最新抗血管生成及抗血管药物治疗肺癌研究进展

抗血管生成及抗血管药物治疗肺癌研究进

展

肺癌抗血管生成机制及药物研究进展

赵向飞聂青康静波

摘要：抗血管生成已逐渐成为肺癌治疗中的重要途径之一，近年来新的抗血管生成药物层出不穷，抗血管生成的机制研究也不断深入，给肺癌治疗带来新的希望，本文就目前抗血管生成在肺癌中的研究进展进行综述。

关键词：肺癌抗血管生成靶向治疗

肺癌目前已成为发病率及死亡率第一位的肿瘤疾病，大约有80%初诊患者为晚期肺癌，化疗及放疗对患者生存期的延长已经进入平台期，靶向药物的出现为肺癌患者带来了曙光，其中针对血管生成的药物引起越来越多研究者的的兴趣，现将抗血管生成机制及药物在肺癌中的研究进展综述如下：

一、血管生成机制的通路调控

肿瘤血管生成包括血管出芽和非出芽两种形式，前者包括新生血管生成，后者指1、为肿瘤生长和转移提供营养和通路,其形成过程包括:肿瘤组织释放血管生成刺激因子、血管周围细胞外基质重塑及基膜降解、内皮细胞增殖迁移、新生血管形成。肿瘤血管的生成调控机制十分复杂，目前尚不明确，促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素[1,2]。这些血管生成因子可来源于肿瘤细胞、内皮细胞、基质细胞、血液和细胞外基质。血管生成是一个多步骤的复杂过程，涉及很多生长因子信号通路和系统[3]，其目前研究热点如下：

1.1 VEGF VEGF家族包括VEGF、VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E[4，5]，包括5 种异构体,即: VEGF-121、145、165、189 及206。其中VEGF-121、145 和165 以可溶形式分泌到细胞外, 因而容易被测定,VEGF-189 及VEGF-206与细胞

结合紧密, 不易被测定。VEGF对于三个酪氨酸激酶受体具有高度的选择性，VEGFR-1（FLt-1）和VEGFR-2（FLt-2）VEGFR-3，通过受体的二聚化及自身磷酸化而激活。几个研究表明VEGF表达和肿瘤血管密度（IMD）直接相关，并且和患者生存期呈负相关，进一步的研究表明VEGF189和高IMD相关，同VEGF-121、145 和165不同，VEGF-189是膜蛋白，故可能更有助于非小细胞肺癌的血管生成，而其所占VEGF表达不超过10%[6]。

VEGFR-1（FLt-1）和VEGFR-2（FLt-2）VEGFR-3 是细胞表面的三个受体[7、8]，VEGFR-2的受体在肿瘤血管生成的关键，因为它的活化会导致内皮细胞增殖，存活和迁移。受体VEGFR-1通过血管内皮生长因子进行多价螯合及对造血干细胞移植刺激发挥调节作用。 VEGFR-3的介导淋巴管的发生发展，与淋巴结转移相关。VEGFR-1和肿瘤受体VEGFR-2的激活参与了血管内皮细胞前体的新生，促进肿瘤血管生成[9]。

1.2 MMP-9

MMPs是一大组金属离子依赖的蛋白酶,它的催化区含有1个保守的Zn2 +结合片段,目前已明确人类MMPs有20 余种。MMPs有相似的结构特点,其分子基本结构由氨基端的信号肽和前肽区、中间的催化区和羧基端的类血红素结合蛋白区构成。近年来的研究发现,MMP-9在肿瘤侵袭转移中的作用,除了降解细胞外基质( ECM) ,还能促进肿瘤血管生成,而后者是肿瘤生长、转移过程中的关键因素。基质金属蛋白酶-9 (matrixmetallop roteinase-9, MMP-9)是MMPs中相对分子质量最大的酶,以酶原形式分泌,需经活化后才能发挥作用,其主要功能就是降解Ⅳ型、Ⅴ型胶原和明胶,与肿瘤血管生成和侵袭转移能力有关[10]，MMP-9可降解ECM中的Ⅳ型、Ⅴ型胶原和明胶,促进肿瘤侵袭转移。在降解ECM的同时,MMPs

能为新的血管生长提供空间。Suzuki等认为在肿瘤侵袭转移中,MMPs不仅可降解细胞外基质,还能促进新生血管的形成。MMPs不仅仅是VEGF的促进因子,也是bFGF、TGF 等其他生长因子的促进因子, 同时MMPs还可以直接作为促血管形成因子参与肿瘤新生血管的形成[11]。MMPs能有助于新生血管的形成,MMPs主要参与血管内皮细胞穿透基底膜形成毛细血管出芽过程[12]。张尧等研究发现MMP29参与了肾细胞癌的血管生成和侵袭、转移[13]。江忠清等报道,MMP-9参与了宫颈癌血管生成的正性调节并起重要作用，研究结果显示肺癌MMP-9表达阳性者MVD值高于MMP-9表达阴性者,证实MMP-9参与了肺癌新生血管的形成。MMP-9通过降解ECM、促进肺癌血管生成,从而促进肺癌侵袭转移[14]。

3、EGFR

EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物,是一种N连接糖蛋白。其前体是含有1210个氨基酸残基的多肽,经剪切加工切掉N末端的一段序列成为含有1186个氨基酸残基，N端糖基化与EGFR转运到细胞膜,从而表达相关功能[15]。Casanova 等发现，在肿瘤的演进过程中，EGFR缺陷将会阻碍血管进一步发展。免疫组化染色发现除EGFR缺陷组与对照组血管密度相同，无EGFR作用的肿瘤血管大部分是小而细的毛细血管，而有EGFR 作用的肿瘤中大量扩张的是不成熟血管。进一步研究发现，VEGFmRNA表达水平在EGFR缺陷的肿瘤中明显低于EGFR正常表达的肿瘤，其表达水平与血管直径呈正相关［16］。Sini等研究发现，体外实验中，抑制EGFR 能阻滞肿瘤细胞分泌VEGF 和抑制肿瘤细胞、内皮细胞的增生，EGFR的激活触发了多种效应，包括对肿瘤细胞和内皮细胞的直接作用以及通过诱导VEGF分泌介导的间接作用［17］。

1.4 Ang-2

Ang家族有四个成员，包括Ang1, Ang2, Ang3,and Ang4以及两个相关的受体Tie2和Tie1[18]， Ang-2 是血管生成素家族4 个成员之一。人Ang-2 基因位于染色体8p21 上,目前认为Ang-2 主要是通过与Tie-2 受体结合拮抗Ang-1 的功能，从而促进肿瘤血管的新生[19]，Ang1和Ang2共同维护血管的功能和完整性，Ang1通过促进内皮细胞成熟来维持血管的完整[20]

Ang2 的上调和人类多种肿瘤类型的恶性程度相关, Cao发现即使在没有同时抑制VEGF的情况下，全身性的Ang2过度表达可以在24小时内使广泛的肿瘤血管消失。通过破坏肿瘤血管外周细胞的覆盖，Ang2诱导广泛的肿瘤血管退化同时提高残存肿瘤血管的灌注和造成暂时性的肿瘤缺氧加重，但不影响三磷酸腺苷的水平，这显著地抑制了肿瘤血管的生成，促进肿瘤细胞的凋亡并且抑制了肿瘤的生长[21]。Park发现在136例肺癌患者中，平均血清Ang2水平比40例正常对照组高1.61倍。肺癌患者,尤其是非小细胞肺癌患者的血清Ang2水平同VEGF 具有相关性，但在小细胞性肺癌患者中却没有，有远处转移的非小细胞肺癌患者的血清Ang2水平显著高于无远处转移者，低Ang2水平组的总体生存率优于高Ang2水平组 [22]。

1.5 TP

胸苷磷酸化酶( TP) 是一种相对分子质量90 ×103的阴离子蛋白二聚体,在体外刺激内皮细胞有丝分裂和趋化,体内诱导血管生成[23 ]。TP /PD - ECGF可逆性使胸苷去磷酸化为胸腺嘧啶和2-脱氧核糖-1- 磷酸,后者去磷酸化的产物2-脱氧-D- 核糖具血管生成和趋化细胞活性[24]。2-脱氧-D-核糖在代谢过程中可产生大量的氧自由基,造成局部氧化应激状态并诱导VEGF、IL- 8等血管活性因子表达, 最终通过各自的作用途径促进血管生成[25]。

Mori发现TNP-470能够抑制裸鼠肺鳞癌移植瘤的生长,分析了TP/PD–ECGF 和VEGF、bFGF的变化关系，认为特异地抑制TP/PD-ECGF将能抑制肿瘤新生血管形成[26]。Kindwall-Keller等经过二期临床实验证实联合应用希罗达和多西紫杉醇治疗难治性和复发性非小细胞肺癌有很好的效果, TP/ PD-ECGF高表达组与低表达组比较差别有显著性。因此,检测非小细胞肺癌组织中胸苷磷酸化酶的表达水平可能会成为评估应用5-FU前期药物治疗非小细胞肺癌是否有效的方法[27]。

1.6 COX-2

人类的COX-2基因位于染色体1q25.2 - 25.3上,长度为8kb,含有10个外显子和9个内含子,启动子和增强子含多个反应元件[28]，COX-2在肿瘤血管的形成及肿瘤的发生发展中起着重要作用。非甾体抗炎药物可以通过影响肿瘤血管的生成来达到抗肿瘤的目的。其可能的机制如下: (1)产生血管内皮生长因子；(2)助于血管的出芽,迁移和官腔形成；(3)上调Bcl-2的表达和Akt信号通路活性,有利于血管内皮的成活；(4)诱导基质金属酶的表达；(5)激活内皮生长因子受体介导的血管生成；(6)抑制白介素12的生长[29]。

Khuri等用原位杂交法研究160名I期非小细胞肺癌患者的肿瘤组织中COX-2的表达情况，结果显示COX-2过表达提示早期非小细胞肺癌患者预后较差，COX-2的阳性表达程度与患者总生存率和无病生存率呈负相关[30]。William 等将Lewis肺癌细胞植入COX-2基因缺陷的小鼠体内，则VEGF等促血管生成因子表达也降低，与野生型小鼠相比，移植肿瘤的血管形成和肿瘤生长也受到抑制。这些均进一步提示了COX-2的表达与肿瘤血管形成相关[31]。

二、抗血管生成药物在肺癌治疗中的应用

抗血管生成是目前肺癌靶向治疗的重要组成部分，如贝伐单抗等药物已批准进入临床使用，目前仍有很多药物处于临床观察阶段，现按照抗血管生成不同途径分类介绍如下：

2.1 抗VEGF单抗类

2.1.1贝伐单抗：贝伐单抗是一种重组人源化单克隆IgG1抗体，它可以选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF）相结合，并且抑制其生物活性。ECOG4599研究比较了卡铂/紫杉醇与卡铂/紫衫醇+贝伐单抗的疗效，878例诊断晚期非鳞非小细胞肺癌患者入组，鳞癌患者、有大咯血、中枢神经系统转移或出血史者除外。并随机分组，其中卡铂+紫杉醇组444例，卡铂/紫杉醇+贝伐单抗组434例。共进行6个周期化疗，贝伐单抗给药至出现疾病进展，结果：卡铂/紫杉醇+贝伐单抗组中位生存期为12.3个月，单用卡铂/紫杉醇组中位生存期为10．3个月(P=0．003)。两组中位无进展生存期分别为6．4个月和4．8个月(P<0.001)，两组临床缓解率分别为29%和13%(P<0.001)[32]。

2.1.2 VEGF Trap：（VEGF Trap）是一种由人VEGF受体胞外区序列与人IgG1 Fc段融合形成的重组蛋白。VEGFTrap治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床试验中，其入组为铂类及厄洛替尼耐药或失败的晚期非小细胞肺癌患者，结果显示2例患者（

3.7%）达PR，34例（67%）SD，显示其耐受良好,严重不良反应少[33]。

2.1.3 Ramucirumab：Ramucirumab 是完全人源化的抗VEGFR-2 抗体，Ramucirumab在Ⅰ期临床试验评估了其耐受剂量和不良反应的关系，显示出良好的耐受性[34]。2010年ASCO年会中公布了其一项Ⅱ期研究的初步结果，

肺癌血管生成以及抗血管生成治疗(一)

肺癌血管生成以及抗血管生成治疗(一) 【摘要】肺癌与其它实体瘤一样，其发生、发展和转移均依赖于血管生成，当肿瘤直径达到一定大小时，就会启动“血管生成开关”，促进新的血管生成，以保证肿瘤生长的血供需要。肺癌血管生成是一个极其复杂的过程，受多种正性和负性血管生成因子的调控。因此，抑制血管生成过程中关键步骤阻断肿瘤血管生成，从而切断肿瘤的营养来源和迁移通道，已成为近年来癌症治疗的新策略。本文就近年来此领域的最新研究进展做一综述。【关键词】肺癌血管生成抗血管生成肺癌（Lungcancer）是最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的生命和健康，它已经成为全世界癌症死亡的最主要原因之一。1971年，Folkman等提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说，他认为一些来源于肿瘤细胞的化学信号可以通过打开“血管生成开关”而使肿瘤从静止期转换到快速生长期。静止期的肿瘤没有血管生成，肿瘤直径被限制在大约0.2mm-2mm，如果超过这一时期，肿瘤细胞就可以作用于周围的血管，引起血管扩张、扭曲、通透性增加，从而引起血管的发芽。许多研究都表明血管生成对肺癌的发生起着非常关键的作用，而且癌前病变或者肺癌早期也存在微血管密度的增加1]，后者是非小细胞肺癌术后预后非常重要的一个指标，因此针对血管生成治疗肺癌很可能成为一种非常有效的方法。一肺癌血管生成调控 1.VEGF血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）家族是一个以二硫键或非共价键连接的同源二聚体的糖蛋白，目前所知的VEGF家族成员包括：VEGF-A（VEGF），VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E和胎盘生长因子（PIGF）。其中VEGF被证明是内皮细胞特有的一种生长因子，在血管生成中起到非常重要的作用2]。VEGF为低氧诱导的生长因子，分子质量为34～46Ku，由于其mRNA拼接不同，其有五种形式：VEGF121，VEGF145，VEGF165，VEGF183，VEGF189，VEGF206，其中以VEGF165较为常见，而且生物学活性最强。VEGF和其两个高亲和力受体VEGFR-1或者Flt-1（Fms-liketyrosinekinase），及VEGFR-2或者Flk-1（Fetalliverkinase）/KDR（kinaseinsertdomain-containingreceptor）结合，结合以后其受体通过自身二聚化、磷酸化激活而介导信号转导。VEGF可以使血管床的通透性增加，促进内皮细胞分裂、增殖、迁移和运动，刺激新生毛细血管生成，协助肿瘤细胞进入脉管系统，促进肿瘤侵袭转移。 2.EGFR表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是ErbB家族成员之一，分子量为170kDa，是一种跨膜糖蛋白，由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成。EGFR通过细胞外区结合特异性的配体诸如EGF、TGF-α等而被激活，配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子的激活，介导下游不同信号通路，比如ras–raf–MAPK，STAT，PI3K–Akt等通路的激活，从而引起肿瘤细胞的增殖、扩散转移及凋亡的抑制。 3.蛋白水解酶与血管生成和肿瘤生物学行为有关的蛋白水解酶主要有基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase,MMP）、纤维蛋白溶酶原激活物（plasminogenactivator,PA）、尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinasetypeplasminogenactivator,uPA）和组织金属蛋白酶抑制物（tissueinhibitorofmetalloproteinase,TIMP）等。MMP家族成员众多，但以间质胶原酶(MMP1)、明胶酶A（MMP2）、基质分解素–1（MMP3）和明胶酶B（MMP9）最为常见。MMP参与细胞外基质的降解，促使内皮细胞的迁移，血管生成，并在肿瘤的侵袭性生长和转移方面，发挥了至关重要的作用3]。纤维蛋白溶酶原激活物除与MMP的作用基本一致外，尚有促进VEGF、bFGF和TGFβ的血管生成调节作用。TIMP能促进细胞增殖，但对血管内皮细胞的迁移和新生血管的生成有抑制作用。 4.COX-2环氧合酶（Cyclooxygenase,COX）是催化花生四烯酸生成前列腺素和血栓戊烷的关键酶，它包括两种异构体COX-1和COX-2。COX-1在所有的细胞内几乎都持续表达，并且在许

肺癌化疗方案

肺癌化疗方案非小细胞肺癌一线方案 NP方案：长春瑞滨25mg/m2 1、8D，顺铂75mg/m2第一天，21天/周期/4-6周期。 TP方案：紫杉醇135mg-175mg/m2第一天，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。 GP方案：吉西他滨1000-1250mg/m2，1、8D，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。 DP方案：多西他赛75mg/m2第一天，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。奈达铂（仅限鳞癌）100mg/m2第一天 PP方案：培美曲塞（非鳞癌）500mg/m2第一天，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。小细胞肺癌一线方案 EP方案：依托泊苷80mg/m2 iv,第1-3天，顺铂80mg/m2 iv，第一天，21D/周期 EC方案：依托泊苷100mg/m2 iv,第1-3天，卡铂AUC=6，第一天，28D/周期 IP方案：伊立替康60mg/m2 iv,1、8、15天，顺铂60mg/m2 iv，第一天，28D/周期 IC方案：伊立替康60mg/m2 iv,1、8、15天，卡铂AUC=6，第一天，28D/周期 EL方案：依托泊苷100mg/m2 iv,第1-3天，洛铂50mg/m2 ivgtt第一天，21D/周期非小细胞肺癌常用的抗血管新生药物和靶向治疗药物抗血管生成药物：重组人血管内皮抑素7.5mg/m2，1-14D，21D/周期贝伐珠单抗7.5-15mg/kg，第一天，21D/周期靶向治疗药物：吉非替尼250mg，1次/D 厄洛替尼150mg，1次/D 埃克替尼125mg，3次/D 阿法替尼40mg，1次/D 克唑替尼250mg，2次/D 1、晚期NSCLC的药物治疗（1）一线药物治疗：含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可以联合血管内皮抑素；对于晚期无驱动基因、非鳞NSCLC患者，还可在化疗基础上联合贝伐珠单抗；肺癌驱动基因阳性的患者，如EGFR基因突变（包括19外显子缺失、21外显子L858R和L861Q、18外显子G719X、以及20外显子S768I）阳性的患者，可选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗，包括吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗，一线给予吉非替尼治疗时还可考虑联合培美曲塞和卡铂。ALK或ROS1融合基因阳性的非小细胞肺癌患者，可选择克唑替尼治疗。对一线治疗达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）的患者，可选择维

晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2019版)

晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2019版）以铂类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的传统标准方案，但对应的5年生存率依然很低，不足5%。抗血管生成药物与其他NSCLC系统治疗药物（包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗）联合应用，表现出更好的的抗肿瘤及延缓耐药作用。抗血管生成药物已成为晚期NSCLC患者不可或缺的治疗手段之一。基于此，中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会，非小细胞肺癌专家委员会，非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家组结合我国实际情况，组织专家撰写了《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2019版）》，以指导我国肺癌治疗相关的临床科室合理使用抗血管生成药物，进一步提高我国肺癌规范化诊疗水平。方法学本共识的撰写是通过分析整理2018年9月25日之前，PubMed、EMBASE、万方医学数据库和中国知网相关的系统综述、荟萃分析和随机对照临床研究文献（英文 227篇，中文286篇），经46名指南撰写专家组成员经过5轮专家组会议的讨论和修改，最终确定。本共识推荐内容参照“CSCO证据级别”（表1）。表1 证据级别晚期NSCLC的抗血管生成药物的发展现状 1.当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括三大类：（1）靶向VEGF-血管内皮生长因子受体（vascular endothelialgrowth factor receptor, VEGFR）的大分子单克隆抗体。①贝伐珠单抗是首个也是唯一一个被批准应用于晚期NSCLC一线治疗的VEGF单克隆抗体。②雷莫芦单克隆抗体是另一个已获批用于局部晚期或转移性NSCLC的药物。（2）靶点包括VEGFR的多靶点小分子TKI。安罗替尼是国内目前唯一一个获批用于晚期NSCLC治疗的VEGFR- TKI类药物。（3）重组人血管内皮抑制素。我国自主生产的重组人血管内皮抑制素恩度已获批应用于肺癌临床。 NSCLC抗血管生成药物临床应用推荐

肺癌靶向治疗总结

一、抗血管生成恩度：重组人血管内皮抑素，联合化疗用于初治或复治非小细胞肺癌。2005年被中国FDA推荐用于晚期非小细胞肺癌一线用药。 15mg溶于500ml生理盐水中，输注3-4h。连续使用14天，休7天。第5天使用化疗。贝伐珠单抗：重组人源化抗VEGF-A单克隆抗体。可阻断VEGF-A与其受体（VEGFR-1及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长非小细胞肺癌患者生存的抗血管生成药物。2015年被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌等一线治疗。可联合化疗、EGFR-TKI类、免疫治疗。鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞2级）史为贝伐珠单抗的最主要禁忌症。雷莫芦单抗：以VEGFR-2为靶点的人源化单克隆抗体。一线治疗效果并不理想。可用于鳞癌及非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。阿帕替尼：新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，其与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）结合并将其抑制。安罗替尼：新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2017中国批准其用于晚期NSCLC患者的三线治疗。口服2周，休1周。二、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类表皮生长因子受体（EGFR）突变（EGFR基因突变通常发生于18～21 号外显子，其中19 号外显子缺失及21 号外显子L858R 点突变是最常见的敏感突变。G719X、 L861Q和S7681、20号外显子插入突变等是罕见突变）第一代TKI类：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼。第二代：阿法替尼、达克替尼。第三代：奥希替尼（T790M突变）第一、二代靶向药耐药（中位使用时间约10月，会出现耐药），最常见的耐药机制：T790M突变（60%）。HER2和MET扩增占耐药机制的20%。奥希替尼：晚期EGFR突变一线首选。可用于EGFR罕见突变（20号外显子插入突变）奥希替尼耐药机制：一线使用奥希替尼，不会出现T790M突变，主要以C797S的单发突变及MET的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合MET抑制剂。一线使用一代耐药后出现T790M突变后使用奥希替尼，即二线用药后耐药，机制比较复杂。

2020CSCO：小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研究进展汇总(完整版)

2020CSCO：小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研究进展汇总基于肿瘤形成的“土壤环境”理论，抗血管治疗一直是临床肿瘤治疗的重要药物类型。此次CSCO的抗血管专场，来自全国各地的多位专家，分别就肿瘤抗血管治疗的各个议题进行专题讲解。于此，为读者朋友汇总来自范云教授的《小细胞肺癌的抗血管治疗》和来自褚天晴教授的《非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家共识》。纵览临床抗血管治疗的研究发展。助力患者朋友学会应用抗血管治疗。小细胞肺癌的抗血管治疗小细胞肺癌的靶向治疗上，因为均为失败的研究结果，在这里不为读者赘述。我们详解一下抗血管治疗部分的成绩。 1.贝伐单抗：与化疗联合，可提升PFS，OS无改善，失败为主。提起抗血管药物，早年主要以贝伐单抗的研究为主，多通过与EP/IP化疗的联合，多药一线或二线治疗广泛期小细胞肺癌患者，结果显示，患者的PFS是有提升的，但是最终的OS分析没有显著统计学差异。因此，目前贝伐单抗在小细胞肺癌的应用没有积极推荐。

2.国产抗血管小分子：安罗替尼/阿帕替尼后线单挑小细胞肺癌获佳绩，跻身治疗框架内！后续随着国产抗血管小分子药物阿帕替尼/安罗替尼的出现，以及治疗方案的设计，逐渐出现了阳性的研究结果。如安罗替尼≥3线治疗广泛期小细胞肺癌患者，获得了7.3:4.9月的PFS延长，HR=0.53，下降了47%的死亡风险！安罗替尼后线治疗小细胞肺癌的适应症也获得国家NMPA 的批准，激起了国内对于抗血管小分子药物在肺癌应用的全方位拓展。由范云教授领衔开展的呃一项阿帕替尼3线/4线治疗晚期SCLC的II期研究中，有效率为17.5%，疾病控制率为75%，OS 5.8月。也获得了不错的临床疗效。 3.免疫+抗血管联合二线初尝试创佳绩，获国际认可！

2020CSCO小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研究进展汇总

2020CSCO小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研究进展汇总基于肿瘤形成的“土壤环境”理论，抗血管治疗一直是临床肿瘤治疗的重要药物类型。此次CSCO的抗血管专场，来自全国各地的多位专家，分别就肿瘤抗血管治疗的各个议题进行专题讲解。于此，为读者朋友汇总来自范云教授的《小细胞肺癌的抗血管治疗》和来自褚天晴教授的《非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家共识》。纵览临床抗血管治疗的研究发展。助力患者朋友学会应用抗血管治疗。小细胞肺癌的抗血管治疗小细胞肺癌的靶向治疗上，因为均为失败的研究结果，在这里不为读者赘述。我们详解一下抗血管治疗部分的成绩。 1.贝伐单抗：与化疗联合，可提升PFS，OS无改善，失败为主。提起抗血管药物，早年主要以贝伐单抗的研究为主，多通过与EP/IP化疗的联合，多药一线或二线治疗广泛期小细胞肺癌患者，结果显示，患者的PFS是有提升的，但是最终的OS分析没有显著统计学差异。因此，目前贝伐单抗在小细胞肺癌的应用没有积极推荐。

肺癌和血管生成以及抗血管生成治疗

肺癌的血管生成以及抗血管生成治疗左曙光王熙才（云南省肿瘤医院）摘要肺癌是严重危害生命的恶性肿瘤,尽管治疗措施已有进展,但治愈率仍不超过10 %。与其它实体瘤一样, 肺癌的发生、发展和转移均依赖于血管生成。肺癌血管生成是一个极其复杂的过程,受多种正性和负性血管生成因子的调控。抑制肿瘤血管形成,从而切断肿瘤的营养来源和迁移通道，这已成为近年来癌症治疗的新策略。目前已有部分血管生成抑制剂应用于肺癌的体外及体内研究,另有些正进行临床或临床前研究。关键词肺癌血管生成VEGF EGF 引言肺癌(Lung cancer)是人类最常见的恶性肿瘤之一, 严重威胁着人类的生命和健康，它已经成为全世界癌症死亡的最主要原因之一，而且大部病人死于肺癌的转移。肺癌主要分为两个亚型，小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），80%为NSCLC，其中40%为腺癌。早期的NSCLC主要依靠手术治疗，SCLC主要依靠联合化疗或者结合放疗[1]。尽管这些方法有了很大的发展，但是晚期肺癌的治疗仍然不能取的令人满意的效果[2,3]。因此寻找一些新的治疗肺癌的方法显得非常必要。 1971年,Folkman等提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说,他认为一些来源于肿瘤细胞的化学信号可以通过打开“血管生成开关”而使肿瘤从静止期转换到快速生长期[4]。静止期的肿瘤没有血管生成，肿瘤直径被限制在大约0.2mm-2 mm[5]，如果超过这一时期，肿瘤细胞就可以作用于周围的血管，引起血管扩张、扭曲、通透性增加，从而引起血管的发芽[6]。许多的研究都表明血管生成对肺癌的发生起着非常关键的作用，而且癌前病变或者肺癌早期也存在微血管密度的增加[7,8]，后者是非小细胞肺癌术后预后非常重要的一个指标[9]，因此针对血管生成治疗肺癌很可能成为一种非常有效的方法。促肺癌血管生成因素 VEGF VEGF(vascular endothelial growth factor)家族是一个以二硫键或非共价键连接的同源二聚体的糖蛋白，目前所知的VEGF家族成员包括：VEGF-A（VEGF），VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E[10-13]和胎盘生长因子（PIGF）[14]。其中VEGF被证明是内皮细胞特有的一种生长因子，在血管生成中起到非常重要的作用[15]。VEGF为低氧诱导的生长因子，分子质量为34~46Ku，由于其mRNA拼接不同，其有五种形式：VEGF121，VEGF145，VEGF165，VEGF183，VEGF189，VEGF206[16,17]，以VEGF165较为常见，而且生物学活性最强。VEGF和其两个高亲和力受体VEGFR-1 （又名Flt-1：Fms-like tyrosine kinase),及VEGFR-2 (又名Flk-1/KDR ：kinase insert domain-containing receptor)结合[18,19]，结合以后其受体通过自身二聚化，磷酸化而介导信号转导。激活以后的VEGFR可以使蛋白酶和特异性integrins的表达上调，血管床的通透性增加，内皮迁移和增值，最终引起血管生成[20,21]。基因敲除VEGF等位基因后，小鼠胚胎在妊娠中期不能存活，高度说明了VEGF在血管生成过程中起着非常重要的作用[22]，VEGF不仅促进原发肿瘤的血管生成，而且在远处转移灶的形成过程也起着关键作用[23]。肺癌的动物转移模型表明VEGF在引起脑和骨转移中是非常重要的[24-26]，临床分析也表明VEGF的浓度是肺癌复发的一个独立的非常有效的指标[27]。因此针对VEGF的抗血管生成是治疗肺癌的一个非常重要的靶点。

《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2019版)》要点

《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2019版）》要点 1 引言肺癌是目前全球最常见和致死率最高的恶性肿瘤。2018年全球肺癌新发病例高达209万余例，肺癌造成的死亡人数高达176万余例。肺癌是我国男性最常见的癌症，2018年我国约有77.4万的新增肺癌病例，约有69万人死于肺癌。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌病例中占比超过80%。由于NSCLC的侵袭性较高，且缺乏有效的早期筛查方案，导致我国68%的肺癌患者确诊时已是晚期。以铂类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的传统标准方案，但对应的5年生存率依然很低，不足5%。在过去几十年间，越来越多的证据显示新生血管生成在多种实体肿瘤的生长、增殖和转移中发挥着关键作用。抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成。临床数据显示，抗血管生成药物与其他NSCLC系统治疗药物（包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗）联合使用可发挥更好的抗肿瘤作用，延缓耐药，且不良反应可管理。目前已有3个抗血管生成药物在我国获批用于治疗晚期NSCLC患者，包括血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素和小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）安罗替尼。这三种药品均已进入国家医保目录。

2 方法学 3 晚期NSCLC的抗血管生成药物的发展现状当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括三大类：靶向VEGF-血管内皮生长因子受体（VEGFR）的大分子单克隆抗体；靶点包括VEGFR的多靶点小分子TKI；重组人血管内皮抑制素。 4 NSCLC抗血管生成药物临床应用推荐一线治疗贝伐珠单抗用于晚期NSCLC一线治疗的临床证据和推荐意见贝伐珠单抗联合含铂双药化疗方案用于晚期非鳞NSCLC患者中的疗效已在多项期临床研究中得到确认。【推荐意见1】在驱动基因突变阴性、PS 0分～1分的晚期NSCLC患者