生物医用材料

生物医用高分子材料课程总结

一、生物医用材料定义

生物医用材料：对生物系统的疾病进行诊断、治疗、外科修复、理疗康复、替换生物体组织或器官（人工器官），增进或恢复其功能，而对人体组织不会产生不良影响的材料。生物医用材料本身并不必须是药物，而是通过与生物机体直接结合和相互作用来进行治疗;生物医用材料是一种植入躯体活系统内或与活系统相接触而设计的人工材料。

研究内容包括：各种器官的作用；生物医用材料的性能；组织器官与材料之间的相互作用

分类方法：按材料的传统分类法分为：

(1)合成高分子材料（如聚氨酯、聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、）

(2)天然高分子材料（如胶原、丝蛋白、纤维素、壳聚糖）

(3)金属与合金材料(4)无机材料(5)复合材料

按材料的医用功能分为：

(1)血液相容性材料(2)软组织相容性材料(3)硬组织相容性材料

(4)生物降解材料(5)高分子药物

二、生物相容性与安全性

生物相容性，是生物医用材料与人体之间相互作用产生各种复杂的生物、物理、化学反应的一种概念。生物医用材料必须对人体无毒、无致敏、无刺激、无遗传毒性、无致癌性，对人体组织、血液、免疫等系统不产生不良反应。

主要包括：1.组织相容性：指材料用与心血管系统外的组织和器官接触。要求医用材料植入体内后与组织、细胞接触无任何不良反应。典型的例子表现在材料与炎症，材料与肿瘤方面。影响组织相容性的因素：1）材料的化学成分；2）表面的化学成分；3）形状和表面的粗糙度：

2.血液相容性：材料用于心血管系统与血液直接接触，主要考察与血液的相互作用材料，影响因素：材料的表面光洁度；表面亲水性；表面带电性，具体作用机理表现在：血小板激活、聚集、血栓形成；凝血系统和纤溶系统激活、凝血机能增强、凝血系统加快、凝血时间缩短；红细胞膜破坏、产生溶血；白细胞减少及功能变化；补体系统的激活或抑制；对血浆蛋白和细胞因子的影响。主要发生在凝血过程，生物材料与血小板，生物材料与补体系统的作用过程。

三、生物医用材料表面改性

生物材料长期(或临时)与人体接触时，必须充分满足与生物体环境的相容性，即生物体不发生任何毒性、致敏、炎症、致癌、血栓等生物反应，这取决于材料表面与生物体环境的相互作用。研究表明：生物材料表面的成分、结构、表面形貌、表面的能量状态、亲(疏)水性、表面电荷等表面化学、物理及力学特性均会影响材料与生物体之间的相互作用。通过物理、化学、生物等各种技术手段改善材料表面性质，可大幅度改善生物材料与生物体的相容性。

主要体现在：

1表面形貌与生物相容性：表面平整光洁的材料与组织接触容易形成炎症和肿瘤，粗糙的材料表面则促使细胞和组织与材料表面附着和紧密结合。不仅增加了接触面积，更会在粗糙表面择优粘附成骨细胞、上皮细胞。粗糙表面的形态对细胞生长有“接触诱导”作用，即细胞在材料表面的生长形态受材料表面形态的调控。例如：

1），与骨接触的医用生物材料表面要求粗糙，表面具有一定粗糙度可促进骨与材料的接触，可显著促进矿化作用。

2）与血液接触的医用生物材料，一般要求材料的表面应尽可能光滑。因为光滑的表面产生的激肽释放酶少，从而使凝血因子转变较少。但孔表面有促进内皮细胞生长的作用。

控制材料表面的粗糙化主要有：(1)用精密的机械加工方法在材料表面加工出螺线、台阶和孔；(2)用微机械和微刻蚀技术获得精确控制的粗糙表面、(3)用等离子体喷徐复型方法及离子束轰击获得精确的表面显微形貌。

2.对生物材料表面修饰

材料表面修饰是材料改性的最直接方法，主要包括以下方法：1)种植内皮细胞；2)涂布白蛋白涂层；3)聚氧化乙烯表面接枝；4)磷脂基团表面

3．离子体表面改性

等离子体是一种全部或部分电离的气态物质，可与材料表面相互作用，产生表面反应，使表面发生物理化学变化而实现表面改性。等离子体表面改性有三种类型：1)等离子体表面聚合、2）等离子体表面处理、3）等离子体表面接枝。

4．离子注入表面改性

由离子源产生离子，通过质量分析器的磁偏转作用对离子进行选择，只选择一种质量的离子通过，离子经强电场或多级电场加速后由静电透镜聚焦，利用静电扫描器扫描，轰击样品的表面，实现离子注入。

特点：1)推确地在材料表面预定深度注入预定剂量的高能量离子，使材料表层的化学成分、相结构和组织发生显著变化，以改变材料与生物体相互作用行为。

2)金属材料主要是作为承受载荷的硬组织替代材料。

5. 表面涂层与薄膜合成

在生物材料表面合成的薄膜(涂层)主要是陶瓷薄膜(涂层)和高分子薄膜(涂层)

主要包括：1)生物陶瓷涂层2)低温液相沉积3)气相沉积4)离子束薄膜合成

6.自组装单分子层

自组装单分子层是十分新颖的材料表面生物化技术。在硅、玻璃、金、硅橡胶等衬底材料上可以形成高度有序排列的硫烷、三氯硅烷等单分子层。其主要意义在于：通过控制自组装单分子层表面基团种类，可以改变材料表面能量状态、荷电状态、蛋白质吸附行为及细胞生长行为

四、生物玻璃

生物玻璃是由SiO2, Na2O, CaO, P2O5等氧化物组成的玻璃系列，改变比例，可以得到活性程度不同的生物玻璃。

最大优点是：具有很高的生物活性，快速与骨组织结合；缺点是：强度太低，弯曲强度仅为30-50MPa，无法承受应力的作用。应用受到了限制，目前仅用于涂层、颗粒和不受力的场合。

生物玻璃是软的玻璃，最后的形状尺寸由机械加工得到。

生物玻璃与骨组织化学结合的本质是在体液中的化学反应，生物玻璃表面发生的反应导致生成羟基磷灰石层，羟基磷灰石层则可直接与骨发生结合。反应主要分以下5步进行：

I：玻璃表面溶出K+，Na+，Ca2+离子，

II：形成网络的-Si-O-Si-O-Si-键断裂，硅以Si(OH)4的形式被溶出。

III：溶出的Si(OH)4在表面聚合，形成水合的SiO2凝胶层；

IV：生理液中的Ca2+, PO43-迁移至SiO2凝胶表面，形成非晶的CaO- P2O5 层；

V：非晶的CaO-P2O5层进一步吸收Ca2+,等离子，并发生晶化，最终形成晶态的羟基磷灰石层。

五、生物医用复合材料的研究进展及趋势

1.定义：生物医用复合材料是由两种或两种以上的不同材料复合而成的生物医用材料，它主要用于人体组织的修复、替换和人工器官的制造。

2.生物医用组分材料必须满足下面几项要求：

(1)具有良好的生物相容性和物理相容性，保证材料复合后不出现有损生物学性能的现象；

(2)具有良好的生物稳定性，

(3)具有足够的强度和韧性，能够承受人体的机械作用力。

(4)具有良好的灭菌性能，保证生物材料在临床上的顺利应用。

(5)生物材料要有良好的成型、加工性能，不因成型加工困难而使其应用受到限制。

3. 生物医用复合材料的种类

1）、陶瓷基生物医用复合材料

2）、高分子基生物医用复合材料

3）、金属基生物医用复合材料

4.生物医用复合材料的研究趋势与展望

1）、整体材料性能按梯度变化

2）、生物医用复合材料研究与生物材料的生理活化研究相结合

3)、生物医用复合材料研究与仿生材料研究相结合

4)、生物医用复合材料研究与组织工程材料研究相结合

六、人工心瓣膜

瓣膜相当于单向阀门，人的心脏中有四个心瓣膜，保证血液向一个方向流动。在这四个心瓣膜中，左心室的两个瓣膜容易失效，其中又以主动脉瓣最易失效。

这类病例可以通过置换人工心瓣膜继续生存。临床上使用机械型和生物型两种人工心瓣

机械式瓣膜的特点：

（1）使用寿命长，适合年轻的患者使用；

（2）尽管瓣膜涂层有较好的血液相容性，但是瓣膜的抗凝血能力仍然低，患者需要长期服用抗凝血药物以抵抗表面凝血。

机械式瓣膜材料选用金属钛、聚合物、碳纤维等制作，表面有涂层

生物瓣膜的特点和适应症：

(1) 生物瓣膜使用寿命较短，血液回流比机械瓣大；

(2) 相对来讲，生物瓣膜抗凝血性能优于机械瓣，因此适合于年老的患者，或不能长期服用抗凝血药物的患者。

生物瓣膜用猪或牛心包，采用生物固定技术，经交联处理后制得。

未来方向：机械式瓣膜需要进一步开发优良涂层，生物瓣膜需要更好的交联剂，第三个方向就是用组织工程制备心脏瓣膜

七、组织工程材料与人工器官---软组织修复与重建

1、组织工程的基本原理

将体外培养的组织细胞吸附扩增于一种生物相容性良好并可被人体逐步降解吸收的生物材料上，形成细胞／生物材料复合物。这种具有生命力的活体组织能对病损组织进行形态、结构、功能的重建并达到水久性替代。

2、组织工程材料——软组织修复与重建

组织工程材料按件质和应用大致分为生物降解材料、组织引导材料、组织诱导材料和组织隔离材料。

1) 生物降解材料通常分为天然生物降解材料与合成生物降解材料。

天然生物降解材料：与细胞的相容性比较好，但力学强度较差，性能随批次不同有差异。

主要包括：aⅠ型胶原b氨基葡聚糖c壳聚糖d聚羟基烷基酸酯

e发展中的可降解材料

主要是利用多肽化合物和工程菌，合成一些有类似弹性蛋白结构的聚合物。其共聚物己用于肌骨骼修复。这类具有重复多肽结构的蛋白质聚合物是一类新兴的材料。

合成生物降解材料：合成降解材料则具有强度高、来源充足、易于加工

主要包括：a聚羟基乙酸及其共聚物b聚ε-己内酯c聚原酸酯和聚酐d聚磷腈e聚氨基酸2) 组织引导材料

组织引导材料主要是引导组织的再生，例如皮肤创伤的修复和神经的再生。

3) 组织诱导材料

生物活性的生物医用材料可以对这些反应起诱导作用从而促进细胞和组织的应答反应。

4) 组织隔离材料

利用生物材料将细胞与宿主隔离，解决生物材料的异体排斥难题

3、组织工程支架的研究与制备方法

组织工程制成的器官常常需要制备一个临时的多孔支架。支架的功能是指导种植的细胞或者迁移到支架周围的细胞生长或增殖。

具体方法：1)纤维连结法2)溶剂浇铸和孔隙制取法3)层压膜法4)熔融膜压法5)纤维增强法6)相分离法7)原位聚合法

4、细胞与材料的界面反应

通常以在细胞培养条件下测定细胞粘附、扩散、生存、功能、死亡等参数的方法来评价细胞与聚合物界面的反应状况。具体研究包括

1)、材料化学表面对细胞的影响

2)、降解材料及一般聚合物表面修饰对细胞的影响

3)、材料物理表面对细胞的影响

4)、细胞与悬浮聚合物的影响

5、组织与细胞的微环境

构建完善的组织工程装置，不仅要研究聚合物材料的性质，还需给细胞提供一个能够生长、增殖、分化的良好环境。

组织微环境主要涉及三个方面，即：细胞要素、可溶性生长因子、胞外基质。

胞外基质（ECM）是由蛋白质和糖胺聚糖经化学和物理交联形成的复合物。它的主要成分是1)蛋白多糖和糖胺聚糖2)血小板反应蛋白3)纤维结合素4)胶原蛋白

6、组织工程中的人工器官

组织工程可以分为两个方面：在体外用分离的细胞建造人工组织；在体内调整细胞的生长和功能，例如植入聚合物导管促使损伤的神经细胞生长并连接。

八、硬组织修复与骨组织工程材料

硬组织修复与重建材料是生物医学材料中发展最早、最成熟的领域。用于硬组织修复与替换的材料，仍然首推金属与合金，其次是生物陶瓷、聚合物、复合材料、人和动物的骨骼衍生物。不仅要求修复材料无毒副作用、有生物安全性，还要在骨和关节复杂的应力条件下，有足够的力学强度，并且能与原骨牢固结合。下面介绍集中重要的应用：

1.生物活性陶瓷

生物活性陶瓷，是指能与活体骨组织、活体软组织形成化学键合的陶瓷材料。其键合主要是由羟基磷灰石在界面处的沉积而实现。典型的生物活性陶瓷主要包括两类：一类是生物活性玻璃和玻璃陶瓷，另一类是磷酸钙基生物陶瓷。

1) 生物活性玻璃陶瓷及其骨键合机制

a生物玻璃是SiO2—P2O5—CaO—Na2O四元体系。玻璃陶瓷与活体骨组织键合，是通过在体内环境中玻璃陶瓷表面形成的磷灰石层实现的，玻璃陶瓷体相中的磷灰石相在键合形成中不起作用。在体内环境中形成表面磷灰石相，是通过玻璃陶瓷体相中的硅灰石和玻璃相降解，释放的Ca2+和HSIO3-间的反应完成的

2）羟基磷灰石生物活性陶瓷及其骨键合

羟基磷灰石生物活性陶瓷是由羟基磷灰石构成的一种磷酸钙基生物陶瓷。它主要用于人体硬组织(骨、牙)的修复和替换，也用于人工血管、气管等软组织及药物控释和送达载体，还是一种优良的生物化学吸附剂。

羟基磷灰石生物活性陶瓷具有良好的生物相容性，植入体内不仅安全、无毒，还能传导骨生长，典型生物活性陶瓷，植入体内后能与组织在界面上形成化学键结合。密羟基磷灰石陶瓷植入骨内后，由成骨细胞在其表面直接分化形成骨基质，产生一个宽为3---5微米的无定形电子密度带羟基磷灰石生物陶瓷和骨键接的机制通过这个很窄的键接带实现的

3）可降解生物陶瓷及其降解机制

生物降解是指在生命体系中材料从形态上由整体分化成部分和化学成分上由复杂变成简单的

过程。可降解生物陶瓷是一种暂时性的替代材料。其降解机制：a生理化学溶解，b物理解体c生物因素的作用主要是细胞介导过程，如吞噬或迁移被解体的陶瓷颇粒。

4）磷酸钙基骨水泥

主要选用特定的磷酸钙盐以类似水泥固化的常温湿法合成羟基磷灰石

它的主要特点是；对软、硬组织有良好的生物相容性和生物活性；起始的糊状物可以经预固化成型、注射等多种方式使用；制备过程条件温和、简便；固化产物有较大的比表面积；可用于药物控制释放。

5）生物活性陶瓷复合增强

a金属纤维加到增强生物活性玻璃中可用于临床负荷部位的骨修复。

b将生物活性羟基磷灰石颗粒掺入氧化物陶瓷，赋予陶瓷以生物活性获得高强度的生物活性复合陶瓷材料

2.钛合金的表面生物活化

金属材料常称金属植入材料，是应用最早的生物医用材料。金属与合金虽然具有足够的强度和韧性，但属于生物惰性材料。利用表面改性技术不仅可提高金属表面的稳定性和耐磨性，而且可赋予生物活性，即可使新骨直接沉积于金属表面，而无纤维结缔组织的中间隔层。

1）医用全属表面生物活化原理

骨替换材料与骨组织间的理想结合方式是骨键合。医用金属材料的结构和性质与骨组织相差很大，通常不能像生物活性材料那样与骨组织发生化学键性结合，即它不是生物活性材料所以需要表面活性化处理

3、金属植入材料的功能涂层

金属材料和骨组织在组成和性质上差异很大，金属植入体内后与骨组织间往往形成纤维组织膜，使金属／骨界面不能稳定结合。所以在植入体金属表面制作一层生物活性陶瓷涂层，新生骨与涂层直接形成化学键性结合达到固定。

具体方法有a等离子喷涂羟基磷灰石涂层b电化学沉积磷酸钙涂层方法c多孔钛涂层和生物

固定

4.聚台物基骨替换复合材料

骨可视为复合材料，骨的组元主要是有机的胶原和无机的羟基磷灰石目前的应用主要有1）、纤维增强高分子复合材料

2）、钙磷增强高分子复合材料

5.骨衍生材料

天然骨具有优异的生物、力学等多种特性，合成材料难以满足要求，需要研究天然骨的衍生材料

1）、骨支架材料

2）、骨基质材料骨基质中除以胶原纤维为主外还含有非胶原蛋白，

目前主要以a脱钙骨基质(DBM) 、b脱蛋白骨基质、c重组合异种骨基质

6、骨组织工程

骨组织工程，利用工程和生命科学的原理与方法，再生新的骨组织，以修复、替代病变缺损骨组织，或增进其功能的技术。骨组织工程的发展与两个因素有关：

1）优化和发展骨组织再生所要依托的支架材料和模板。

2）体外培养干细胞、骨组织细胞。

九、口腔材料

口胶材料中的高分子复合材料，一般是指牙科复合树脂。它是一种颗粒增强型复合材料，即在树脂基质中混入大量的无机填料，以增加材料的强度和弹性模量。主要包括：1)树脂基质2)固化体系3)无机填料

十、仿生智能材料

1、智能材料需具备以下内涵：

（1）具有感知功能，能够检测并且可以识别外界（或者内部）的刺激强度，如电、光、热等；（2）具有驱动功能，能够响应外界变化；

（3）能够按照设定的方式选择和控制响应；

（4）反应比较灵敏、及时和恰当；

（5）当外部刺激消除后，能够迅速恢复到原始状态。

2、智能材料由基体材料、敏感材料、驱动材料和信息处理器四部分构成。

3、与现代医学相联系的智能材料：人造皮肤人造肌肉自动给药