第七章,药动学概述

第七章药物动力学概述

山西医科大学药学院

张淑秋

第七章药物动力学概述

本章要求

?掌握药物动力学的定义和研究内容。

?掌握消除速率常数、半衰期、表观分布容

积、清除率的定义和意义。

?掌握房室模型等基本概念。

?了解药动学的发展概况及进展。

?了解药物浓度和药理效应之间的关系。

Chapt 7 Introduction of Pharmacokinetics

§1 定义及发展概况

§2 PK研究内容

§3 基本参数与概念

§1 定义及发展概况

定义(Pharmacokinetics)

是应用动力学原理和数学方法定量研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的量变特征和变化规律。

时间

c~t 关系式参数血药浓度

尿药浓度

唾液浓度

组织浓度

§1 定义及发展概况

发展与起源

起源：1919 Widmark发表第一篇用数学公式描述药物体内动态的论文；

发展：50年代美国科学家Levy, Wagner, Gibaldi 对药物动力学的形成和研究起到推动作用；

承认：1972 by International Center for Advanced Study in the Health Sciences, USA 隔室模型、统计矩理论、生理学模型、群体药动学理论等。

进展

临床药物动力学(clinical pharmacokinetics)：疾病状态、病人特征对药动学影响，优化给药方案。群体药物动力学(population pharmacokinetics)：利用稀疏数据研究群体特征、变异及影响因素。药动药效结合模型(PK-PD correlation)：血药浓度与药理效应的关系及随时间的变化规律。

生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model): 药物的体内过程、机体解剖特性、生理生化参数之间的数学关系。

§2 研究内容

药动学的基本任务

理论上创建模型并求解。

在实验中求参数，把握药物体内量变过程的规律。

应用参数（指导药物剂型设计，评价生物等效性，临床设计给药方案，指导结构改造、新药设计等）。

§3 基本概念、常用参数

房室模型(model of compartment)

假定机体是由一个或多个单元构成的体系，各单元内药物的分布达到平衡。药物的体内过程即为单元与单元间的转运，这些单元即为隔室，这种理论即为隔室理论。

?单室模型

?双室模型

?多室模型

1．一室模型

假设机体是一个单元，给药后药物立即分布于全身的体液和组织中，达到分布平衡。

k a

C k

注意：血药浓度不一定等于组织浓度，

但可以代表组织浓度的变化。

二室模型

认为机体可分为两部分，中央室和周边室，假设给药后药物立即分布到中央室，达到分布平衡，再以较慢的速度分布到周边室。

中央室

k10

周边室k12

k21

X0

隔室模型的意义

1．隔室模型具有相对性、客观性和抽象性；2．模型是抽象的，但具有科学性。

3. 基于实验数据，用数学公式描述，能符合实际情况，具有客观性；

4. 模型是相对的。实验条件或数据处理方法不同，可拟合显示不同的模型。

5. 隔室模型的划分主要是以分布速度为依据；

单室模型

双室模型0

1

23

12345t C

0246

810024681012t C 1

10

024681012

t lgC 0.1

1

10012345t lgC

§3 基本概念、常用参数

速率过程(rate processes)

?一级速率过程(first order process):吸收、消除、排泄t1/2与X0无关，AUC与X0 成正比

-d C/d t=kC

?零级速率过程(first order process):静滴给药、恒速吸收t1/2随X0增大

-d C/d t=k

?非线性动力学过程（Michaelis-Menten方程）：主动转运、酶代谢过程

t1/2、AUC与X0不成比例-d C/d t=V m C/(K m+C)

first order processes vs zero order processes

C t

C=C 0-kt

C=C 0e

-kt

non linear processes

V m

-dC/dt

-d C/d t=V m C/(K m+C)

C

速度常数（k）

?k ：总一级消除速率常数

?k e：肾排泄一级消除速率常数?k b：生物转化一级消除速率常数?k a：一级吸收速率常数

?k0：恒速滴注给药速度（零级）?k m: 米氏代谢速度常数

消除速度常数（k ）特点：加和性

k=k b +k e +k bi +k lu + ..., F e =k e /k , F b =k b /k ，...

d d C kC t

-=d d X kC t -=d d d X t C dt k X C --==消除速度与体内药量或血药浓度间的比例常数，即单位时间内药物消除的百分数。单位：h -1

例1：已知苯甲异恶唑青霉素k=1.386h -1, 其中剂量的

30%以原形经肾脏排泄，其余全部经肝代谢，求肝代谢速度常数？假定肾功能因故降低了70%，消除速度常数将如何变化？

F b =k b /k =70% F e =k e /k

k b =1.386?0.7=0.970 (h -1)

k e =1.386?0.3=0.416(h -1)

k e ’=k e ?30%=0.416?30%=0.125 (h -1)

k’=k e ’+k b =0.125+0.97=1.095 (h -1)

是体内药量（或血药浓度）减少一半所需的时间。单位：h t 1/2=0.693/k

?特征参数，主要由消除器官的功能状态有关。t 1/2的变化提示肝肾功能变化。

?指导给药方案设计，t 1/2 越长，药物消除越慢，持效时间越长，给药间隔越长。

?推测各时间体内残余药量。

1 t 1/

2 —50% 2 t 1/2 —25%

3 t 1/2 —12.5%

4 t 1/2—6.25%

生物半衰期（biological half life, t 1/2)

是体内药量与血浆药物浓度之间的比例常数。单位：L 或L/kg

V d = X/C

表观分布容积

(apparent volume of distribution, V d )

?无生理意义，但反映药物的分布情况。V d 值越大，说明药物在组织中的分布广；V d 值越小，说明药物组织分布少，而在血液中的分布广，或血浆蛋白结合率高。一般水溶性药物表观分布容积较小, 脂溶性药物表观分布容积较大

?根据C 求X 。