中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题

中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题讨论

任何药理毒理研究，剂量设计是关键。剂量设计科学、合理、准确，是试验成功的前提。笔者从几年的审评工作中，发现剂量问题（如剂量的表示方法、换算和剂量设计等）是中药新药药理毒理申报资料中的常见问题，现就此进行讨论。

一、剂量的常用表示方法

评价一个新药药理毒理研究剂量设计是否合理，首先需明确药物剂量的表示方法。化学药的药物剂量一般以重量/体重(mg/kg，g/kg)来表示，近年来用重量或活力/体表面积表示越来越多。中药目前也多采用的是重量/体重的表示方法，但由于中药有不同类别，试验用受试物来源有所不同，故常见多种不同的表示方法，大致可归结为以下几种：

1．中药复方制剂

①以生药量（g生药/kg体重）表示：这是最常用的剂量表示法，无论是采用最后的制成品还是未加辅料之前的浸膏作为受试物，均可折合成生药量来表示。

②以浸膏量（g浸膏/kg体重）表示：一些试验采用了未加辅料的浸膏来进行试验，采用了浸膏量的表示方法。但采用该种表示方法时，需说明浸膏量相当于多少生药量，以便进行剂量间的折算。

③以制成品量（g/kg体重或mg/kg体重）表示：有些试验直接以最后的制成品进行试验，如采用胶囊粉末、颗粒、片剂直接进行试验，可用制成品量来表示，这时也需说明每g（或mg）制成品相当于多少生药量。

2．有效成分或有效部位类：

一般可用提取物或有效成分量来表示（mg/kg体重或g/kg体重），也可用制成品量来表示。

3．中药注射剂

以药材投料者，可用生药量表示。以提取物投料者，可用提取物量表示。对于冻干粉针，除以上两种方法外，也可用制成品量表示。

二、人与动物及不同动物间剂量的换算

人和动物、不同动物对同一药物的耐受性是不同的。一般来说，动物的耐受性要比人大，即单位体重的用药量动物比人大；不同动物也因动物大小不同也存在耐受性的差异。因此，临床前药理毒理试验设计时常涉及到人与动物之间、不同动物之间给药剂量的折算问题。关于剂量之间的折算，在多种试验参考书中均有描述，如《药理实验方法学》（徐叔云主编）、《中药药理研究方法学》（陈奇主编）、《中药新制剂开发与应用》（谢秀琼主编，人卫）、《新药临床前安全性评价与实践》（袁伯俊主编，军事医学科学出版社）等等，这些方法基本是围绕体表面积来折算，试验时可参考上述方法，在此不作详述。

三、申报资料中存在的几种问题

1．剂量表示不清

一些申报资料中给药剂量表示不清，给药剂量单位仅注明为“g/kg”，未明确是生药量、制成品量、中间体浸膏量还是提取物的量，或注明为浸膏量，但资料中未说明每g浸膏量相当于多少g生药量，因此无法判断剂量设计的合理性。分析造成这种情况的因素，可能有以下几种：①试验者未对剂量单位的描述加以重视，申报资料中交待不清或有所疏漏。②试验者本身不知生药量，因为目前许多药理毒理试验是申报单位委托其他单位完成，药理毒理与药学存在一定的脱离，委托者仅提供样品而未告之具体的处方用量，使得药理毒理试验者无法明确具体的给药剂量。针对上述情况，建议在资料中注明给药量是指何种剂量，并重视说明受试物来源、配制方法等。

2、剂量表示前后不统一

有些资料剂量表示前后不统一，如药效学试验中采用“g生药/kg”，而长毒试验中却采用“g/kg”或“g浸膏/kg”。有些资料在剂量设计项下的临床拟用量与按处方量计算出来的结果不一致，有些则在不同的资料（药效、急毒或长毒）项下提供的临床拟用量不一致，因而常出现关于剂量倍数关系计算方面的错误。正因为这种计算错误，某些长毒试验资料中的剂量设计虽称已达临床拟用量的若干倍，但若按处方量折合的临床拟用量重新计算则相差倍数并不大，致使长毒试验剂量设计实际并不合理。分析其原因可能有：资料整理时疏忽或遗漏；药理毒理试验者与药学脱离，不知处方量；药理和毒理试验系委托不同的单位进行，申报单位提供的样品不同，提供的受试物所含药量即有差别，造成前后不统一。

上述情况提示，作为申报单位，在提供样品时应明确给药量，最好提供处方量（提供处方量还可为药理毒理试验者进行剂量设计提供参考，如是否含有毒性药材，含量为多少等）。

总之，药物剂量的表示必需统一，即药效学、一般药理学、药代动力学、急性毒性、长期毒性试验和其它毒性试验临床研究中的剂量表示需统一，这样才具有可比性，才具有有效性和安全性评价的基础。

3．剂量设计不合理

3．1药效学研究方面

药效学研究剂量设计不合理主要表现为：①剂量设计过高：有些试验者单纯为了追求好的药效结果，提高剂量给药，设计的药效学给药剂量相当于临床拟用剂量按体表面积折算的等效剂量的很多倍（有些可达10倍甚至几十倍），在这种情况下，无法反映在临床拟用量下有效性的真实情况，同时留给毒性试验的剂量设置空间很窄。因此药效学剂量设计要适度，不能为出现“完美”的药效学结果而一味地提高剂量给药，最好进行量效关系研究，找到起效剂量。在药效剂量设计过程中，进行初步的预试验是很有必要的，可提供重要的参考。②不同动物之间给药剂量相同：药效学研究常会用到多种动物，如小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬，因不同动物体表面积不同，对相同药物的耐受性不同，给药剂量也应有所不

同。有些试验中不同动物之间（如小鼠和犬）采用相同的给药剂量，则属剂量设计不合理。

3．2一般药理学研究方面

一般药理学的给药剂量与药效学研究相同或相近是一般药理学研究中最常见的问题，也是目前就一般药理学试验发补的重要原因。国际上一般将一般药理学称之为安全药理学，它被认为是药物安全性评价的重要组成部分。一般药理学研究剂量设计的一般原则是：至少应设三个剂量，低剂量组应相当于主要药效学的有效剂量，高剂量以不产生严重毒性反应为限。

在此原则下采用的剂量研究，才能对受试物作用于重要系统（如精神神经、心血管和呼吸系统）的安全性作出合理的评价。

3．3长期毒性试验方面

长期毒性试验，无论从研究周期，还是从耗费人才和财力出发，都难以承受重复，所以剂量设计对于长期毒性试验具有重要的意义。从申报资料分析长期毒性试验在剂量设计方面主要存在以下问题：剂量设计不合理，如低剂量等于或低于药效学的有效剂量，未找出安全剂量；高剂量设计过低而未找到毒性剂量；剂量组仅设2个等等。分析其原因可能有几种：药效学与毒理学试验分离，试验人员间缺乏交流；未考虑有效剂量与毒性剂量之间的关系，认为高剂量做到相当于人临床剂量的50倍就可以了；未进行预试验等。

高剂量组剂量设置偏低是长毒试验中最多见的问题。如近十年来大多数研究者参考《中药新药药理学研究指南》进行长毒试验，该指南对剂量设计的要求为“高剂量组一般为拟用临床剂量的50倍以上”，根据此条很多试验将高剂量组定为临床拟用剂量的正好50倍或稍高，而未出现任何毒性反应，但未同时考虑到与药效学剂量之间的关系，如长毒高剂量与药效学试验中的有效剂量相差倍数并不大，在此种情况下，无法对受试物的安全性作出合理评价。另外，有些申报者认为中药新药的长毒试验不应出现任何毒性反应，出现一些毒性反应则担心不被批准，事实上这是一种误解。长毒试验的目的是为了找出中毒剂量、寻找毒性靶器官、确定安全范围、判断毒性的可逆性等，给临床提供充分的参考信息，因此长毒试验高剂量不应简单追求达到临床拟用剂量的50倍，而应合理设计力求达到长毒试验的目的。剂量设计时应重视预试验的重要性。剂量设计，除应关注长毒剂量与临床拟用量之间的关系外，还应关注与药效学有效剂量之间的关系。一般建议高剂量尽可能采用最大给药量或出现明显中毒甚至个别动物死亡的剂量。当然，一些具体药物会因某些原因而不一定能完全按要求进行，这时则应灵活掌握，具体问题具体分析。

低剂量组设置过高也偏离长毒试验的原则，长毒试验是为了考察长期给药对动物造成的影响，预测临床用药的安全性，故低剂量应略高于主要药效学研究的有效剂量，该剂量长期给药的毒性反应情况应能基本反映其在有效剂量时的安全性，在该剂量下一般应不出现明显毒性反应。另外，有些试验仅设两个剂量组也不尽合理，为更好地说明剂量毒性关系，至少应设三个剂量组。若只设两个剂量

组，在一些情况下高剂量组出现明显毒性，低剂量组虽未发现明显毒性，但因其与药效学剂量相距较近，难以判断本品临床试验的安全性，这时，若有一中剂量组且未出现明显毒性反应，则有利于判断其可能的安全范围。

下面有两长毒试验剂量设计不合理的典型案例，谨供参考，以避免重复相同错误：

案例1：某一中药复方颗粒剂，药效学小鼠给药剂量为5-20g/kg，大鼠为4-16g/kg，急毒、长毒直接采用颗粒作为受试物，急毒试验仅做出小鼠灌胃最大给药量10g/kg，长毒试验大鼠给药剂量则设为1.25、2.5、5g/kg，现急毒最大给药量与药效学剂量相近，长毒给药剂量则低于药效学剂量，这为典型的剂量设计不合理。

因现有急毒和长毒的剂量与药效学相近或更低，因此不能提供安全范围的信息，无法为临床用药安全提供保证。

案例2：某一有效部位制剂，资料中初步拟定为临床用量为0.9g/日，药效学试验小鼠给药剂量为0.575、1.15、2.3g/kg（按公斤体重计约相当于临床拟用量的38、76、152倍），大鼠长毒试验给药剂量为0.4、0.8、1.6g/kg（按公斤体重计约相当于临床拟用量的27、54、108倍），Beagle犬长毒试验给药剂量为190、380、650mg/kg（按公斤体重计约相当于临床拟用量的12、24、35倍）。由于药效学试验给药剂量明显偏高，使得长毒试验给药剂量相对于药效学有效剂量偏低。因有效部位制剂缺少临床应用基础，临床用量尚需通过临床研究后确定，临床前的有效性只能通过药效学试验来推断。根据现有资料，药效学与长毒试验给药剂量过于接近，无法判断受试物的安全性。值得注意的是，该品种的药效和长毒试验分别由两个研究单位进行，因此造成这种剂量设计不合理的因素可能也与不同研究单位之间缺少沟通有关。

因此，作为研制方或整个课题的负责人，在试验设计时应考虑组织不同试验单位之间进行沟通。以上对药理毒理试验中的剂量设计方面存在的一些问题进行了简单的分析和讨论，不尽全面，仅供参考。总之，一个科学、合理的剂量设计对于试验能否成功起着关键的作用，研究者应充分重视剂量设计的合理性。