNA、RNA、蛋白质结构，使酶失去活性，使激素破坏失去作用，使免疫系统受损，抵抗力下降，促进细胞老化，加速人的衰老，诱发多种疾病甚至引起死亡。 氧自由基的过氧化杀伤，主要是破坏细胞膜的结构和功能，破坏线粒体，断绝细胞的能源，毁坏溶酶体，使细胞自溶。同时它对人体的非细胞结构也有危害作用，可以使血管壁上的粘合剂遭受破坏，使完整密封的血管变得千疮百孔，发生漏血、渗液，进而导致水肿和紫癜等等。同样，当供应心脏血液的冠状动脉突然发生痉挛的时候，心肌细胞由于缺氧而发生一系列的代谢改变，心肌细胞内抗氧化剂含量减少，使生成氧自由基的化学反应由于缺氧而相对加快，在冠状动脉痉挛消除的一刹那，心肌细胞突然重新得到血液的灌注，随之而来有大量的氧转化成氧自由基，而同时由于抗氧化剂的相对不足，不能够清除氧自由基，结果使具有高度杀伤性的氧自由基严重损伤心肌细胞膜，大量离子由心肌细胞内溢出，而后者可以扰乱控制心脏搏动的电流信号，引起心室颤动，从而导致死亡。
抗凝药物的研究进展及临床应用现状
抗凝药物的研究进展及临床应用现状 张少丽 柳城县人民医院药剂科545200 【摘要】随着血栓疾病发病率的不断提升，抗凝药物的临床应用也越来越广泛，同时关于抗凝药物的临床研究也逐渐深入，更进一步对不同抗凝药物的临床作用机制有详细了解。本文综述目前抗凝药物临床研究文献，探析抗凝药物的研究进展和临床应用现状。 【关键词】抗凝药物；研究进展；临床应用 血栓是因为患者血管腔内，其血液发生凝固或者是血液中有些有形成分发生粘集问题形成的，一般情况下血栓的组成是沉积的血小板、不溶性纤维蛋白、陷入的红细胞或者是集聚的白细胞，属于是一个彼此之间相互作用的遗传和环境作用变化过程。目前血栓疾病已经给人类健康造成严重威胁。在血栓疾病临床治疗中，主要采用的则是抗凝药物。其中传统的抗凝药物主要包括有普通肝素、华法林以及低分子肝素等等，同时这些药物的临床价值已经被广泛了解。目前也出现了一系列新的抗凝药物，其在临床应用中各具特点，同时也是目前临床研究的一个重点。本文重点综述抗凝药物的临床研究和应用。 1、肝素类抗凝药物 在人体中肝素钠是由肥大细胞合成，在临床应用最早的也就是肝素类抗凝药物，一开始由动物体内提取而得，之后逐渐出现人工合成。其作用机制则是增加抗凝血酶III和凝血酶的亲和力，以此对内源性凝血通活通路产生阻止作用，起到抗凝效果。其中肝素钠与低分子肝素均不能够通过胎盘，因此对妊娠妇女和胎儿均具有一定的安全性。 1.1 普通肝素 普通肝素在临床应用中具有起效快、安全性差和抗凝效果稳定性不高的特点。但是其在临床应用中依然具有良好效果。其中王瑜等在临床研究中在儿童原发性肾病综合征临床治疗中，应用小剂量普通肝素，显著改善了患者的尿蛋白以及血清总胆固醇，同时患儿的血小板计数和血纤维蛋白原也得到显著改善，早期应用小剂量普通肝素是儿童原发性肾病综合征临床治疗的一个重要辅助手段，不但效果显著，同时不良反应发生率低。王志勇等则在临床研究中对普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的影响因素，作了详细分析，得出年龄大、入院活化部分凝血活酶时间值小、合并冠心病、肝素初始剂量大、三酰甘油低、纤维蛋白源低以及不饮酒、不吸烟患者更容易达到肝素化，同时其也是影响普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的单因素，年龄和肝素起始剂量对其肝素化具有正性作用，其余因素则对肝素化具有负性作用。 1.2 低分子肝素 低分子肝素是在普通肝素的基础上分离得到的，其对于血小板聚集功能的影响作用明显小于普通肝素，在临床使用中出血并发症的发生率较低。林剑萍等在高通量血液透析患者中分别应用普通肝素和低分子肝素，最终得出两组患者的透析器凝血和止血时间差异不大，但是应用低分子肝素组患者的迟发性出血发生率明显低于普通肝素组患者，其差异显著（P＜0.05）。由此可见低分子肝素在血液透析患者中的应用具有更高安全性。周曼云等在短暂性脑缺乏发作临床治疗中，对普通肝素和低分子肝素的临床应用疗效作了对比性分析，最终得出低分子肝素和普通肝素的临床治疗效果差异不大，但是低分子肝素的出血毒副作用比较低，因此在临床中更值得推广应用。杨光等则在临床对低分子肝素在房间隔缺损封堵术后应用时间对血小板的影响作用进行了详细分析，得出在其术后适当的延长低分子肝素应用时间，能够对血小板消耗适当的减少。 2、维生素K拮抗剂 华法林属于是香豆素类维生素K拮抗剂，其主要是对肝脏合成依赖于维生素K的凝血因素II、VII、X以及IX产生干扰作用，以此对血液凝固实施抑制。其是一种口服抗凝药物，主
自由基总结
f 也称氧化压力。化学上也称为“游离基”，是含有一个不成对电子的原子团。由于原子形成分子时，化学键中电子必须成对出现，因此自由基就到处夺取其他物质的一个电子，使自己形成稳定的物质。在化学中，这种现象称为“氧化”。我们生物体系主要遇到的是氧自由基，例如超氧阴离子自由基、羟自由基、脂氧自由基、二氧化氮和一氧化氮自由基。加上过氧化氢、单线态氧和臭氧，通称活性氧。体内活性氧自由基具有一定的功能，如免疫和信号传导过程。但过多的活性氧自由基就会有破坏行为，导致人体正常细胞和组织的损坏，从而引起多种疾病。如心脏病、老年痴呆症、帕金森病和肿瘤等等疑难杂症。此外，外界环境中的阳光辐射、空气污染、吸烟、农药等都会使人体产生更多活性氧自由基，使核酸突变，这是人类衰老和患病的根源。 氧自由基：我们生活在富含氧气的空气中，离开氧气我们的生命就不能存在，但是氧气也有对人体有害的一面，有时候它能杀死健康细胞甚至致人于死地。当然，直接杀死细胞的并不是氧气本身，而是由它产生的一种叫氧自由基的有害物质，它是人体的代谢产物，可以造成生物膜系统损伤以及细胞内氧化磷酸化障碍，是人体疾病、衰老和死亡的直接参与者，对人体的健康和长寿危害非常之大。
正常情况下，参与代谢的氧大多数与氢结合生成水，然而有4－5％的氧将被酶所催化形成超氧阴离子，后者又可形成过氧化氢，它们都属于自由基。自由基有多种,如氧自由基和羟自由基 ,是指那些最外层电子轨道上含有不配对电子的原子、离子或分子。自由基具有高度的氧化活性，它们极不稳定,活性极高,它们攻击细胞膜、线粒体膜,与膜中的不饱和脂肪酸反应，造成脂质过氧化增强。脂质过氧化产物（mda等)又可分解为更多的自由基，引起自由基的连锁反应。这样，膜结构的完整性受到破坏，引起肌肉、肝细胞、线粒体、DNA、RNA 等广泛损伤从而引起各种疾病,诸如炎症、癌症、扩张性心肌病、老年性白内障、哮喘等疾患，故自由基是人体疾病、衰老和死亡的直接参与和制造者。 氧自由基的克星------抗氧化剂，（也就是氧自由清除剂或者抑制剂）它对人体的健康可是有着密切的关系。根据医学上的研究，维他命、矿物质及酵素中具保护身体、防止自由基（free radicals）形成功能者，就称作抗氧化剂。 而我们的身体，当然也会有自然产生的自由基清除者来抑制自由基形成，此外，身体自然制造的酵素，也可中和自由基。除了这些酵素，我们还可由饮食中摄取天然的抗氧化剂，例如：维他命A、C、E及硒，以协助体内清除自由基。如果人体系统在自由基的充斥下，而自然产生的自由基清除者无法“应付”时，健康就会亮起红灯。因此，人们在平时就应通过饮食，摄取天然的抗氧化剂，或服用一些补充品，来协助身体破坏自由基。号称第六生命元素的壳寡糖，可完全净化自由基，使自由基失去活性，达到抵御疾病和延缓衰老的作用。在1991年的国际学术会议上，美欧等许多国家的科学家一致把壳寡糖与蛋白质、脂肪、糖类、维生素、矿物质并列誉为人体第六生命要素。壳寡糖能降血脂、降血压、能抗癌，对现代文明病有惊人的防治作用。壳寡糖是机体“清道夫”，能排除体内自由基，提高机体免疫力，减肥美肤，延缓衰老。 我们知道，细胞经呼吸获取氧，其中98％与细胞器内的葡萄糖和脂肪相结合，转化为能量，满足细胞活动的需要，另外2％的氧则转化成氧自由基。由于这种物质非常活跃，几乎可以与各种物质发生作用，引起一系列对细胞具有破坏性的连锁反应。 在一般情况下，细胞不会遭到这种分子杀手的杀害，这是因为我们人体细胞存在着大量氧自由基的克星——抗氧化剂，比如，脂溶性的维生素E、水溶性的维生素C及一些酶类等等，这些天然的抗氧化剂能够与氧自由基发生氧化还原反应，使氧自由基被彻底清除，而只有在某些情况下，氧自由基才会致细胞甚至肌体于死地。 自由基清除剂：至于对付氧自由基的办法，目前已经发现了许多氧自由基的克星，也就是氧自由清除剂或者抑制剂，其作用机理有
抗血栓药物
抗血栓药 一、血栓形成的种类和机制 血栓:动脉血栓、静脉血栓 影响血栓形成的主要因素: 1.血管壁改变:内皮细胞损伤,抗栓↓ 2.血液成分改变:血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成 3.血流改变: 血流缓慢或停滞、漩涡形成 二、血栓的溶解 三、抗血栓药的分类 抗凝血药、抗血小板药、溶血栓药 (一)抗凝血药 Ⅰ.肝素类 肝素(heparin) 分子量3000D～30000D,平均15000D 特点: 1.抗凝血作用强大, 使ATⅢ灭活凝血酶和Ⅹa的速率提高1000倍。体内体外均抗凝。 2.抗血栓形成对静脉血栓显著,与抗凝、抗血小板、影响血管内皮功能、降低血粘度有关。 3.其他促纤溶、降血脂、抗血管平滑肌增殖 4.口服不吸收，常静脉或皮下给药 机制: 图 应用：1.血栓栓塞性疾病 1.AMI二级预防 2.心血管手术或血液透析时防体外循环血栓形成 存在问题:1.抗凝效果个体差异大,剂量难掌握 2.需实验室监测抗凝活性防过量 3.治疗指数小 4.不能口服 5.作用不持久 不良反应:血小板减少症,多发生于开始肝素化后10～15d。可逆。过量或与抗血小板药并用可致出血。骤停可致原有病症加重,甚至危及生命。 低分子量肝素(low molecular weight heparine , LMWH) 表肝素与低分子肝素主要特征比较 常用药:依诺肝素(enoxaparin)、洛吉肝素(logiparin)、洛莫肝素(looparin)、替地肝素(tedelparin) 应用: 同肝素,可用于肝素禁忌者。临床研究(>7000例) 依诺肝素对急性冠脉综合征疗效优于肝素。 优点: 1.抗凝剂量易掌握,个体差异小。 2.一般不需监测抗凝活性 3.毒性小,安全。 4.作用时间长,iH每日1～2次 Ⅱ.维生素K拮抗剂 华法林(warfarin)、醋硝香豆素(acenocoumarol)、双香豆素(dicoumarol) 抗凝机理:竞争性抑制Vit K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏合成。
自由基
自由基 自由基是指能够独立存在的，含有一个或多个未成对电子的分子或分子的一部分。由于自由基中含有未成对电子，具有配对的倾向。因此大多数自由基都很活泼，具有高度的化学活性。自由基的配对反应过程，又会形成新的自由基。在正常情况下，人体内的自由基是处于不断产生与清除的动态平衡之中。自由基是机体有效的防御系统，如不能维持一定水平的自由基则会对机体的生命活动带来不利影响。但自由基产生过多或清除过慢，它通过攻击生命大分子物质及各种细胞，会造成机体在分子水平、细胞水平及组织器官水平的各种损伤，加速机体的衰老进程并诱发各种疾病。 自由基过量产生的原因 1、人体非正常代谢产物 2、有毒化学品接触 3、毒品、吸烟、酗酒 4、长时间的日晒 5、长期生活在富氧/缺氧环境 6、环境污染因素 7、过量运动 8、疾病 9、不健康的饮食习惯（营养过剩以及脂肪摄入过量）10、辐射污染11、心理因素 自由基对生命大分子的损害 ★由于自由基高度的活泼性与极强的氧化反应能力，能通过氧化作用来攻击其所遇到的任何分子，使机体内大分子物质产生过氧化变性，交联或断裂，从而引起细胞结构和功能的破坏，导致机体组织损害和器官退行性变化。 ★自由基作用于核酸类物质会引起一系列的化学变化，诸如氨基或羟基的脱除、碱基与核糖连接键的断裂、核糖的氧化和磷酸酯键的断裂等。 在体内以水分为介质环境中通过电离辐射诱导自由基的研究表明，大剂量辐射可直接使DNA断裂，小剂量辐射可使DNA主链断裂。 ★自由基对蛋白质的损害 自由基可直接作用于蛋白质，也可通过脂类过氧化产物间接与蛋白质产生破坏作用。 ★自由基对糖类的损害 自由基通过氧化性降解使多糖断裂，如影响脑脊液中的多糖，从而影响大脑的正常功能。自由基使核糖、脱氧核糖形成脱氢自由基，导致DNA主链断裂或碱基破坏，还可使细胞膜寡糖链中糖分子羟基氧化生成不饱和的羰基或聚合成双聚物，从而破坏细胞膜上的多糖结构，影响细胞免疫功能的发挥。 ★自由基对脂质的损害 脂质中的多不饱和脂肪酸由于含有多个双键而化学性质活泼，最易受自由基的破坏发生氧化反应。磷脂是构成生物膜的重要部分，因富含多不饱和的脂肪酸故极易受自由基所破坏。这将严重影响膜的各种生理功能，自由基对生物膜组织的破坏很严重，会引起细胞功能的极大紊乱。 自由基与疾病 (一)自由基与衰老 从古至今，依据对衰老机理的不同理解，人们提出各种各样的衰老学说多达300余种。自由基学说就是其中之一。反映出衰老本质的部分机理。 英国Harman于1956年率先提出自由基与机体衰老和疾病有关，接着在1957年发表了第一篇研究报告，阐述用含0.5％－1％自由基清除剂的的饲料喂养小鼠可延长寿命。由于自由基学说能比较清楚地解释机体衰老过程中出现的种种症状，如老年斑、皱纹及免疫力下降等，因此倍受关注，已为人们所普遍接受。自由基衰老理论的中心内容认为，衰老来自机体正常代谢过程中产生自由基随机而破坏性的作用结果，由自由基引起机体衰老的主要机制可以概括为以下三个方面。
抗凝药物新进展
新型口服抗凝药(NOAC)治疗心房颤动新进展 一概述 心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万），我国房颤患者估计在1000万人以上。房颤的患病率与年龄密切相关，80岁以上老年人患病率接近10%。随着我市人口老龄化的加速，房颤患者人数也将急剧增大。研究表明，房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病。 预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标，口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2.0-3.0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2.0则不能达到预防血栓栓塞的目的。阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％。其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。 在过去的40多年时间里，以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原，从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效。首先，华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制。各种遗传和环境因素如食物、药物均会影响华法林抗栓的效果及其安全性，从而要求患者必须频繁监测INR，以确保抗凝治疗窗内时间（TTR）即有效抗凝时间达到60%以上才会获益。很多患者对于华法林的获益认识不足，而对于出血的风险非常恐惧，再加上监测和调整剂量方面的不便和麻烦，依从性非常不好，自行停药的比例非常高。据欧洲的Garfield注册研究，欧洲房颤患者长期使用华法林的比例不超过50％，而国内房颤抗凝比例更低，不足10%。其次，华法林抗凝在某些特定人群的应用存在争议。如高龄房颤患者，日本的研究认为抗凝强度维持在INR 2.2－3.0时颅内出血的危险显著增加，华法林抗凝治疗强度在INR 1.5-2.1 更为安全。我国香港学者进行的研究以及胡大一教授牵头的房颤抗凝研究，均未证实这一结果。而美国的研究资料表明，抗凝强度范围在INR 2.0－3.0时亚裔房颤患者发生颅内出血的危险是白人的4倍。这些不一致的研究结果使得我国医生在房颤抗凝治疗强度选择中进退两难，无据可依。 近年来研制的新型口服抗凝血药物（NOAC）疗效肯定，安全性高，使用方便且无需监测，并且多已完成3期临床试验，获得良好的询证医学证据，被多个国家及地区食品药品监督部门批准临床应用。目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服Ⅱa和Ⅹa因子抑制剂，前者有达比加群，后者包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子，抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，常规使用无需监测，可以减少或者避免因用药不当造成的效果下降或者出血不良反应，且剂量个体差异小只需固定剂量服用，对医生及患者均极为方便。 二新型口服抗凝药物介绍及其3期临床试验结果 1. IIa因子抑制剂-达比加群酯(Dabigatran)
中草药抗真菌的研究进展
中草药抗真菌的研究进展Prepared on 21 November 2021
中草药抗真菌的研究进展摘要近年来,由于许多因素的影响,诸如广谱抗生素、糖皮质类固醇、免疫抑制剂、抗肿瘤药的大量应用,以及艾滋病患者的剧增等,使真菌病的发病率日益增大,其中深部真菌感染的发病率增加了40倍。寻找广谱、高效、低毒的抗真菌药物已成为国内外研究的热点。从20世纪20年代开始,我国研究者从中药中寻找抗真菌药物,进行了化学及药理研究,至今已发现300余种中药具有抗真菌活性。研究范围从单味中药发展到复方,研究和探索抗真菌中药的有效成分及作用机理等,为发现和研制抗真菌药物提供有利的线索和理论依据。目前中药抗真菌有效成分的提取主要有水煎剂,乙醇、乙醚、稀醋酸等的浸出制剂。另外研究中药对病原菌的体外抑菌活性试验方法很多,一般采用的方法有管碟法、固体培养基法、纸片抑菌法、平皿稀释法以及平板打孔扩散法等,它们通常只用于对中药的抑菌活性作定性研究;定量分析常用二倍稀释法。本文就近年中药抗真菌的研究综述如下。 关键字中草药抗真菌研究 1、不同形式中草药抗真菌作用的研究 1.1单味中草药的抗真菌作用 近百年来,人们已发现300余种中药具有抗真菌活性。王理达等采用显微镜直接计数法和MTT法测定了黄柏等13种生药醇提物的抗真菌作用,发现黄柏、丁香、乌梅等有强烈抑制真菌活性。宫毓静等采用体外半固体药基法对164种中药乙醇提取物进行筛选,发现牡丹皮、土槿皮等22种中药对一种或几种真菌有较强抑制作用。纪丽莲[证明野菊花、艾叶等8种菊科中草药有抗霉菌活性。王昊、付爱
华[5～6]发现茵陈、黄精、白头翁等中药对浅部皮肤癣菌有抑制作用。尹秀芝报道苍术浸出液致真菌细胞壁及细胞内部结构破坏。屠鹏飞测定龙血竭对多种真菌的MIC在18.8～750μg/ml,其作用靶位是真菌的细胞壁。刘小琴等发现紫苏提取液对白色念珠菌等有较好的抑制作用。侯幼红等[10]发现飞龙掌血等药性苦寒的中药表现出类似几丁质酶和刀豆蛋白A的作用,可以抑制白色念珠菌的体外粘附作用.何进测定了大蒜油的抗真菌活性(MIC为6.25～50μg/ml),认为其作用机理为延长真菌生长的迟缓期。付爱华等发现东北刺人参挥发油、藿香精油等有很强的抗真菌活性,对常见皮肤癣菌及烟曲霉等18种深部致病真菌有抑制作用。杜青云报道姜黄挥发油对动物皮肤藓菌感染模型的有效率达87.5%。夏忠弟、方芳等]采用同位素标记和电镜证实山苍籽油乳剂干扰白色念珠菌蛋白质和细胞壁的合成。 1.2中草药复方的抗真菌作用 中草药抗真菌的机理复杂，有些方剂中的单味药并无明显的抗真菌活性，但复方却呈现一定疗效。邱莹等在对中药祛屑洗药抗马拉色菌体外药敏试验研究中发现，中药复方制剂(桑白皮、鱼腥草、川椒、皂角、硼砂、红花及其混合液体)的MIC值最低为312．5ms／L，而其他单味中药制剂的MIC值除鱼腥草外均在 600ms／L以上。纳猛等用藿香、香薷、茵陈、土槿皮和石榴皮5味中药组成复方洗剂，该复方水煎剂稀释到40％(v／v)，10％(v／v)和5％(v／v)时能够完全杀灭不同的表皮真菌。隋芝芹等取足癣患者损伤处皮屑培养，加入苦甘洗剂(由苦参、当归各30g，白藓皮、枯矾各20g，甘草40g组成)，絮状表皮癣菌菌落明显减少或不出现。郭建辉Ⅲ1发现癣净散(地肤子、土荆皮、白藓皮、苦参、金银花、夏枯草、丁香)对红色毛癣菌、絮状表皮癣菌、石膏样小孢子菌具有较强的
自由基的形成
自由基的形成 自由基又称游离基，是具有非偶电子的基团或原子，它有两个主要特性：一是化学反应活性高；二是具有磁矩。 在一个化学反应中，或在外界（光、热等）影响下，分子中共价键分裂的结果，使共用电子对变为一方所独占，则形成离子；若分裂的结果使共用电子对分属于两个原子（或基团），则形成自由基。 有机化合物（Organic compounds）发生化学反应时，总是伴随着一部分共价键（covalent bond）的断裂和新的共价键的生成。例如酪氨酸自由基(tyrosine radical)，共价键的断裂可以有两种方式：均裂（homolytic bond cleavage）和异裂（heterolyticcleavage）。键的断裂方式是两个成键电子在两个参与原子或碎片间平均分配的过程称为键的均裂（homolyticbondcleavage）。两个成键电子的分离可以表示为从键出发的两个单箭头。所形成的碎片有一个未成对电子，如H·，CH·，Cl·等。若是由一个以上的原子组成时，称为自由基（radical）。因为它有未成对电子，自由基和自由原子非常的活泼，通常无法分离得到。不过在许多反应中，自由基和自由原子以中间体的形式存在，尽管浓度很低，存留时间很短。这样的反应称为自由基反应（radical reactions）。自由基，化学上也称为“游离基”，是含有一个不成对电子的原子团。由于原子形成分子时，化学键中电子必须成对出现，因此自由基就到处夺取其它物质的一个电子，使自己形成稳定的物质。在化学中，这种现象称为“氧化”。我们生物体系主要遇到的是氧自由基，例如超氧阴离子自由基、羟自由基、脂氧自由基、二氧化氮和一氧化氮自由基。加上过氧化氢、单线态氧和臭氧，通称活性氧。体内活性氧自由基具有一定的功能，如免疫和信号传导过程。但过多的活性氧自由基就会有破坏作用，导致人体正常细胞和组织的损坏，从而引起多种疾病。如心脏病、老年痴呆症、帕金森病和肿瘤。此外，外界环境中的阳光辐射、空气污染、吸烟、农药等都会使人体产生更多活性氧自由基，使核酸突变，这是人类衰老和患病的根源。 产生自由基的方法 ①引发剂引发，通过引发剂分解产生自由基 ②热引发，通过直接对单体进行加热，打开乙烯基单体的双键生成自由基 ③光引发，在光的激发下，使许多烯类单体形成自由基而聚合 ④辐射引发，通过高能辐射线，使单体吸收辐射能而分解成自由基 ⑤等离子体引发，等离子体可以引发单体形成自由基进行聚合，也可以使杂环开环聚合 ⑥微波引发，微波可以直接引发有些烯类单体进行自由基聚合。
抗自由基药物研究状况
抗自由基药物研究状况 自由基（Free Radical，FR），即外层轨道有不成对电子的原子、原子团或分子的总称。其中95%以上是氧自由基（OFR），如超氧阴离子（O2 -）、羟自由基（OH）、单线态氧（O12）、过氧化氢（H2O 2）、脂质自由基（RO- ，ROO- ）、氮氧自由基等。OFR参与许多疾病发生，如肺气肿、癌症、帕金森氏病、老年性痴呆、冠心病、衰老等。因此抗氧化治疗对防病延衰有重要作用。 许多抗氧化剂如V itE、褪黑素、谷胱甘肽（GSH）等，享有很高的声誉。人们又发现:一些抗冠心病药如丙丁酚，降压药如卡托普利、维拉帕米、地尔硫，解热镇痛药如阿司匹林等，也有抗氧化活性。FR与这些疾病发展相关，给人以启示:这些药物是否也通过清除FR 发挥疗效?从“标本兼治”的角度讲，能否治疗其他由FR介导的疾病呢?本文综述了兼具有抗氧化活性的药物分类、代表药，研究现状及进展，通过发现这些药物结构的相似性，提出抗氧化剂研发的新方向，为利用现有的抗氧化剂及发掘新的抗氧化剂提供一些信息。 市面上主要抗氧化药物： 1 维生素类 VitE、VitC、VitA是强抗氧化剂，硫辛酸和二氢硫辛酸能清除O2 -、OH、O12、H2O2［1］。 2 激素类 褪黑素清除OH、O12、H2O2，提高SOD、CA T活性，与V itC、VitE、GSH协同，使DNA、Pro和细胞膜脂质免受氧化损伤。促红细胞生成素提高抗氧化酶活性，减少NO释放［2］。EE 3 是雌激素，阻止LDL过氧化，提高抗氧化酶活力，清除体内FR。其他如糖皮质激素（氢化考地松，地塞米松，21-氨基类固醇代表药Tirilazad），β-蜕皮激素等。 3 钙拮抗剂 维拉帕米降低家兔缺血再灌注损伤（I/R）肝GOT、GPT、MDA含量，抑制XO活性［3］。地尔硫降低MDA含量，增强SOD活性［4］。赛庚啶和拉西地平抗脂质过氧化。其他还有尼莫地平、硝苯地平、拉西地平、硫氮酮、汉防己甲素等。 4 ACEI类及A TⅡ受体拮抗剂 卡托普利降低家兔I/R组心肌Ca 2+ ，MDA、LDH、CPK含量。培哚普利诱导SOD生成［5］。氯沙坦减轻脂质过氧化反应，抑制OX-LDL，提高抗氧化酶活性［6］。 5 他汀类辛伐他汀 降低食饵性AS家兔血清MDA含量，提高SOD活性［7］。洛伐他汀降低血MDA 含量［8］。普伐他汀增强高脂血症患者血清LDL和VLDL的抗氧化性［9］。 6 其他丙丁酚 抑制LDL氧化和LPO生成［10］。异丙酚清除O 2 ?- 和过氧化硝酸盐［11］。TA9901可清除FR，螯合金属离子［12］。TA9902是EGB761配伍TA9901形成，抗氧化性强于TA9901。N-乙酰半胱氨酸清除FR，维持体内GSH活性［13］。GSH提高抗氧化酶活性。其他如巯丙基甘氨酸，巯基乙醇等［14］。 7 酶抑制剂 别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，阻止FR及其介导的脂质过氧化。氧嘌呤醇和二甲基硫脲也能抗氧化。单胺氧化酶抑制剂司立吉林与其类似物4-Methyldeprenyl，Methylam-phetamine，Clorgyline抑制OH、O12、H2 O 2。消炎痛降低I/R家兔脑组织LPO含量，增加SOD活力。APC清除OH，抑制SiO 2诱导的细胞脂质过氧化和DNA损伤［15］。同类还有前列环素、吲哚美辛等。 8 脱水剂
衰老与疾病的根源
衰老与疾病的根源 一、自由基—早已被锁定的罪魁祸首 早在20世纪40年代，科学家就发现生物体存在自由基信号。1956年美国人哈曼提出衰老自由基机理，认为自由基是衰老与疾病的元凶，被广泛接受。1969年美国人McCord 和Fridovich发现了SOD，证实活性氧自由基存在于生物体。1998年美国人菲希戈特、穆拉德、伊格纳罗三个人因发现氮氧自由基一起获得诺贝尔奖，更加扩大认识了各种不同自由基对机体的伤害。迄今历经数十年研究，人们已经证实，人类备受衰老和疾病折磨的真正原因是自由基对人体的侵害。它是危害人类健康的天然杀手。冠心病、心绞痛、心肌梗塞、脑血栓、脑溢血、高血压、高血脂、糖尿病、癌变、失眠便秘、关节疼痛、四肢麻木……这些常见的慢性疾病都是由于自由基造成的。 美国医学博士Harman于1956年率先提出自由基与机体衰老和疾病有关；接着在1957年发表了第一篇研究报告，阐述用含0.5%～1%自由基清除剂的饲料喂养小鼠可延长寿命。由于自由基学说能比较清楚地解释机体衰老过程中出现的种种症状，如老年斑、皱纹及免疫力下降等，因此倍受关注，20年后即1976年被西方主流医学所普遍接受。 自由基衰老理论的中心容认为，衰老来自机体遭受自由基侵害而发生的破坏性结果。 权威的疾病理论认为：体自由基对细胞成分，尤其是对血管血液的有害进攻是人体衰老和多种疾病的根本原因，而所有这一切都是自由基对人体细胞的一个慢性氧化的过程。所以要对抗自由基，就要找到一个强效的抗氧化剂，从源头上扼制疾病的发生。 二、过氧化给人类带来的损伤和疾病 氧在人体必不可少，然而过多的氧却会对人体造成不可挽回的损伤，引起多种慢性疾病，甚至产生急性氧中毒导致生命危险。这就是我们平常所说的过氧化损伤。 过量的氧能导致疾病？听起来不可思议，但事实就是如此。氧的化学特性很活泼，也很危险，在正常的生物化学反应中，氧会变得很不稳定，能够“氧化”邻近的分子，使得物质发生性质的改变，比如：切开的苹果会很短时间就出现棕褐色，铁会生锈等等。在人体，过度的氧化会引起细胞损伤，从而导致癌症、发炎、动脉损伤以及衰老。氧化对生物体的损害主要表现为自由基的链式反应受到破坏，导致生物膜结构功能发生改变；蛋白质对氧化也是很敏感的，尤其是其中的含硫氨基酸；DNA分子中的碱基和戊糖都是易氧化的位置，氧化可导致DNA断裂、碱基降解和与蛋白质交联，使得遗传物质发生变异或导致细胞死亡。 过氧化是诱发多种慢性疾病的重要原因。比如肿瘤，糖尿病及其并发症、血管硬化、心脑血管疾病、肾病、辐射损伤、免疫性疾病等等，都与其密切相关。