肺癌和血管生成以及抗血管生成治疗

肺癌的血管生成以及抗血管生成治疗

左曙光王熙才

（云南省肿瘤医院）

摘要

肺癌是严重危害生命的恶性肿瘤,尽管治疗措施已有进展,但治愈率仍不超过10 %。与其它实体瘤一样, 肺癌的发生、发展和转移均依赖于血管生成。肺癌血管生成是一个极其复杂的过程,受多种正性和负性血管生成因子的调控。抑制肿瘤血管形成,从而切断肿瘤的营养来源和迁移通道，这已成为近年来癌症治疗的新策略。目前已有部分血管生成抑制剂应用于肺癌的体外及体内研究,另有些正进行临床或临床前研究。

关键词肺癌血管生成VEGF EGF

引言

肺癌(Lung cancer)是人类最常见的恶性肿瘤之一, 严重威胁着人类的生命和健康，它已经成为全世界癌症死亡的最主要原因之一，而且大部病人死于肺癌的转移。肺癌主要分为两个亚型，小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），80%为NSCLC，其中40%为腺癌。早期的NSCLC主要依靠手术治疗，SCLC主要依靠联合化疗或者结合放疗[1]。尽管这些方法有了很大的发展，但是晚期肺癌的治疗仍然不能取的令人满意的效果[2,3]。因此寻找一些新的治疗肺癌的方法显得非常必要。

1971年,Folkman等提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说,他认为一些来源于肿瘤细胞的化学信号可以通过打开“血管生成开关”而使肿瘤从静止期转换到快速生长期[4]。静止期的肿瘤没有血管生成，肿瘤直径被限制在大约0.2mm-2 mm[5]，如果超过这一时期，肿瘤细胞就可以作用于周围的血管，引起血管扩张、扭曲、通透性增加，从而引起血管的发芽[6]。许多的研究都表明血管生成对肺癌的发生起着非常关键的作用，而且癌前病变或者肺癌早期也存在微血管密度的增加[7,8]，后者是非小细胞肺癌术后预后非常重要的一个指标[9]，因此针对血管生成治疗肺癌很可能成为一种非常有效的方法。

促肺癌血管生成因素

VEGF

VEGF(vascular endothelial growth factor)家族是一个以二硫键或非共价键连接的同源二聚体的糖

蛋白，目前所知的VEGF家族成员包括：VEGF-A（VEGF），VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E[10-13]和胎盘生长因子（PIGF）[14]。其中VEGF被证明是内皮细胞特有的一种生长因子，在血管生成中起到非常重要的作用[15]。VEGF为低氧诱导的生长因子，分子质量为34~46Ku，由于其mRNA拼接不同，其有五种形式：VEGF121，VEGF145，VEGF165，VEGF183，VEGF189，VEGF206[16,17]，以VEGF165较为常见，而且生物学活性最强。VEGF和其两个高亲和力受体VEGFR-1 （又名Flt-1：Fms-like tyrosine kinase),及VEGFR-2 (又名Flk-1/KDR ：kinase insert domain-containing receptor)结合[18,19]，结合以后其受体通过自身二聚化，磷酸化而介导信号转导。激活以后的VEGFR可以使蛋白酶和特异性integrins的表达上调，血管床的通透性增加，内皮迁移和增值，最终引起血管生成[20,21]。

基因敲除VEGF等位基因后，小鼠胚胎在妊娠中期不能存活，高度说明了VEGF在血管生成过程中起着非常重要的作用[22]，VEGF不仅促进原发肿瘤的血管生成，而且在远处转移灶的形成过程也起着关键作用[23]。肺癌的动物转移模型表明VEGF在引起脑和骨转移中是非常重要的[24-26]，临床分析也表明VEGF的浓度是肺癌复发的一个独立的非常有效的指标[27]。因此针对VEGF的抗血管生成是治疗肺癌的一个非常重要的靶点。

EGFR

EGFR(epidermal growth factor receptor)分子量170kDa，ErbB家族成员之一，是一种跨膜糖蛋白，由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成。EGFR通过细胞外区结合特异性的配体诸如EGF、TGF-α[28]等而被激活，配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化,以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子的激活,介导下游不同信号通路，比如ras– raf-1–MAPK, STAT, PI3K – Akt等通路的激活，从而引起肿瘤细胞的增值，扩散转移和凋亡的抑制。此外，EGFR 能引起血管生长因子VEGF, bFGF 和IL-8的表达上调，间接的调节肿瘤的血管生成过程[29]。

EGFR在多种恶性肿瘤中都过度表达，包括非小细胞肺癌（NSCLC）[28].有研究表明EGFR的过度表达会导致肺癌患者的预后不良[30-35]，然而也有研究表明EGFR的过度表达和肺癌患者的预后关系不大[36,37],只有磷酸化以后激活的EGFR才是非小细胞肺癌患者的重要预后因素[38]。免疫组化的方法也显示切除的肺癌组织内微血管密度（MVD）和EGFR的表达呈负相关[35,39-41]。因此有关EGFR和肺癌患者的预后还有待进一步的研究。

黏附分子

黏附分子通过影响内皮细胞间的相互作用,可产生适合细胞存活、增殖和分化的内环境。其中参与血管新生调节的主要有整合素ανβ3和E选择素。整合素ανβ3介导介质与细胞外基质复合物的结合, 促进内皮细胞的迁移,还可通过抑制p53的活性和p21的诱导作用干扰新生血管内皮细胞凋亡信号。

蛋白水解酶

与血管生成和肿瘤生物学行为有关的蛋白水解酶(proteases)主要有MMP、纤维蛋白溶酶原激活物(plas–minogen activators)、uPA和组织金属蛋白酶抑制物(TIMP)等。MMP家族成员众多,但以间质胶原酶(MMP– 1)、明胶酶A(MMP– 2)、基质分解素–1(MMP–3)和明胶酶B(MMP–9)最为常见。MMP参与细胞外基质的降解,促使内皮细胞的迁移,血管生成,并在肿瘤的侵袭性生长和转移方面,发挥了至关重要的作用[42]。纤维蛋白溶酶原激活物除与MMP的作用基本一致外,尚有促进VEGF、bFGF和TGF β的血管生成调节作用。TIMP能促进细胞增殖,但对血管内皮细胞的迁移和新生血管的生成有抑制作用。蛋白水解酶的表达与NSCLC的病情进展和预后有关:TIMP–1表达阳性时, 病情往往处于进展期; Ⅲ期NSCLC患者的MMP–2、MMP–9 mRNA表达水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期;MMP–2和(或)MMP–9阳性的T1期肺腺癌病人预后差。uPA表达与肿瘤血管密度的关系尚不确切,但阳性的NSCLC预后不良[43]。

COX-2

环氧合酶(Cyclooxygenase) 是催化花生四烯酸生成前列腺素和血栓戊烷的关键酶，它包括两种异构体COX-1和COX-2。COX-1在所有的细胞内几乎都持续表达，并且在许多正常生理过程中起到非常重要的作用，比如胃粘膜的保护作用。COX-2在正常的组织中很少表达，在炎症刺激时才会表达。最早研究COX-2和恶性肿瘤之间的关系是在20世纪90年代，许多流行病学研究都表明口服阿司匹林可以减少结肠癌的发病率[44-46]。COX-2不仅和肿瘤的生长、侵袭有关，而且和肿瘤的血管形成也有密切的关系。

肺癌抗血管生成治疗

以肿瘤血管为靶点的抗肿瘤治疗最初是由Folkman[4]提出的，随后被其他的研究者采纳并且用

于癌症传统治疗的辅助手段[47,48]。这种疗法直接针对实体肿瘤的血管系统，采用一些效应剂或和细胞毒性物质直接杀伤肿瘤内部的血管，从而达到阻断肿瘤血液供应得目的。最近，由于一些新的抗血管制剂的发现，以肿瘤血管为靶点的抗肿瘤治疗再一次被提出[49-54]。抗血管生成治疗比直接抗肿瘤细胞有更好的效果，第一，靶向物质更加容易到达治疗部位，而且比较容易聚集；第二，不需要针对所有的肿瘤血管内皮细胞就可以达到很好的效果[55,56]；第三，内皮细胞的基因组比肿瘤细胞更少发生变异，故不会出现像肿瘤细胞一样的抗原消失现象[57,58]；第四，针对血管内皮细胞会产生一种放大机制，比针对肿瘤细胞更加有效[59,60]。

针对肿瘤血管的治疗可以分为下面这些策略，第一，针对微小肿瘤的新生血管生成(antiangiogenic agents) ，包括VEGF和VEGFR-2抑制剂等；第二，针对大的肿瘤已经形成的血管(vascular-targeting agents) ，包括微管蛋白等；第三，长期使用间接作用于肿瘤血管的混合药物，包括紫杉烷类和EGFR 抑制剂。

VEGF抑制剂

VEGF抑制剂包括VEGF抗体、VEGFR-2抗体、磷酸化抑制剂和VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂等[61]。这些抑制剂可以抑制各种动物模型的多种肿瘤，并且有些已经进入临床试验。在所有的这些抑制剂中，VEGF的单克隆抗体贝伐单抗(bevacizumab;Avastin TM)是研究的最清楚的。早期的临床试验表明单独使用VEGF抑制剂对进展期实体肿瘤是无效的，但是耐受剂量下，贝伐单抗结合卡铂和紫杉醇治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在统计学上和临床上都可以明显的延长患者的生存期[62,63]。它最严重的副反应是肿瘤相关性出血。因此,美国NCCN 指南推荐贝伐单抗联合含铂的两药方案为NSCLC标准治疗方案。ECOG目前正在进行另一项试验:化疗药物联合贝伐单抗治疗小细胞肺癌(SCLC) 。

VEGFR酪氨酸激酶抑制剂

小分子的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor ,TKI)可以阻断VEGFR下游的信号转导途径，从而抑制肿瘤的血管生成。除了阻断VEGF/ VEGFR通路以外，还可以阻断其他的酪氨酸激酶受体PDGFR和EGFR等。PTK787 (vatalanib)可以阻断VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3酪氨酸激酶，同时也可以阻断PDGFR-β和c-kit。一些临床前试验已经表明PTK787可以抑制多种类型的肿瘤，并且可以抑制肿瘤的转移。此外也有研究表明PTK787可以通过抑制VEGFR造成的血管通透性增加而抑制

PC14PE6细胞引起的恶性胸水[64]，有关于PTK787治疗肺癌的研究也进入了II期临床。索拉非尼(Sorafenib;BAY439006) 可以抑制VEGFR-2,VEGFR-3, PDGFR-β和Raf-1激酶，从而抑制肿瘤细胞的生长和血管生成[65]。临床试验已经表明BAY 43-9006可以延长肾细胞癌患者的生存率，同时索拉非尼单独或者联合化疗治疗NSCLC的试验也进入临床阶段。凡德他尼(ZD6474;Zactima TM)是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，可以同时阻断VEGFR-2和EGFR酪氨酸激酶[66,67]说明其可以抑制肿瘤血管的生成。动物实验证明凡德他尼可以抑制多种组织学类型的肿瘤，包括NSCLC和SCLC[68]。一些临床前试验也表明凡德他尼联合紫杉醇和放疗优于单独使用后两种疗法，凡德他尼用于治疗NSCLC也进入临床II期。

EGFR抑制剂

EGFR抑制剂包括针对于EGFR胞外端和配体结的合胞外端区域的单克隆抗体(比如，cetuximab和ABX-EGF) 及一些合成的一些小分子化合物(比如，gefitinib和erlotinib)，这些小分子的化合物可以抑制ATP和EGFR酪氨酸激酶结合，从而抑制肿瘤的增值和血管生成。Gefitinib在许多国家已经被批准用于治疗NSCLC，虽然gefitinib不能增加NSCLC总的生存率，但是对于那些没有吸烟史，亚洲女性，腺

癌的患者有很好的疗效[69]。临床前试验表明gefitinib可以引起细胞调亡，从而抑制EGF介导的血管生成，虽然这些试验已经表明gefitinib可以抑制肿瘤血管的生成，但是还需要更多的临床试验来证明gefitinib的抗血管生成作用。

血管抑素

血管抑素(angiostatin)是一种肿瘤源性血管生成抑制物, 是O’Reilly等在1994年发现的血管生成抑制因子[70]。血管抑素是纤维蛋白溶酶原的一个裂解片段, 其产生需要金属蛋白酶的参与, 尤其是巨噬细胞弹性蛋白酶, 可有效地促进血管抑素的生成[71]。能特异性地抑制内皮细胞增殖和迁移。用血管抑素治疗荷瘤鼠可致多种肿瘤原发灶萎缩, 并防止转移灶的血管生成及肿瘤生长。用重组血管抑素蛋白治疗小鼠Lewis肺癌模型表明：血管抑素蛋白能显著抑制转移癌形成, 抑制程度达90%左右[72]。

内皮抑素

内皮抑素(endostatin)为另一种肿瘤源性血管生成抑制物, 1997年由O’Reilly等从患内皮细胞瘤的小鼠血清中首先分离得到。内皮抑素特异性抑制内皮细胞增殖并明显抑制肿瘤的生长和转移,其可能的机制是通过选择性地引起内皮细胞凋亡而抑制血管生成[73]，也有研究表明锌在内皮抑素的抗血管生成中起重要作用。人体内皮抑素的锌结合位点由3个组氨酸残基和一个天冬氨酸残基组成。当这些残基发生变化, 内皮抑素将失去抑制肿瘤的作用。但也有试验发现, 内皮抑素抑制VEGF诱导的内皮细胞迁移和肿瘤生长的效应与其结合锌离子无关。用内皮抑素治疗荷Lewis肺癌小鼠, 发现内皮抑素可以使肿瘤直径明显缩小，肿瘤血管减少且无肺转移癌灶。连续用药后肿瘤进入生长静止期, 而对正常细胞无毒性且不产生耐药性。血管抑素和内皮抑素联合应用治疗Lewis肺癌, 25日后肿瘤完全消退且不复发,显示其具有巨大抗肿瘤潜能[74, 75]。然而内皮抑素是一种蛋白质因子, 生物活性不稳定,其克隆分离方法等技术因素均可能改变其活性, 从而影响实验结果, 曾因此在美国引起争议,直到1999年底才进行Ⅰ期临床试验[76]。

基质金属蛋白酶抑制剂

基质金属蛋白酶抑制剂( Matrix metallo–proteinase inhibitor,MMPI)能对抗基质金属蛋白酶对细胞外基质成分的降解,从而在抑制在肿瘤浸润、转移和血管形成过程中发挥重要作用。Batimastat(BB94)是一种人工合成的小分子基质金属蛋白酶抑制剂, 在体外对MMP–2、MMP–3 和MMP–9等多种MMP 有抑制作用。BB94对MMP的抑制作用可能是通过结合MMP活性位点锌离子产生的。BB94不能口服给药, 必须通过胸腔或腹腔注射给药, 对恶性胸水的治疗效果较好[77]。Marimastat(BB2516)为可以口服的人工合成基质金属蛋白酶抑制剂,体外试验抑制MMP活性与BB94相似。正进行的肺癌、卵巢癌等多种实体瘤的Ⅰ～Ⅲ临床试验,可观察到各种肿瘤标志物有不同程度的改善[78]，但由于其临床试验疗效不肯定且毒副反应大而使大部分试验被迫终止。目前正在进行用于NSCLC临床试验的MMPI 是Neovastat (AE2941) ,但还没有结果。

COX–2抑制剂

塞来昔布(Celecoxib )是选择性的COX–2抑制剂。在动物实验中,已观察到其可以抑制肺癌细胞的生长和转移。Celecoxib联合多烯紫杉醇和依立替康治疗晚期NSCLC的试验表明,口服Celecoxib可以增强化疗药的抗癌活性并减轻其毒副反应[79]。Celecoxib具有抗血管生成作用,增强EGFR或HER2抑制剂的效果。Celecoxib联合多西紫杉醇治疗NSCLC的Ⅱ期临床试验结果表明：应用Celecoxib治疗后，

血清VEGF水平下降，VEGF/ Endostatin比值明显下降[80]，提示Celecoxib的抗血管生成作用可能和下调VEGF浓度有关。

内皮细胞增殖抑制剂

TNP–470是一种合成的烟曲霉素衍生物，在体内外均选择性抑制内皮细胞增殖与血管形成作用[81]。其主要抑制DNA合成及细胞从G1期向S期的转变,同时还抑制特异性细胞周期蛋白表达、细胞周

期依赖性激酶的激活与Rb蛋白的磷酸化。有研究表明,应用TNP–470治疗鼠Lewis 肺癌具持久的抑制效果;与丝裂霉素、阿霉素、52FU 等化疗药物合用时有协同作用。TNP–470为近年第一个进入临床试用的抑血管药物,已完成的Ⅱ期临床用于肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌和宫颈癌等实体瘤,显示明显的抗肿瘤活性,且毒副作用小。Ⅲ期TNP–470与吉西他滨或顺铂联用显示出生存率提高优势。

黏附分子拮抗剂

LM609(Vitaxin)是一种抗ανβ3的单克隆抗体,其破坏新生血管形成的作用在肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌中得到证实,现已进行Ⅱ期临床试验。Vitaxin TM[82]是LM609 的人源化形式,直接针对黏附分子ανβ3 ,正进行Ⅲ期临床试验,用于治疗各种实体瘤。BV13是直接靶向内皮细胞特异性黏附分子VE–cad 的单克隆抗体,有究显示其可较强抑制Lewis 肺癌的生长。

结语

血管生成在肺癌的发生和进展过程中起着非常关键的作用，并且受到多种复杂的血管生成因素的调节，抗血管生成治疗已经进行广泛的实验研究,且有多种药物深入临床试验显示出良好的应用前景。因其不易产生耐药, 并能增强放化疗效果, 降低毒性, 甚至可使肿瘤停滞于血管前期, 使其处于长期休眠状态，从而为治疗肿瘤开辟了一条崭新道。但与其它疗法相比抗血管生成治疗还不成熟,抗血管新生治疗只能抑制肿瘤的生长和转移,不能达到消灭肿瘤的目的。所以,需要在基础理论、药物筛选、临床前期研究和临床应用方面进行更深入的探索和研究。相信随着肿瘤血管生成机制的进一步阐明和新的肿瘤血管生成分子的发现，目前存在的一系列问题将会不断解决，肺癌的抗血管新生治疗将显示出良好的应用前景。

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肿瘤血管生成和抗血管生成治疗癌症的机制

肿瘤血管生成和抗血管生成治疗癌症的机制主要研究者 Yihai Cao MTC 卡罗林斯卡学院总目标：我们研究项目的目标是研究肿瘤血管生成的复杂机制。通过了解病理性肿瘤血管生成的机制，我们希望能攻克血管来明确新的治疗靶点，优化当前治疗癌症的抗血管生成疗法，确定可靠的生物标记来指导这些新药的临床意义。因此，我们的研究目的本质上是翻译性质的并且与临床相关，如果成功，这个项目将造福数百万癌症患者。具体目标： 1.研究在肿瘤生长与转移过程中血管和淋巴管生成的机制 2.研究抗血管生成药物的耐药机制和优化抗血管生成疗法 3.确定脱靶肿瘤为抗血管生成治疗的潜在有利部位 4.研究肿瘤血管和促进肿瘤生长转移的间质组织之间的作用背景和理由血管生成,就是新血管从现有的血管生长的过程，它对胚胎发育、女性生殖、伤口愈合、肿瘤生长和转移、慢性炎症、肥胖、糖尿病并发症和眼科疾病都至关重要[1]。1971年,Judah Folkman提出一个新概念,将抑制肿瘤血管生成作为治疗癌症的新策略[2]。经过40年该领域的研究后，临床前和临床数据提供了可靠的证据，证明抗血管生成疗法是治疗恶性和非恶性肿瘤有效合理的方法。如今，一些基于抗血管生成原理的靶向药物主要包括贝伐单抗，舒尼替尼，和索拉非尼，它们已结合传统疗法如化疗，成为人类肿瘤一线治疗手段的关键部分[3] 。此外，抗血管生成药物已被成功用于眼科疾病的治疗，比如老年性黄斑变性[ 4 ]。在癌症领域，尽管抗血管生成药物结合化疗的联合疗法能显著的提高各类癌症患者的生存率，但是抗血管生成疗法治疗大多数类型的癌症包括直肠癌、肺癌和乳腺癌的临床效果仍然不理想，只有少数癌症患者(大约30%)受益[5]。大量临床相

肺癌血管生成以及抗血管生成治疗(一)

肺癌血管生成以及抗血管生成治疗(一) 【摘要】肺癌与其它实体瘤一样，其发生、发展和转移均依赖于血管生成，当肿瘤直径达到一定大小时，就会启动“血管生成开关”，促进新的血管生成，以保证肿瘤生长的血供需要。肺癌血管生成是一个极其复杂的过程，受多种正性和负性血管生成因子的调控。因此，抑制血管生成过程中关键步骤阻断肿瘤血管生成，从而切断肿瘤的营养来源和迁移通道，已成为近年来癌症治疗的新策略。本文就近年来此领域的最新研究进展做一综述。【关键词】肺癌血管生成抗血管生成肺癌（Lungcancer）是最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的生命和健康，它已经成为全世界癌症死亡的最主要原因之一。1971年，Folkman等提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说，他认为一些来源于肿瘤细胞的化学信号可以通过打开“血管生成开关”而使肿瘤从静止期转换到快速生长期。静止期的肿瘤没有血管生成，肿瘤直径被限制在大约0.2mm-2mm，如果超过这一时期，肿瘤细胞就可以作用于周围的血管，引起血管扩张、扭曲、通透性增加，从而引起血管的发芽。许多研究都表明血管生成对肺癌的发生起着非常关键的作用，而且癌前病变或者肺癌早期也存在微血管密度的增加1]，后者是非小细胞肺癌术后预后非常重要的一个指标，因此针对血管生成治疗肺癌很可能成为一种非常有效的方法。一肺癌血管生成调控 1.VEGF血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）家族是一个以二硫键或非共价键连接的同源二聚体的糖蛋白，目前所知的VEGF家族成员包括：VEGF-A（VEGF），VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E和胎盘生长因子（PIGF）。其中VEGF被证明是内皮细胞特有的一种生长因子，在血管生成中起到非常重要的作用2]。VEGF为低氧诱导的生长因子，分子质量为34～46Ku，由于其mRNA拼接不同，其有五种形式：VEGF121，VEGF145，VEGF165，VEGF183，VEGF189，VEGF206，其中以VEGF165较为常见，而且生物学活性最强。VEGF和其两个高亲和力受体VEGFR-1或者Flt-1（Fms-liketyrosinekinase），及VEGFR-2或者Flk-1（Fetalliverkinase）/KDR（kinaseinsertdomain-containingreceptor）结合，结合以后其受体通过自身二聚化、磷酸化激活而介导信号转导。VEGF可以使血管床的通透性增加，促进内皮细胞分裂、增殖、迁移和运动，刺激新生毛细血管生成，协助肿瘤细胞进入脉管系统，促进肿瘤侵袭转移。 2.EGFR表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是ErbB家族成员之一，分子量为170kDa，是一种跨膜糖蛋白，由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成。EGFR通过细胞外区结合特异性的配体诸如EGF、TGF-α等而被激活，配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子的激活，介导下游不同信号通路，比如ras–raf–MAPK，STAT，PI3K–Akt等通路的激活，从而引起肿瘤细胞的增殖、扩散转移及凋亡的抑制。 3.蛋白水解酶与血管生成和肿瘤生物学行为有关的蛋白水解酶主要有基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase,MMP）、纤维蛋白溶酶原激活物（plasminogenactivator,PA）、尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinasetypeplasminogenactivator,uPA）和组织金属蛋白酶抑制物（tissueinhibitorofmetalloproteinase,TIMP）等。MMP家族成员众多，但以间质胶原酶(MMP1)、明胶酶A（MMP2）、基质分解素–1（MMP3）和明胶酶B（MMP9）最为常见。MMP参与细胞外基质的降解，促使内皮细胞的迁移，血管生成，并在肿瘤的侵袭性生长和转移方面，发挥了至关重要的作用3]。纤维蛋白溶酶原激活物除与MMP的作用基本一致外，尚有促进VEGF、bFGF和TGFβ的血管生成调节作用。TIMP能促进细胞增殖，但对血管内皮细胞的迁移和新生血管的生成有抑制作用。 4.COX-2环氧合酶（Cyclooxygenase,COX）是催化花生四烯酸生成前列腺素和血栓戊烷的关键酶，它包括两种异构体COX-1和COX-2。COX-1在所有的细胞内几乎都持续表达，并且在许

肺癌化疗方案

肺癌化疗方案非小细胞肺癌一线方案 NP方案：长春瑞滨25mg/m2 1、8D，顺铂75mg/m2第一天，21天/周期/4-6周期。 TP方案：紫杉醇135mg-175mg/m2第一天，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。 GP方案：吉西他滨1000-1250mg/m2，1、8D，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。 DP方案：多西他赛75mg/m2第一天，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。奈达铂（仅限鳞癌）100mg/m2第一天 PP方案：培美曲塞（非鳞癌）500mg/m2第一天，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5-6第一天，21天/周期/4-6周期。小细胞肺癌一线方案 EP方案：依托泊苷80mg/m2 iv,第1-3天，顺铂80mg/m2 iv，第一天，21D/周期 EC方案：依托泊苷100mg/m2 iv,第1-3天，卡铂AUC=6，第一天，28D/周期 IP方案：伊立替康60mg/m2 iv,1、8、15天，顺铂60mg/m2 iv，第一天，28D/周期 IC方案：伊立替康60mg/m2 iv,1、8、15天，卡铂AUC=6，第一天，28D/周期 EL方案：依托泊苷100mg/m2 iv,第1-3天，洛铂50mg/m2 ivgtt第一天，21D/周期非小细胞肺癌常用的抗血管新生药物和靶向治疗药物抗血管生成药物：重组人血管内皮抑素7.5mg/m2，1-14D，21D/周期贝伐珠单抗7.5-15mg/kg，第一天，21D/周期靶向治疗药物：吉非替尼250mg，1次/D 厄洛替尼150mg，1次/D 埃克替尼125mg，3次/D 阿法替尼40mg，1次/D 克唑替尼250mg，2次/D 1、晚期NSCLC的药物治疗（1）一线药物治疗：含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可以联合血管内皮抑素；对于晚期无驱动基因、非鳞NSCLC患者，还可在化疗基础上联合贝伐珠单抗；肺癌驱动基因阳性的患者，如EGFR基因突变（包括19外显子缺失、21外显子L858R和L861Q、18外显子G719X、以及20外显子S768I）阳性的患者，可选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗，包括吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗，一线给予吉非替尼治疗时还可考虑联合培美曲塞和卡铂。ALK或ROS1融合基因阳性的非小细胞肺癌患者，可选择克唑替尼治疗。对一线治疗达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）的患者，可选择维

晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2019版)

晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2019版）以铂类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的传统标准方案，但对应的5年生存率依然很低，不足5%。抗血管生成药物与其他NSCLC系统治疗药物（包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗）联合应用，表现出更好的的抗肿瘤及延缓耐药作用。抗血管生成药物已成为晚期NSCLC患者不可或缺的治疗手段之一。基于此，中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会，非小细胞肺癌专家委员会，非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家组结合我国实际情况，组织专家撰写了《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2019版）》，以指导我国肺癌治疗相关的临床科室合理使用抗血管生成药物，进一步提高我国肺癌规范化诊疗水平。方法学本共识的撰写是通过分析整理2018年9月25日之前，PubMed、EMBASE、万方医学数据库和中国知网相关的系统综述、荟萃分析和随机对照临床研究文献（英文 227篇，中文286篇），经46名指南撰写专家组成员经过5轮专家组会议的讨论和修改，最终确定。本共识推荐内容参照“CSCO证据级别”（表1）。表1 证据级别晚期NSCLC的抗血管生成药物的发展现状 1.当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括三大类：（1）靶向VEGF-血管内皮生长因子受体（vascular endothelialgrowth factor receptor, VEGFR）的大分子单克隆抗体。①贝伐珠单抗是首个也是唯一一个被批准应用于晚期NSCLC一线治疗的VEGF单克隆抗体。②雷莫芦单克隆抗体是另一个已获批用于局部晚期或转移性NSCLC的药物。（2）靶点包括VEGFR的多靶点小分子TKI。安罗替尼是国内目前唯一一个获批用于晚期NSCLC治疗的VEGFR- TKI类药物。（3）重组人血管内皮抑制素。我国自主生产的重组人血管内皮抑制素恩度已获批应用于肺癌临床。 NSCLC抗血管生成药物临床应用推荐

肿瘤抗血管生成药物的毒副反应及其机理-综述

文献综述肿瘤抗血管治疗相关的毒副反应及其机制的探讨大量分子靶向药的临床应用,使肿瘤患者，特别是晚期肿瘤患者，可以选择比化疗药物疗效有优势,而且毒副作用更小的药物。但是，任何药物都不是万能的，许多靶向药物也具有或多或少的副作用，而且很多副作用产生的机理需要临床医生去掌握。本文就临床常见的抗血管生成的分子靶向药物，如贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin），舒尼替尼（sunitinib malate, SU11248, 索坦）和索拉菲尼（sorafenib，BAY 43-9006，多吉美），范德他尼ZD6474、V andetanib)，沙利度胺（thalidomide）, 雷利度胺（lenalidomide）等药物的常见毒副反应及其可能的机制做一概述。 1、凝血功能紊乱：出血和血栓人体正常血管内皮具有保持血管完整性，维持正常凝血和抗凝的功能。然而，一些炎症（如直接或者间接由肿瘤细胞引起的炎症）可能打乱这一平衡，使之向血栓形成前的状态发展。而在微血管内部，内皮细胞功能的破坏可能打乱促凝和抗凝之间的平衡，从而影响血管的完整性和血液的流动。一项包含12617例患者的荟萃分析发现，在所有实体瘤的患者中，不同严重程度出血事件的发生率为30.4% ，其中严重出血事件的患者为3.5%。然而，使用贝伐单抗的患者，与对照组相比，发生出血事件的相对危险度(RR)是2.48 。而RR也与贝伐单抗的剂量成正比，每周剂量5mg和2.5 mg的患者，其相对危险度分别为3.02和2.01。严重出血的风险也增加（RR=1.91）[1]。1级鼻出血是贝伐单抗引起的最常见的出血事件。在舒尼替尼治疗的晚期转移性肾癌患者中，轻微的鼻出血和和其它部位的出血事件发生率为26%[2]。另外，很多抗血管生成的药物的使用过程中，都发生了一定比例的静脉血栓事件。如在对沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的研究中，有学者报道了7%-34%的血栓发生率[3-4]; 而在贝伐单抗的临床应用中，也报导静脉血栓和动脉血栓事件的报道[5-7]。一项荟萃分析发现：在使用贝伐单抗的患者中，不同程度的血栓事件发生率以及重度血栓事件的发生率分别为11.9%和6.3%，其中包括致死性血栓事件[8]。对于年龄超过65岁，既往发生过血栓事件的患者，使用贝伐单抗发生动脉血栓事件的风险

肺癌靶向治疗总结

一、抗血管生成恩度：重组人血管内皮抑素，联合化疗用于初治或复治非小细胞肺癌。2005年被中国FDA推荐用于晚期非小细胞肺癌一线用药。 15mg溶于500ml生理盐水中，输注3-4h。连续使用14天，休7天。第5天使用化疗。贝伐珠单抗：重组人源化抗VEGF-A单克隆抗体。可阻断VEGF-A与其受体（VEGFR-1及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长非小细胞肺癌患者生存的抗血管生成药物。2015年被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌等一线治疗。可联合化疗、EGFR-TKI类、免疫治疗。鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞2级）史为贝伐珠单抗的最主要禁忌症。雷莫芦单抗：以VEGFR-2为靶点的人源化单克隆抗体。一线治疗效果并不理想。可用于鳞癌及非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。阿帕替尼：新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，其与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）结合并将其抑制。安罗替尼：新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2017中国批准其用于晚期NSCLC患者的三线治疗。口服2周，休1周。二、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类表皮生长因子受体（EGFR）突变（EGFR基因突变通常发生于18～21 号外显子，其中19 号外显子缺失及21 号外显子L858R 点突变是最常见的敏感突变。G719X、 L861Q和S7681、20号外显子插入突变等是罕见突变）第一代TKI类：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼。第二代：阿法替尼、达克替尼。第三代：奥希替尼（T790M突变）第一、二代靶向药耐药（中位使用时间约10月，会出现耐药），最常见的耐药机制：T790M突变（60%）。HER2和MET扩增占耐药机制的20%。奥希替尼：晚期EGFR突变一线首选。可用于EGFR罕见突变（20号外显子插入突变）奥希替尼耐药机制：一线使用奥希替尼，不会出现T790M突变，主要以C797S的单发突变及MET的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合MET抑制剂。一线使用一代耐药后出现T790M突变后使用奥希替尼，即二线用药后耐药，机制比较复杂。

2020CSCO：小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研究进展汇总(完整版)

2020CSCO：小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研究进展汇总基于肿瘤形成的“土壤环境”理论，抗血管治疗一直是临床肿瘤治疗的重要药物类型。此次CSCO的抗血管专场，来自全国各地的多位专家，分别就肿瘤抗血管治疗的各个议题进行专题讲解。于此，为读者朋友汇总来自范云教授的《小细胞肺癌的抗血管治疗》和来自褚天晴教授的《非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家共识》。纵览临床抗血管治疗的研究发展。助力患者朋友学会应用抗血管治疗。小细胞肺癌的抗血管治疗小细胞肺癌的靶向治疗上，因为均为失败的研究结果，在这里不为读者赘述。我们详解一下抗血管治疗部分的成绩。 1.贝伐单抗：与化疗联合，可提升PFS，OS无改善，失败为主。提起抗血管药物，早年主要以贝伐单抗的研究为主，多通过与EP/IP化疗的联合，多药一线或二线治疗广泛期小细胞肺癌患者，结果显示，患者的PFS是有提升的，但是最终的OS分析没有显著统计学差异。因此，目前贝伐单抗在小细胞肺癌的应用没有积极推荐。

2.国产抗血管小分子：安罗替尼/阿帕替尼后线单挑小细胞肺癌获佳绩，跻身治疗框架内！后续随着国产抗血管小分子药物阿帕替尼/安罗替尼的出现，以及治疗方案的设计，逐渐出现了阳性的研究结果。如安罗替尼≥3线治疗广泛期小细胞肺癌患者，获得了7.3:4.9月的PFS延长，HR=0.53，下降了47%的死亡风险！安罗替尼后线治疗小细胞肺癌的适应症也获得国家NMPA 的批准，激起了国内对于抗血管小分子药物在肺癌应用的全方位拓展。由范云教授领衔开展的呃一项阿帕替尼3线/4线治疗晚期SCLC的II期研究中，有效率为17.5%，疾病控制率为75%，OS 5.8月。也获得了不错的临床疗效。 3.免疫+抗血管联合二线初尝试创佳绩，获国际认可！

2020CSCO小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研究进展汇总

2020CSCO小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研究进展汇总基于肿瘤形成的“土壤环境”理论，抗血管治疗一直是临床肿瘤治疗的重要药物类型。此次CSCO的抗血管专场，来自全国各地的多位专家，分别就肿瘤抗血管治疗的各个议题进行专题讲解。于此，为读者朋友汇总来自范云教授的《小细胞肺癌的抗血管治疗》和来自褚天晴教授的《非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家共识》。纵览临床抗血管治疗的研究发展。助力患者朋友学会应用抗血管治疗。小细胞肺癌的抗血管治疗小细胞肺癌的靶向治疗上，因为均为失败的研究结果，在这里不为读者赘述。我们详解一下抗血管治疗部分的成绩。 1.贝伐单抗：与化疗联合，可提升PFS，OS无改善，失败为主。提起抗血管药物，早年主要以贝伐单抗的研究为主，多通过与EP/IP化疗的联合，多药一线或二线治疗广泛期小细胞肺癌患者，结果显示，患者的PFS是有提升的，但是最终的OS分析没有显著统计学差异。因此，目前贝伐单抗在小细胞肺癌的应用没有积极推荐。

肺癌和血管生成以及抗血管生成治疗

肺癌的血管生成以及抗血管生成治疗左曙光王熙才（云南省肿瘤医院）摘要肺癌是严重危害生命的恶性肿瘤,尽管治疗措施已有进展,但治愈率仍不超过10 %。与其它实体瘤一样, 肺癌的发生、发展和转移均依赖于血管生成。肺癌血管生成是一个极其复杂的过程,受多种正性和负性血管生成因子的调控。抑制肿瘤血管形成,从而切断肿瘤的营养来源和迁移通道，这已成为近年来癌症治疗的新策略。目前已有部分血管生成抑制剂应用于肺癌的体外及体内研究,另有些正进行临床或临床前研究。关键词肺癌血管生成VEGF EGF 引言肺癌(Lung cancer)是人类最常见的恶性肿瘤之一, 严重威胁着人类的生命和健康，它已经成为全世界癌症死亡的最主要原因之一，而且大部病人死于肺癌的转移。肺癌主要分为两个亚型，小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），80%为NSCLC，其中40%为腺癌。早期的NSCLC主要依靠手术治疗，SCLC主要依靠联合化疗或者结合放疗[1]。尽管这些方法有了很大的发展，但是晚期肺癌的治疗仍然不能取的令人满意的效果[2,3]。因此寻找一些新的治疗肺癌的方法显得非常必要。 1971年,Folkman等提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说,他认为一些来源于肿瘤细胞的化学信号可以通过打开“血管生成开关”而使肿瘤从静止期转换到快速生长期[4]。静止期的肿瘤没有血管生成，肿瘤直径被限制在大约0.2mm-2 mm[5]，如果超过这一时期，肿瘤细胞就可以作用于周围的血管，引起血管扩张、扭曲、通透性增加，从而引起血管的发芽[6]。许多的研究都表明血管生成对肺癌的发生起着非常关键的作用，而且癌前病变或者肺癌早期也存在微血管密度的增加[7,8]，后者是非小细胞肺癌术后预后非常重要的一个指标[9]，因此针对血管生成治疗肺癌很可能成为一种非常有效的方法。促肺癌血管生成因素 VEGF VEGF(vascular endothelial growth factor)家族是一个以二硫键或非共价键连接的同源二聚体的糖蛋白，目前所知的VEGF家族成员包括：VEGF-A（VEGF），VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E[10-13]和胎盘生长因子（PIGF）[14]。其中VEGF被证明是内皮细胞特有的一种生长因子，在血管生成中起到非常重要的作用[15]。VEGF为低氧诱导的生长因子，分子质量为34~46Ku，由于其mRNA拼接不同，其有五种形式：VEGF121，VEGF145，VEGF165，VEGF183，VEGF189，VEGF206[16,17]，以VEGF165较为常见，而且生物学活性最强。VEGF和其两个高亲和力受体VEGFR-1 （又名Flt-1：Fms-like tyrosine kinase),及VEGFR-2 (又名Flk-1/KDR ：kinase insert domain-containing receptor)结合[18,19]，结合以后其受体通过自身二聚化，磷酸化而介导信号转导。激活以后的VEGFR可以使蛋白酶和特异性integrins的表达上调，血管床的通透性增加，内皮迁移和增值，最终引起血管生成[20,21]。基因敲除VEGF等位基因后，小鼠胚胎在妊娠中期不能存活，高度说明了VEGF在血管生成过程中起着非常重要的作用[22]，VEGF不仅促进原发肿瘤的血管生成，而且在远处转移灶的形成过程也起着关键作用[23]。肺癌的动物转移模型表明VEGF在引起脑和骨转移中是非常重要的[24-26]，临床分析也表明VEGF的浓度是肺癌复发的一个独立的非常有效的指标[27]。因此针对VEGF的抗血管生成是治疗肺癌的一个非常重要的靶点。

《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2019版)》要点

《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2019版）》要点 1 引言肺癌是目前全球最常见和致死率最高的恶性肿瘤。2018年全球肺癌新发病例高达209万余例，肺癌造成的死亡人数高达176万余例。肺癌是我国男性最常见的癌症，2018年我国约有77.4万的新增肺癌病例，约有69万人死于肺癌。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌病例中占比超过80%。由于NSCLC的侵袭性较高，且缺乏有效的早期筛查方案，导致我国68%的肺癌患者确诊时已是晚期。以铂类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的传统标准方案，但对应的5年生存率依然很低，不足5%。在过去几十年间，越来越多的证据显示新生血管生成在多种实体肿瘤的生长、增殖和转移中发挥着关键作用。抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成。临床数据显示，抗血管生成药物与其他NSCLC系统治疗药物（包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗）联合使用可发挥更好的抗肿瘤作用，延缓耐药，且不良反应可管理。目前已有3个抗血管生成药物在我国获批用于治疗晚期NSCLC患者，包括血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素和小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）安罗替尼。这三种药品均已进入国家医保目录。

2 方法学 3 晚期NSCLC的抗血管生成药物的发展现状当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括三大类：靶向VEGF-血管内皮生长因子受体（VEGFR）的大分子单克隆抗体；靶点包括VEGFR的多靶点小分子TKI；重组人血管内皮抑制素。 4 NSCLC抗血管生成药物临床应用推荐一线治疗贝伐珠单抗用于晚期NSCLC一线治疗的临床证据和推荐意见贝伐珠单抗联合含铂双药化疗方案用于晚期非鳞NSCLC患者中的疗效已在多项期临床研究中得到确认。【推荐意见1】在驱动基因突变阴性、PS 0分～1分的晚期NSCLC患者

小细胞肺癌抗血管生成治疗进展

小细胞肺癌抗血管生成治疗进展贾亚森1袁贤彬2 （1.广西中医药大学，广西南宁530001；2.广西壮族自治区人民医院，广西南宁530021）【摘要】小细胞肺癌是一种分化差的神经内分泌肿瘤，同时亦是高度血管生成的肿瘤，对放化疗敏感，但预后差。近些年来针对小细胞肺癌血管生成的治疗进行了大量的研究与探索，文章将对小细胞肺癌血管靶向治疗研究进展进行综述，为小细胞肺癌的临床治疗提供参考。【关键词】小细胞肺癌；抗血管生成; 综述【中图分类号】R734【文献标识码】A【文章编号】1008-1151(2018)06-0100-03 Progress in anti-angiogenic therapy for small cell lung cancer Abstract: Small cell lung cancer is a poorly differentiated neuroendocrine tumor, and is also a highly angiogenic tumor, which is sensitive to radiotherapy and chemotherapy but has a poor prognosis. In recent years, a large number of studies and explores about have been done on the treatment of angiogenesis in small cell lung cancer. This article will review the progress of vascular targeting therapy for small cell lung cancer, which provides a reference for the clinic treatment of small cell lung cancer. Key words：Small cell lung cancer; anti-angiogenesis; review 肺癌（lung cancer）为最常见的恶性肿瘤之一，我国肿瘤登记中心发布的数据显示在男性患者中位居第一位[1]。根据细胞类型分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），其中SCLC占新发肺癌患者的10%～15%，具有倍增时间短、高复发率、早发转移的特点[2,3]。目前，联合化疗仍是SCLC治疗的基础[4]。靶向治疗在SCLC的治疗中也越来越受到关注，其中抗血管生成治疗可能是一种有前途的策略[5]。然而时至今日，血管生成抑制剂在小细胞肺癌治疗中的结果却不尽人意。 1 沙利度胺（Thalidomide）沙利度胺（反应停），最早作为镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，但因致畸作用几乎遭全球禁用，随着对其深入研究发现在免疫、抗血管生成方面的药理作用，并作为一种有效药物被用于肿瘤抗血管生成治疗。一项法国开展的前瞻性、随机、双盲、对照Ⅲ期临床试验[6]，广泛期SCLC患者在接受两周期PCDE（依托泊苷100mg/m2，d1-3；环磷酰胺400mg/m2，d1-3；顺铂100mg/m2，d2；表阿霉素40mg/m2，d1；q4w）方案化疗后疗效评价有效的患者再次随机分为两组，分别继续接受4周期PCDE方案联合沙利度胺（400mg/天）或安慰剂，2个周期化疗后客观缓解率（ORR）为81.5%，有效患者中92例被随机分为沙利度胺组（n＝49）和安慰剂组（n＝43），结果显示与安慰剂组相比，沙利度胺组延长了患者的生存时间，尽管统计学没有显著差异（中位生存时间：沙利度胺VS安慰剂11.7 VS 8.7个月，P＝0.16），PS1分或2分的患者接受沙利度胺治疗生存期显著延长（P＝0.02），同时其疾病进展较慢（P＝0.02），然而在总体人群中没有显著差异（P＝0.15），与安慰剂组比较，沙利度胺组神经毒性发生率更高（33% VS 12%）。Dowlati A 等[7]的Ⅱ期研究评价沙利度胺在广泛期SCLC维持治疗中的应用，共入选30名经诱导化疗疾病无进展的患者，接受沙利度胺200mg/天维持治疗，1级神经毒性占27%，仅有1例出现3级神经病变，自诱导化疗开始的中位生存时间为12.8个月（95%CI：10.1个月～15.8个月），1年生存率为51.7%（95%CI：32.5%～67.9%），沙利度胺平均持续时间为79天，该研究表明经诱导化疗后有效的广泛期SCLC患者每天200mg沙利度胺维持治疗具有好的耐受性。Lee SM等[8]进行的一项随机试验，共入组724例SCLC患者（局限期占51%，广泛期占49%），随机分为两组，分别接受EC方案联合沙利度胺（100mg～200mg）/天或安慰剂，中位总生存期（mOS）为10.5个月（安慰剂组）和10.1个月（沙利度胺组），在广泛期SCLC患者中，沙利度胺组生存期更短，且沙利度胺与血栓性事件风险增加有关，主要为肺栓塞和深静脉血栓形成（沙利度胺VS安慰剂：19%VS10%，P＜0.001），该项研究结果表明沙利度胺联合化疗不仅没有改善SCLC患者的生存，而且增加了血栓形成的风险。 2 恩度（Endostar）恩度为国产抗血管生成类新生物制品，主要作用机制是总第20卷226期大众科技Vol.20 No.6 2018年6月Popular Science & Technology June 2018 【收稿日期】2018-04-03 【作者简介】贾亚森（1985－），男，广西中医药大学在读研究生，研究方向为恶性肿瘤化疗及综合治疗。 - 100 -

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