多环芳香烃 简介

多环芳香烃

多环芳香烃（Polycyclic Aromatic Hydrocarbons,

PAH）,分子中含有两个或两个以上苯环结构的化合物，是

最早被认识的化学致癌物。早在1775年英国外科医生Pott

就提出打扫烟囱的童工，成年后多发阴囊癌，其原因就

是燃煤烟尘颗粒穿过衣服擦入阴囊皮肤所致，实际上就

是煤炱中的多环芳香烃所致。多环芳香烃也是最早在动物实验中获得成功的化学致癌物。1915年日本学者Yamagiwa 和Ichikawa,用煤焦油中的多环芳香烃所致。在五十年代以前多环芳香烃曾被认为是最主要的致癌因素，五十年代后各种不同类型的致癌物中之一类。但从总的来说，它在致癌物中仍然有很重要的地位，因为至今它仍然是数量最多的一类致癌物，而且分布极广。空气、土壤、水体及植物中都有其存在，甚至在深达地层下五十米的石灰石中也分离出了3，4-苯并芘。在自然界，它主要存在于煤、石油、焦油和沥青中，也可以由含碳氢元素的化合物不完全燃烧产生。汽车、飞机及各种机动车辆所排出的废气中和香烟的烟雾中均含有多种致癌性多环芳香烃。露天焚烧（失火、烧荒）可以产生多种多环芳香烃致癌物。烟熏、烘烤及焙焦的食品均可受到多环芳香烃的污染。

1.致癌性多环芳香的类别

目前已发现的致癌性多环芳香烃及其致癌性的衍生物已达400多种。按其化学结构基本上可分成苯环和杂环两类。

1.苯环类多环芳香烃

苯是单环芳香烃，它是多环芳香烃的母体。过去一直认为苯无致癌作用，近年来通过动物实验和临床观察，发现苯能抑制造血系统，长期接触高浓度的苯可引起白血病。1965年报道，由苯引起的急性与慢性白血病已达60例。

1.三环芳香烃

二环芳香烃不致癌，三环以上的多环芳香烃才有致癌性。三环芳香烃的两异构体蒽和菲都无致癌性。但它们的某些甲基衍生物有致癌性。例如，9，10-二甲基蒽、1,2,9,10-四甲基菲等都有致癌性。菲的环戊基衍生物有不少具有较强的致癌性，特别是15H-环戊并（a）菲的二甲基及三甲基衍生物具有强烈的致癌性。

2.四环芳香烃有六个异构体，实验证明只有3，4-苯并菲有中等强度的致癌性，1，

2-苯并蒽和屈有极弱的致癌性。它们的甲基衍生物中2-甲基-3，4-苯并菲是强致癌物。1，2-苯并蒽的许多甲基、烷基及多种其他取代基的衍生物都有一定的致癌性，如9，10-二甲基-1，2-苯并蒽是目前已知致癌性多环芳香烃中作用最快、活性最大的皮肤致癌物之一。

屈可能是致癌活性较弱的致癌物，但它的衍生物中3-甲基屈及5-甲基屈具有强烈致癌作用。

3.五环芳香烃

五环芳香烃有十五个异构体，其中五个有致癌性。3，4-苯并芘为特强致癌物，1，2，5，6-二苯并蒽为强致癌物，1，2，3，4-二苯并菲为中强致癌物，1，2，7，8-二苯并蒽和1，2，5，6-二苯并菲为弱致癌物。

4.六环芳香烃

六环芳香烃的异构体比五环芳香烃的更多，但进行过致癌实验的仅十多种。其中3，4，8，9-二苯并芘是强致癌物，1，2，3，4-二苯并芘致癌性很强，3，4，9，10-二苯并芘及1，2，3，4-二苯并芘的7-甲基衍生物也有明显致癌作用，其余六环芳香烃无致癌作用或仅有弱的致癌性。

七环以上的芳香烃研究得较少。

5.其他多环芳香烃

致癌性其他多环芳香烃还很多，现举例如下。

A.芴类

芴本身无致癌性，但其某些衍生物具有致癌性。

例如，1，2，5，6-二苯并芴、1，2，7，8-二苯并芴和1，2，3，4-二苯并芴等已被证实具有一定的致癌性，如可使小鼠发生皮肤癌。2，3-苯并芴蒽和7，8-苯并芴蒽具有强致癌作用，对小鼠皮肤的致癌作用仅次于3，4-苯并芘。

B.胆蒽类

胆蒽具有较强的致癌性，它的许多甲基及其他烷基衍生物也具有较强的致癌性。例如3-甲基胆蒽是极强的致癌物，可致小鼠皮肤、宫颈、肺癌等癌症。在肠道，由细菌作用脱氧胆酸可转化为甲基胆蒽这一化学致癌物可能对人体有致癌作用。

1.杂环类多环芳香烃

多环芳香烃的环中碳原子被氮、氧、硫等原子取代而成的化合物为杂环多环芳香烃。杂环类多芳香烃中有一些化合物具有一定的致癌性。现以含氮苯稠杂环类举例如下。

1.苯并吖淀

蒽分子环中10位的碳原子被氮原子取代的化合物为吖淀。苯并（a）吖啶、苯并

(c)吖啶均无致癌性，它们的某些甲基衍生物却有致癌性。例如，8，10，12-三甲

基苯并(a)吖啶和9，10，12-三甲基苯并(a)吖啶均为强致癌物，7，9-二甲基苯并(c)吖啶和7，10-二甲基苯并(c)吖啶均为极强的致癌物。后二者的致癌力比3-甲基胆蒽还强。

2.二苯并吖啶

二苯并吖啶中研究较多的有三个异构体，即二苯并（a,h）吖啶、及二苯并（c,h）

吖啶，三者均有致癌性。二苯并（a,h）吖啶和二苯并（a,j）吖啶的某些烷基衍生物有致癌性，如二苯并（a,h）吖啶的8-乙基和14-正丁基衍生物有致癌性。

3.咔唑是芴分子环中9位的碳原子被氮原子取代的化合物。它的一些单苯及双苯衍

生物已有不少被证实有致癌性。例如7-H-二苯并（a,g）咔唑和7-H-二苯并（c,g）咔唑对小白鼠都有致癌作用。后者的N-甲基及N-乙基衍生物有弱的致癌活性。近年来又发现一些二氮杂苯并咔唑类化合物，也具有明显致癌物。其中11-氮杂-二苯并（c,i）咔唑及1-氮杂-二苯并（a,i）咔唑为中强致癌物。

含氮苯稠杂环的致癌性是本世纪五十年代才开始研究的。这类化合物的致癌作用不像对多环芳香烃化合物研究得那样深入、广泛，而且大多数缺乏对人致癌充分证据。这类化合物广泛分布于自然界，不少是植物中的生物碱和其他生物物质，很多还是人工合成的药物。因此，利用这些化合物时应加注意。

1.环境及食品中的致癌性多环芳香烃

环境及食品中的致癌性多环芳香烃有多种。在众多的多环芳香烃致癌物中3，4-苯并芘即苯并（a）芘有重要的地位，因为它致癌性强、分布又广。从大气到土壤，城市到农村及海洋到森林都有它存在，而且对多种动物的多种器官有致癌作用，被列为研究癌的标准致癌剂和环境污染监测项目之一。下面主要以3，4-苯并芘为例说明环境及食品中的致癌性多环芳香烃。

1.大气

污染大气的多环芳香烃有数十种，其中具有致癌作用的约十余种，如苯并蒽、屈、苯并屈、苯并菲、苯并芘、二苯并芘等。国外测定，空气中3，4-苯并芘的量为每1000m3约0.01~100μg。城市高于农村，工业区高于非工业区。据美国调查，94个城市大气中3，4-苯并芘浓度为0.01~6.7μg/100m3；28个农村为0.001~0.19μg/100m3。Kreyberg1959年报道，在两个煤气厂和一个电厂，空气中3，4苯并芘的浓度为180~7300μg/1000m3。Lawther1965年报道，在煤气厂的发生炉车间内，空气中3，4-苯并芘的平均浓度为

1.4~4.8mg/1000m3,最高浓度可达2300mg/1000m3.。Masek 1971年报道，在焦化厂工作场所空气中，3，4-苯并芘的平均浓度为0.3~35mg/1000m3。

美国某些大城市的汽车停车场中，3，4-苯并芘的平均浓度为33μg/1000m3。飞机发动机排出的废气中，每分钟可排放3，4-苯并芘4~10mg。各种机动车辆排放的废气中都含有3，4-苯并芘。

各种燃料燃烧时都要放出一定量3，4-苯并芘，煤为67~136μg/g；原油为40~68μg/g；汽油为12~50.4μg/g 。因此，工矿企业及日常生活使用着大量燃料，随时都在排放3，4-苯并芘。

香烟的烟雾中含有许多环芳香烃致癌物，其中3，4-苯并芘的含量为0.12~1.4μg/10支(见表7)。

据估计，由各种来源每年排放到大气中的3，4-苯并芘，从全球范围估计可高达5000吨。香烟烟雾中部分多环芳香烃致癌物含量及某些大城市空气中3，4-苯并芘含量分别列于表7及表8中。

表7 香烟烟雾中多环芳香烃致癌物及其含量

表8 某些大城市空气中3,4-苯并芘含量(μg/1000m3

2)土壤

土壤中多环芳香烃种类很多,其浓度与释放源的距离相关。Fritz等1971年报道，各种不同土壤中3，4-苯并芘的含量如表9所示。

土壤中3，4-苯并芘有相当的稳定性。实验证明，经120天后土壤中剩余的3，4-苯并芘为初加入量的25%~50%。

表9 土壤试样中3，4-苯并芘含量

3) 水

地面水中多环芳香烃多达二十余种,其中七、八种有致癌作用，如苯并蒽、苯并芴蒽、二苯并蒽、屈、芘、苯并芘等，其中3，4-苯并芘约占总致癌性多环芳香烃的1%~20%。国外检测，饮水中3，4-苯并芘含量为0.1~24μg/m3,地下水中3,4-苯并芘的浓度与饮水中的相似,地表水中3,4-苯并芘的含量波动很大,介于0.6~120μg/m3间。家庭污水中可含3，4-苯并芘1~1840μg/m3。工业废水中3，4-苯并芘的含量较高，例如某一炼焦厂的未经处理废水中测得3，4-苯并芘含量高达1g/m3。

1.食品

因空气、水、土壤含有多环芳香烃以及由于有机物加热时可以产生多环芳香烃，所以可以预料，致癌性的多环芳香烃可以作为污染物存在于食物中或可能在食品制备和烹调过程中形成。某些食品中3，4-苯并芘的含量列于表10。

表10 某些食品中3，4-苯并芘含量（μg/kg）

3,4-苯并芘是烟的一个重要成分,因而用烟熏制的食品中3,4-苯并芘含量较高。食品中3，4-苯并芘的来源除空气、土壤、水等外，有些生物的体内还可以合成，如格陵兰海湾未受污染的海水水生植物体内及远离污染区的山区陆生植物体内均含3，4-苯-并芘，而且含量往往与污染区的近似，这说明有些生物体内有亿万的可能。另外，食品在贮存和加工过程中，烟熏、烘烤、焙焦或直接与石油制品及其燃烧产物接触，均可受到3，4-苯并芘等多环芳香烃的污染。

1.多环芳香烃的致癌作用

多环芳香烃是分布最广泛的环境致癌物，它对多种动物可呈现致癌性。根据哺乳动物的诱癌试验，对小鼠皮肤涂抹或皮下注射多环芳香烃，通常只是在给药部位局部引起肿瘤。利用口服、静脉注射、吸入、气管滴注等方式给药，可引起动物的肺、胃、膀胱、气管等器官肿瘤。

对于多环芳香烃致癌的量效关系还研究得不够。根据多种多环芳香烃致癌结果，一系列已试验过的多环芳香烃及给药方式并无平行的量效关系。图5表示在一定条件下几种多环芳香烃对小鼠皮下给药的量的关系。

图中①为苯并（a）芘的量效关系；②为环戊并（cd）芘的量的关系；③为环戊并（qrs）苯并（e）芘的量效的关系；④为苯并（k）荧蒽的量效关系；⑤为屈的量效关系。由于没有平行的量效的关系，这些化合物的致癌作用间的比值是随剂量大小而异。作用强度的差别在较高剂量时比较低剂量时明显。从图5。看出，苯并（a）芘即3，4-苯并芘皮下

1.PAH对小鼠皮下给药的量效关系

3，4苯-并芘除皮下给药对小鼠有极强的致癌作用外，皮肤局部给药对其他动物和人也有较强的致癌作用，利用其他方式给药对动物和人的多种器官也有较强的致癌作用。Cottini等1939年报道，以1%3，4-苯并芘的苯溶液涂抹26人皮肤，每天一次，涂抹部位依次出现红班、色素沉着、脱毛及疣赘等改变。经过120次涂抹后，局部便出现浸润性改变。停止试验，所有变化在三个月内自动消失。有人证实，人的皮肤涂抹3，4-苯并芘后出现的组织学的变化与小鼠皮肤的改变是非常类似的，因而认为如果将上面试验长期坚持下去，很可能会使受试者的皮肤发生癌变。Klar1938年报道，他用0.25%的3,4-苯并芘苯溶液涂抹小鼠皮肤作致癌试验,在试验结束后三个月,忽然发现自己左臂下部出现一个结节,继续让它生长了18个月,然后切下作病理检查,证实是鳞状上皮细胞癌。他怀疑这是沾染了3，4-苯并芘的结果。

流行病学调查和动物实验证明，多环芳香烃，特别是3，4-苯并芘与动物和人类的肺癌有一定关系。Croker1970年报道，对6只猴子，帽呼吸道每星期一次滴注3~15mg 3,4-苯并芘和等量Fe2O3,结果至少有两只诱发现肺部鳞状癌。接触煤烟多的工人，接受多环芳香烃也多，肺癌发病率显著高于正常人群。日本、英国、加拿大等国通过对煤气炉工人的肺癌发病率调查，认为比一般居民高5~10倍。北京市调查，1969~1975年焦炉工肺癌发病率较北京非工业区居民的肺癌发病率高8倍。德国有关资料指出，大气中3，4-苯并芘的浓度为10~12.5μg/100m3时，居民肺癌标化死亡率为25人/10万人，而当大气中3，4-苯并芘浓度达到17~19μg/100m3时，则肺癌发病率提高到35~38人/10万人。另外，大量研究工作证明吸烟与肺癌有重要关系，特别是年轻时开始吸烟者更为突出，近年瑞典斯德哥尔摩对有抽烟习惯的11~22岁青少年185名进行了调查，其结果有48名（25%）诊断出肺癌。

多环芳香烃与胃癌关系较为密切。烟熏食品有相当多的多环芳香烃化合物，特别是3，4-

苯并芘。如冰岛1kg烟熏羊肉中3，4-苯并芘含量可达23μg，用这样羊肉饲喂大白鼠，可诱发大白鼠的前胃癌。用烟熏鲑鱼饲喂大白鼠，18只中有6只发生胃癌。1961年Dungel 等对冰岛居民调查，冰岛居民胃癌死亡率居世界第三位，仅次于智利和日本。冰岛男性公民死于胃癌的占总数的50%以上。调查者认为这与当地居民一年到头喜食大量烟熏食品有关。日本也是胃癌的高发国，根据研究，这与当地居民习在碳火上烤鱼吃有关。Shahad 等对波罗的海沿岸居民的调查，从事渔业的居民经常食用大量烟熏食物，死于消化道癌症者为120/10万人；而从事农业的居民，死于消化道癌症者为38人/10万人。1957年苏联调查，拉脱维亚沿海渔民食用熏鱼，五年内消化道癌的发病率为120人/10万人；邻近的农民不食熏鱼，同时期消化道癌的发病率仅为38人/10万人。近年来的研究表明，上述这些国家或地区胃癌发病率高与多环芳香烃有重要关系。在熏制食品中N-亚硝基化合物的含量也高，可能也起着重要作用。

1.多环芳香烃的化学结构与致癌性

结构决定性质。例如五元环芳香烃的3，4-苯并芘有很强的致癌性，但结构与3，4-苯并芘稍有不同的1，2-苯并芘则无致癌性。

多环芳香烃的化学结构与致癌性的关系用以下理论说明。

1.K区理论

由法国科学家A.Pullman和B.Pullman提出。他作应用Hückel的分子轨道法中的

定域法，研究了37个芳香烃致癌物的化学结构与致癌性的关系，于1955年报道了K区理论。Pullman等指出，多环芳香烃进行化学反应情况与碳位域能（carben localizationenergy,CLE）、键位定域能（bond localizntion energy ,BLE）和对位定域能（para localization energy,PLE）有关。根据电子理论，在多环芳香烃的取代反应中，多环芳香烃的某个碳原子所以能发生反应主要是多环芳香烃原子为该反应点提供了一对π电子，这个π电子对被限定于不同的碳原子上所需的能量不同，所需能量越少即CLE值越小，反应就越易在该碳位进行。BLE是

指π电子对被限定在相邻的两碳原子之间的双键部位时所需的能量。PLE是指π电子对的两个电子同时所需的能量。Pullman 等发现大多数多环芳香烃都包含有两个区，这两个区与它们的化学性质有密切的关系。一个区相当于菲的9，10位上的双键，称为K区（亦称中菲区）。“K”是癌的德文家“Krebs”的字头。K

区意为致癌区，可与细胞的敏感成分（蛋白质、核酸等）结合，故其致癌性高。

另一个区相当于蒽的9，10位碳，称为L 区（亦称中蒽区）。L区也可与细胞的敏感成分结合，但其可阻碍K区进攻细胞的危险部位而具去活作用。

）的键组成。L区则由最小PLE K区一般由最小BLE值（或最小复合值BLE+CLF

min

而同时又是最小CLE的碳原子组成。Pullman指出，致癌性多环芳香烃都必须具

有活泼的K区，即K区的PCL+CLE

必须等于或小于3.31β;若该化合物同时有L

min

区存在,则L区必须较不活泼,即L区的PCL+CLE

必须大于或等于5.66β,这样的

min

是该区的两原子中碳位定多环芳香烃才具有致癌性.(β是HMO-共振积分, CLE

min

域能中较低的一个。)

K区理论能预言某些多环芳香烃有无致癌活性。如K区活性强，没有L区或L区活性弱，其致癌性强；如果没有K区或K区活性弱，而L区活性强，则可能没有致癌活性。如1，2-苯并蒽，它含有合适的K区，但同时又有一个活泼的 L区，因而使1，2-苯并蒽失去或只有根弱的致癌性。但当1，2-苯并蒽的9，10位被甲基占据后，就改变了L区的活泼程度，阻止或延缓了L区在体内的代谢去活反应，于是便呈现出明显的致癌性。如果多环芳香烃的分子结构改变导致了K区改变，则致癌活性也必然改变。如9，10-二甲基-1，2，7，8-二苯并蒽，分子中有两个K区，故有明显的致癌活性，但当其中一个苯环移到3，4位置上，成了9，10-

二甲基-1，2，3，4-二苯并蒽，K区消失，致癌活性也消失。

根据Pullman等的K区理论，通过计算可以预言某多环芳香烃是否有致癌性，但在后来的研究中发现K区理论与很多事实不符。如二苯并（d,j,k）芘（二苯并

-def,mno-屈），按K区理论计算应有致癌活性，但实际没有。这表示了K区理论不完善。

K区理论认为多环芳香烃不需经代谢活化就可以与生物大分子结合而致癌。另外一些学者则认为多环芳香烃需要经过在体内代谢活化，才可与生物大分子结合。

随着对多环芳香烃在体内代谢途径研究的深入，对多环芳香烃化学结构与致癌性的关系又提出了湾区理论（或海湾理论）。

2.湾区理论

湾区理论由Jerina等于七十年代提出。多环芳香烃分子的末端环与分子的其他环形成的凹形结构为分子的湾区。形成湾区的末端环为湾区的角环。对湾区，举例如下。

箭头所指湾区。菲中4，5位碳原子间的凹形结构为湾区，3，4-苯并芘中10，11位碳原子间的凹形结构为一湾区；14，1位碳原子间的凹形结构为分子的另一湾区；形成湾区的末端环为湾区的角环，例如3，4-苯并芘中含7，8，9，10位碳原子的环为湾区的角环。湾区理论认为湾区的角环在代谢活化过程中对致癌性能起关键作用。代谢活化过程中湾区的角环形成的环氧化物是多环芳香烃的最终致癌形式，由湾区的环氧化物进一步形成湾区正碳离子。湾区正碳离子可与细胞内大分子结合，使细胞癌变。

3，4-苯并芘代谢活化过程中形成的最终致癌形式环氧化物和正碳离子为：

湾区理论观察到正碳离子的离域能（delocalizationenergy,△E deloc/β）与实验致癌的强弱成大致平行关系。因此，多环芳香烃致癌能力的大小可根据代谢中形成的湾区正碳离子的离域能来估计。湾区正碳原子的离域能可根据微扰分子轨道法计算而得。Jerina等当初只选了25种多环芳香烃进行研究，观察到除个别外，一般来说湾区正碳原子的离域能值

与实验致癌活性的强弱大致成平行关系。

我国学者戴乾圜，1979年报道对进行过动物致癌实验的49个多环芳香烃，用微扰分子轨道法计算了湾区正碳离子的离域能，结果有不少偏离了致癌活性与离域能之间的平行关系。因此他认为湾区理论还须商榷。

1.多环芳香烃的活化及生物大分子的结合

1.多环芳香烃的代谢活化

英国Boyland从1930年起研究芳香烃代谢与致癌作用问题，他认为芳香烃首先经过环氧化过程才能有致癌能力。Jrina等（1968，1970）用同位素示踪技术及逆流分布法，从萘在大鼠肝微粒体的代谢中，找到了萘的环氧化物（1，2-环氧化萘）。

Sims和Jerina等（1974），根据他们的研究工作还证实，其他多环芳香烃代谢活化也要经过环氧化阶段。他们观察到的合成的芳香烃环氧化物不必经过代谢活化就有致突变作用。

对于3，4-苯并芘的代谢活化过程如图6所示。

3，4-苯并芘经环氧化酶作用环氧化。首先形成7，8-环氧化物，此环氧化物不稳定，经环氧化物水合酶（Epoxid-Hydratase）作用转变成7，8-二氢二醇化合物。7，8-二氢二醇化合物又进一步再环氧化转变成7，8-二氢二醇-9，10-环氧化物。目前认为7，8-二氢二醇-9，10-环氧化物是3，4-苯并芘的终致癌物。这一化合物的环氧环打开后，10位氧为亲电子中心，易与细胞大分子DNA、RNA或蛋白质结合。

根据研究表明3，4-苯并芘的最终致癌物有几种异物对映体，其致癌活性各有不同。

2.多环芳香烃与DNA、RNA及蛋白质的结合

1964年Brookes 和Lawley报道，用芳香烃局部涂抹小鼠皮肤，致癌物可与皮肤上皮细胞的DNA结合：以后又报道，芳香烃的同位素标记物与DNA结合的程度与致癌率是一致的。1970年Miller报道，也认为活化后的芳香烃可能与DNA结合。后来逐渐在动物胚胎细胞培养基上观察到芳香烃代谢活化产物与生物大分子DNA、RNA及蛋白质均可结合。3，4-苯并芘，经代谢活化后的终致癌物为7，8-二氢二醇-9，10-环氧苯并（a）芘，分子中的环氧环打开后，10位氧为亲电子中心，可与DNA和RNA碱基的亲核部位以共价键结合。根据研究得知3，4-苯并芘的代谢活化终致癌物主要是与鸟嘌呤的2-氨基结合。3，4苯并芘与DNA（RNA）的鸟嘌呤2-氨基反应不是唯一的反应，Osborne等1967年报道，3，4-苯并芘的终致癌物还可以和鸟嘌呤的N-7反应。也有人报道，它还可以与原嘌呤的6-氨基结合。

经研究了解到，多种多环芳香烃都可被有肛谢能力的培养细胞进行代谢，但其代谢产物与细胞大分子结合的程度不同，只有当代谢产物与细胞大分子结合达到一定程度才能显示致癌性。结合程度的大小可用结合指数表示。表11列出某些多环芳香烃与小鼠胚胎细胞中生物大分子的结合指数。与DNA结合指数大于1.0或等于1.0的无致癌性或致癌性

极弱；与DNA结合指数从13~170的多环芳香烃为强烈的致癌物。

微量元素

人或其他生物体内存在着几十种化学元素，有些是生命活动中必需的物质基础。它们在生物体内分布不是均一的。在各个器官、组织或体液中的含量虽因不同情况个体间有差异，但平均正常值基本处于同一水平。正常情况下，生物体一般是量出为人，缺则取之，多则排之，只有在病态时，某些元素在生物体内的含量或分布可能出现不同程度的变化。这种变化可能是致癌的原因，也可能是病理变化的结果。近年一临床及动物实验证明，肿瘤的发生和发展过程中伴有体内某些元素的代谢异常。例如，某些恶性肿瘤病人血液中铜含量升高、锌含量降低及体内硒缺乏等等。一些恶性肿瘤病人体内某些元素代谢的异常可能是致癌的因素。也可能是继发的结果。国际癌症研究机构的一个工作小组通过对实验性和流行病学资料的研究，建议将所有致癌化学物质分为三类：第一类包括23种物质和7种产品，它们对人体致癌性已肯定，其中有微量元素砷、铬及其化合物；第二类包括对人体可能具有致癌危险的物质，如微量元素镍、铍、镉等金属；铝的致癌结论不一，被列为第三类。另外，在动物致癌或致突变试验中，发现其他微量元素如钴、铁、锰、铅、钛和锌等的化合物也有致癌或促癌或致突变的作用。

1.镍与胃癌

国内外的研究一致证实镍是致癌性很强的元素。镍尘和镍的某些化合物可以诱发大鼠多种器官的癌或肉瘤。炼镍工的肺癌、鼻窦癌死亡率很高。英国威尔士炼镍厂从1921~1971年发现炼镍工有174人患肺癌，78人患鼻腔癌。在挪威、前苏联及加拿大的镍作业工人中发现有胃癌。Burges在一个较小的镀镍工队列中发现有4例胃癌。我国胃癌流行病学病因学综合考察组1980年报道，水中和土壤中镍的含量与胃癌死亡率呈正相关。史奎雄等1983年报道，上海市郊区胃癌标化死亡率高的县（嘉定）的稻米中镍含量高于胃癌标化死亡率低的县（川沙、金山）。

根据实验测定，胃癌患者全血中镍的含量显著高于正常人。

1974年发现镍是人和其他动物的必需微量营养元素。关于镍的致癌作用，在镍致癌的假设机理中，镍引起体细胞突变的假说方案较有前途，可归纳如下：①镍与DNA共价结合，引起核苷酸断裂和切除，DNA修复中导致移码突变；②镍形成

DNA-蛋白质交联，引起畸变的DNA复制和修复，干扰有丝分裂；③镍引起呈右手双螺旋形式的DNA转变成左手双螺旋形式的DNA，改变染色质结构，引起肿瘤基因的去阻遏；④镍通过与DNA多聚酶的基持结合部位或催化部位起反应，或能损害DNA复制正确性，干扰互补碱基配对；⑤镍与组蛋白、非组蛋白的核蛋白结合，或与RNA结合，影响染色质结构，也可能修饰调节蛋白的磷酸化作用。

2.锌、铜、铁与胃癌

锌、铜和铁都是维持正常生命活动的必需数量元素。在机体内，这些元素的

不足、过量或比例失调都会给机体带来不良后果。关于锌、铜、铁等微量元素与胃癌关系的研究已有不少报道。国内外不同研究者的研究结果有很类似情况。例如，日本伊藤俊弘等对胃癌组织中及患者血液中铁、锌和铜的浓度进行研究，发现胃癌组织中铁的浓度低于正常组织，胃癌患者血液中锌的浓度也低于正常值。胃癌组织中铜的浓度高于正常组织，随着胃癌的进展，胃癌组织中铜的浓度有升高的倾向，并且全血中或血浆中铜的浓度也随着病情的进展有增加的倾向。我国上海市消化疾病研究所刘文忠等对胃癌和萎缩性胃炎患者体内锌、铜、铁等的含量进行分析，发现胃癌患者血清中锌含量显著低于对照组（P<0.01）;铜含量显著高于对照组(P<0.01);铜/锌比值显著高于对照组(P<0.01);铁含量显著低于对照组

(P<0.01)。胃癌患者胃粘膜组织中锌、铁含量均低于对照组，但无显著性差异（P>0.05）。上海第二医科大学史奎雄等对胃癌与消化道溃疡患者体内微量元素进行测定，发现胃癌患者血清中锌含量显著低于对照组（P<0.05）;铜含量显著高于对照组(P<0.05);铜/锌比值也高于对照组。哈尔滨医科大学胡锦富等对胃癌、肺癌患者血液中铜含量高于对照组，但均无显著性差异（P>0.05）。另外，从生活环境看，英国北威尔士等地土壤中有较高的锌含量，锌/铜比值相应升高，消化道系统癌肿发病率也高。日本妻鹿友一等报道，胃癌高发区地下水及粮食中锌含量高于低发区，认为锌与胃癌有关。英国Sgocks于1978年报道，土壤中锌含量与胃癌死亡率呈正相关。我国史奎雄等1983年报道，上海市郊区胃癌高发县（嘉定）稻米中锌含量明显高于低发县（川沙）（P<0.001）;铜含量明显低于低发县（川沙）（P<0.001）;铁含量略高于低发县（川沙）（P>0.05）而低北京(胃癌低发区)。从上述所列举情况看，锌、铜、铁等微量元素与胃癌的发病是有内在联系的。

锌是DNA聚合酶、RNA聚合酶的辅助因子，直接影响核酸和蛋白质合成，故不论锌过多或缺乏均可影响癌肿的生长和发展。锌又是生物膜稳定因子，对于稳定细胞膜和防止脂质过氧化作用有关的膜损伤起重要作用。锌还参加免疫机制，缺锌可使细胞免疫功能异常。因此缺锌似有利于癌肿的发生。但癌肿患者往往锌摄入不足或吸收不良，尿锌排出增加而呈锌负平衡。同时肿瘤的生长亦需要锌。因此胃癌患者体内缺锌也可能是疾病的结果。对于锌与胃癌的发生的关系，有人认为机体缺锌有利于胃癌的发生；机体含锌过多也易发生胃癌。

铜是体内30多种酶的重要成分，在体内它参与电子传递，与体内多种物质的代谢有关。铜在癌肿病因学上的意义尚不清楚。血清铜主要以铜蓝蛋白的形式存在，铜蓝蛋白是一种由肝脏合成的含铜糖蛋白。铜蓝蛋白糖链末端的涎酸基团被除去后就在肝内降解。关于癌肿患者血清铜含量升高的机制，Fisher等假设是由于去涎酸的铜蓝蛋白在肿瘤细胞表面或周围血中再涎酸化，减慢了铜蓝蛋白分解代谢所致。

铁与胃癌的发病关系尚不清楚。胃癌患者食欲减退、铁摄入不足、胃酸减少或缺乏，导致铁吸收不良，此外慢性消化道失血使铁丢失增多，故胃癌患者血清铁含量降低也可能是疾病的结果。

3.硒与胃癌

人们对硒的生物学作用的认识经历了一个较长的过程。早年认为硒是有毒的。例如1932年，美国Wyoming州Eik山区的340头羊因吃了浓集硒的牧草，24小时内全部死亡。1943年，Nelson用含高硒玉米（含量为5~10ppm）饲喂大白鼠18~24个月，在雌大鼠中发现了肝腺瘤、肝癌病变。经过几十年的共同努力，人们对硒的生物学功能逐渐有了新的认识，直到1957年证实了硒是生物体的必需微量元素。根据大量流行病学资料和实验研究，表明土壤、饮水、农作物和食物等的低硒地区和低血硒的人群都有较高的患癌倾向。例如Allaway等测定了美国10个4~7万人口城市人群的血硒浓度、发现血硒浓度与癌症死亡率呈负相关，相关系数为-0.96,P<0.001。在美国、加拿大和新西兰，自然环境（土壤、水及植物）中含硒量较高的地区，人类胃肠道癌症发病率较低，而胃肠道癌症患者，血清中硒浓度低于正常人。我国科学工作者也进行了一定的研究。例如，张廷雨等1991年报道对胃癌、不典型增生、萎缩性胃炎及浅表性胃炎患者的血硒进行测定（以浅表性胃炎为对照）。发现胃癌组血清硒浓度非常显著地低于对照组（P<0.001），并且血清硒水平随着胃粘膜病变程度的加重而明显降低。马冠生等1991年报道对胃癌、不典型增生和萎缩性胃炎病人的硒水平进行测定（以浅表性胃炎为对照）。发现胃癌组血清硒浓度明显低于对照组，发硒浓度也明显地低于对照组（P<0.01）。刘晓光等1991年报道对胃癌患者血清硒含量进行测定，以同期住院的腹外疝和下肢静脉曲张病人（近期无感染、无消化道病、肝功正常）为对照。测得胃癌组血清硒含量明显低于对照组（P<0.05）。大量的研究结果都表明了适量的硒有抗癌作用。根据实验，证明硒可能抑制多种化学致癌物诱发的肿瘤的生长。

关于硒的抗癌机理，虽有一些报道，但迄今尚未真正研究清楚，可能与硒的以下功能有关。

1.抗氧化作用、清除自由基作用

硒是谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase, GSH-PX）的组成成分。在机体内，硒可通过GSH-PX发挥抗氧化作用和清除自由基作用。

GSH-PX催化还原型谷胱甘肽（GSH）还原脂质氢过氧化物（ROOH）成羟基化合物（ROH）。

GSH-PX

O

ROOH + 2GSH→ROH + GSSG+H

2

脂质氢还原型羟基氧化型

过氧化物谷胱甘肽化合物谷胱甘肽

反应使对机体有毒害的ROOH变成对机体无害的ROH，从而防止了脂质氢过氧化物对细胞和亚细胞膜系统的破坏作用，保持了生物膜系统的完整性。反应中产生的氧化型谷胱甘肽（GSSG）可在谷胱甘肽还原酶（glutathione reductase）的催化下由还原型辅酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide pho sphate[reduced form ],NADPH)提供氢还原成GSH。

谷胱甘肽还原酶

GSSG + NADPH + H+→= SSG +2H

2

O

还原型辅酶Ⅱ氧化型辅酶Ⅱ

GSH-PX还催化还原型谷胱甘肽还原H2O2。

GSH-PX

H2O2 + 2GSH→/FONT>GSSG + 2H2O

H

2O

2

对人体有剧毒，它能氧化巯基，使某些含巯基的酶和活性依赖于巯基的生

物学活性物质失去活性，又能氧化多烯脂肪酸而使生物膜受损。在GSH-PX存在

下，H

2O

2

被GSH还原成H

2

O从而保护细胞成分（如细胞膜上含巯基的酶和含巯基的

蛋白质）不受氧化损害。

另外,在肿瘤的发生中,自由基也起重要作用。生物体内广泛存在着自由基。

如常见的有氢过氧基HOO’、超氧离子自由基O

2

-、羟自由基HO’、有机自由基R’、有机过氧基等。在正常情况，体内自由基的产生和清除维持在一定水平。但当体内自由基代谢失调，自由基大量积聚时可以造成细胞的大分子损伤而导致某些疾病，如癌瘤。体内自由基产生的反应是一个链式反应，如反应失去控制，将持续不断循环，体内便积累大量自由基。含硒的谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）能中断自由基形成的链式反应，达到清除自由基的目的。

2.改变致癌物在体内的代谢

1982年Witting等报道，100只Ball/c 小鼠随机分为两组，实验组与对照组各50只。实验组饮水含硒量为4ppm（加入亚硒酸钠），对照组饮水中不加硒。

饲养12个月后，给每只小鼠皮下注射一剂3，4-苯并芘（按4μg/g体重），诱发肿瘤，再经15星期后处死所有小鼠，剥取肿瘤，并称重。实验组中有14只小鼠形成肿瘤，瘤重0.6~2.7g。对照组中有31只小鼠形成肿瘤，瘤重1.5~4.7g。

两组无论发瘤率或瘤重都是P<0.01。

苯并芘为多环芳香烃类致癌物，进入体内需要代谢活化为反应性中间代谢产物才能致癌。这种物质是在杠并芘环氧化物代谢氧化过程中产生的，它能与细胞的关键靶起反应而致癌。硒一方面可以使代谢活化苯并芘环氧化物的作用减弱，另一方面还可以使灭活反应性中间代谢产物为非致癌代谢产物的作用增强。苯并芘代谢活化为致癌性中间代谢产生是通过各种酶系统的催化来完成的，硒可能抑

制其中某些酶的活性和功能。另外，在灭活环氧化物致癌性中间代谢产物为非致癌性物质时，也需要多种酶催化，而硒可以增强其中某些酶的活性和功能，例如硒能增强葡萄糖醛基转移酶的活性100%。

3.对生物大分子的影响

实验发现，将Hela细胞分别与2.5μmol/L和10μmol/L的亚硒酸盐共同孵育，结果RNA、DNA和蛋白质的合成明显降低。赵清正等1985年报道了亚硒酸钠对大鼠肝癌细胞DNA、RNA及蛋白质合成的影响研究，表明硒的浓度为10－6~10－4μmol/L范围对肝癌细胞的DNA、RNA及蛋白质的合成有抑制作用，而对正常肝的则几乎无抑制作用。表明在正常细胞与癌细胞二者之间，硒能选择性抑制癌细胞生物大分子的合成。

4.增强机体免疫功能

给兔注射亚硒酸盐和伤寒疫苗后，伤寒抗体滴度比单用疫苗高，且其免疫球蛋白（IgG）滴度也持续性增高达数月之久。给小鼠饲料中补充硒或

注射硒（亚硒酸钠），其抗绵羊红细胞IgG和IgM的抗体滴度明显提高。

自然杀伤细胞（Natural Killer cells, NKC）对肿瘤免疫起重要作用。

NKC通过释放自然杀伤细胞毒素因子（NK－CF）与靶细胞结合，并溶解靶

细胞。影响NKC活力的因素很多，硒具有广泛的免疫调节作用，可提高NKC

杀伤靶细胞的敏感性。上海市消化疾病研究所的研究，发现胃癌患者外周

血NKC活力明显低于正常人。研究发现NKC活力随胃粘膜病变加重而降低，

并且发现血硒与NKC活力呈明显正相关。硒还可能通过增强NKC活力等免

疫功能而引起化学防癌作用。

有人认为硒似起免疫佐剂作用，对机体的细胞免疫和体液免疫均有作用。

由一所述可以看出，胃癌的发生是一个较长时间的发展过程，与多种因素有关，既有外界环境中某些致癌因素的作用，也与人体的营养状况、

免疫状态、精神因素以及胃粘膜组织的损伤等有关。但是长期、多次接触

外界环境中的某些化学致癌物是不可忽略的因素。

PoHS

挪威《消费性产品中禁用特定有害物质》(PoHS)禁令即将实施

挪威要求禁止在消费产品中使用某些有害物质的禁令(PoHS:Prohibition

on Certain Hazardous Substances in Consumer Products)建议预定于2007

年12月15日通过,2008年1月1日生效.

PoHS名字与欧盟RoHS指令不仅仅是外形相似,无疑,这一禁令将被缩写为PoHS供大家引用.虽然该立法只适用于挪威,但是可能会成为类似出口到欧洲的电气和电子产品使用的事实上的RoHS标准,因为很少有公司会专门单独为一个市场生产一种针对性的产品.除非不打算把产品销往挪威.

这一新标准覆盖范围比RoHS更大.它涵盖了几乎所有消费品(只有少数例外). 它包括的产品类别除电子电气类消费品外,还包括衣服、箱包、建筑、玩具等.该规定不适用于食品、食品包装、化肥、医疗设备和香烟,以及运输工具、运输工具上的固定装置、轮胎和类似运输工具配件.

新规定建议限制18种物质,其中只有2种(铅和镉)为欧盟RoHS指令所包含的,另还有规定了16种物质禁止使用.

18种物质列举如下:

1、HBCDD:六溴环十二烷

2、TBBPA:四溴双酚A

3、C14-C17 MCCP:14-17碳氯化石腊

4、As:砷及其化合物

5、Pb:铅及其化合物

6、Cd:镉及其化合物

7、TBT:三丁基锡

8、TPT:三苯基锡

9、DEHP:邻苯二甲酸二己酯

10、Pentachlorphenol:五氯苯酚

11、musk xylene:二甲苯麝香

12、musk ketone:酮麝香

13、DTDMAC:双(氢化牛油烷基)二甲基氯化胺

14、DODMAC/DSDMAC:二硬脂基二甲基氯化胺

15、DHTDMAC:二(硬化牛油)二甲基氯化胺

16、Bisphenol A(BPA):双酚A,即二酚基丙烷

17、PFOA:全氟辛酸铵

18、Triclosan:三氯生,即三氯羟基二苯醚