伏立康唑血药浓度监测结果评析
伏立康唑注射液说明书
注射用伏立康唑 药品名称: 通用名称：注射用伏立康唑 英文名称：Voriconazole for Injection 商品名称：威凡 成份: 本品主要成份为伏立康唑。 本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下： ?治疗侵袭性曲霉病。 ?治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症。 ?治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。 ?治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。 ?本品应主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染的患者。 用法用量: 本品在静脉滴注前先溶解成10mg/ml，再稀释至不高于5mg/ml的浓度。 静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，每瓶滴注时间须1至2小时。 伏立康唑粉针剂不可用于静脉推注。 使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应予以纠正(参见【注意事项】)。 本品禁止和其它静脉药物在同一输液通路中同时滴注。即使是各自使用不同的输液通路，本品禁止和血制品或短期输注的电解质浓缩液同时滴注。 使用本品时不需要停用全肠外营养，但需要分不同的静脉通路滴注。 本品另有规格为50mg和200mg的片剂和40mg/ml干混悬剂。 成人用药 1.静脉滴注和口服的互换用法 无论是静脉滴注或口服给药，首次给药时第一天均应给予首次负荷剂量，以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。由于口服片剂的生物利用度很高(96%，参见【药代动力学】)，所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。 详细剂量见下表
2.序贯疗法 静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗，此时口服给药无需给予负荷剂量，因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。推荐剂量如下： 3.疗程 疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过6个月。 4.剂量调整 在使用本品治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物方案，参见【不良反应】和【注意事项】。 静脉给药：如果患者不能耐受每日2次，每次4mg/kg静脉滴注，可减为每日2次，每次3mg/kg。与苯妥英或利福布汀合用时，建议伏立康唑的静脉维持剂量增加为每日静脉滴注2次，每次5mg/kg，参见【注意事项】和【药物相互作用】。 伏立康唑与依非韦伦合用时，伏立康唑的维持剂量应当增加到400mg，每12小时1次，依非韦伦的剂量应当减少50%，即减少到300mg每日1次。 停用伏立康唑治疗的时候，依非韦伦应当恢复到其最初的剂量。参见【注意事项】和【药物相互作用】。 口服给药：如果患者治疗反应欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日2次，每次300mg;体重小于40kg的患者剂量调整为每日2次，每次150mg。 如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减 50mg，逐渐减到每日2次，每次200mg(体重小于40kg的患者减到每日2次，每次100mg)。 与苯妥英合用时，伏立康唑的口服维持剂量应从200mg每日两次，增加到400mg每日两次(体重小于40kg的患者剂量应从100mg每日两次，增加到200mg每日两次) 。参见【注意事项】和【药物相互作用】。 与利福布汀合用时，伏立康唑的口服维持剂量应从200mg每日两次，增加到350mg每日两次(体重小于40kg的患者剂量应从100mg每日两次，增加到200mg每日两次) 。参见【注意事项】和【药物相互作用】。 老年人用药 老年人应用本品时无需调整剂量。参见【药代动力学】。 肾功能损害者用药 肾功能障碍对本品口服给药的药代动力学没有影响。因此，肾功能轻度减退至重度减退的患者应用本品均无需调整剂量。参见【药代动力学】。 中度到严重肾功能减退(肌酐清除率<50ml/min) 的患者应用本品时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠(SBECD)蓄积。此种患者宜选用口服给药，
霉酚酸酯血药浓度监测的意义及应用
霉酚酸酯血药浓度监测的意义及应用 发表时间：2018-12-25T10:04:20.200Z 来源：《健康世界》2018年24期作者：谭凤菊1 尉娜2 [导读] 霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的酯类衍生物，现通称吗替麦考酚酯（商品名：骁悉 CellCept），具有独特的免疫抑制作用，常用于器官移植术后。 1.山东省菏泽市鄄城县人民医院神经外科 274600； 2.青岛大学附属医院药剂科 266000 摘要：霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的酯类衍生物，现通称吗替麦考酚酯（商品名：骁悉 CellCept），具有独特的免疫抑制作用，常用于器官移植术后。MMF在人体内吸收后经血浆酯酶的作用下快速、完全水解成活性代谢物MPA，MPA是选择性、高效性、可逆性、非竞争性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，耗竭淋巴细胞内GMP和GTP，阻断DNA的合成，抑制T、B淋巴细胞增殖，从而发挥其免疫抑制功效[1]。 20世纪90年代Soilinger等首次报道MMF能够预防肾移植术后的排斥反应，大规模双盲随机研究也证实MMF联合环抱素（CsA）和泼尼松预防和治疗肾移植急性排斥反应有良好效果[2]，MMF随即被广泛应用于器官移植术后排斥反应的预防和治疗，成为器官移植和免疫性疾病中使用最广泛的免疫抑制剂之一，特别在移植稳定期采用低剂量或者撤除钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素A和他克莫司）或皮质类固醇的方案中，MMF更是起着重要作用[3]。 一、药物代谢动力学 MMF在胃肠道吸收迅速且充分，经过脱脂后成为有活性的MPA。MMF口服后在循环中迅速代谢，MPA浓度迅速上升，1h内即达高峰[4]。MPA主要在肝脏由UDP-葡萄糖苷酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGT）的同工酶UGT1A9介导代谢为无药理活性的7-O-葡萄糖苷酸（MPAG）[4]，这个过程也可能在肠道或肾脏进行。MPA还可代谢为另两种产物，MPA-酰基葡萄糖苷酸（AcMPAG）和MPA-苯基葡萄糖苷（葡萄糖苷MPA）[5]。 二、影响MPA血药浓度的因素 研究表明，服用相同剂量的不同患者间霉酚酸血浓度和血浆浓度-时间曲线下面积值可相差10倍[6]。MPA与白蛋白广泛结合，肝肾功能正常时结合率为97% ~99%。体外研究证明当血清白蛋白升高时游离MPA浓度下降，如血清白蛋白由2 g/dl上升至4 g/dl时，游离MPA由3%降至1.5%[7]。在肾功能不全患者中影响MPA结合的另一因素为累积MPAG（其主要清除途径在肾脏）。血浆中MPAG水平增加会降低MPA与白蛋白的结合，浓度在400mg/L时游离MPA浓度是10 mg/L时的2倍[8]。此外，离体研究显示高浓度（>250mg/L）的水杨酸和呋塞米可竞争MPA与血浆蛋白的结合位点，显著提高血MPA浓度[9]。 MPA药代动力学的另一特点为时间依赖性。移植后早期MPA平均AUC0-12较移植后晚期低30% ~50%。这种变化通常发生在肾移植3至6个月后，其它实体器官移植患者亦可见到同样的现象[10]。这种口服清除率暂时增加主要发生在肾功能不全受体，移植后早期口服清除率增加可能是因为蛋白结合率发生变化。一项临床研究证实肾功能改善后游离MPA下降40% ~60%，移植3月后AUC0-12也发生相应变化[11]。此外，有研究显示患者年龄、体重及体表面积并不影响MPA-AUC，血清肌酐及肌酐清除率也与AUC无关，但在不同性别患者，MPA-AUC却有显著差异。在接受同样剂量MMF时，女性患者MPA-AUC较男性患者高出47.15%[12]。 三、MPA血药浓度的监测方法及指标 尽管临床应用常规剂量（国外2~3 g/d，国内1~2 g/d）获得良好的效果，但MMF代谢个体差异性普遍存在，固定给药剂量带来疗效差异和不必要的不良反应[13]。由于MMF口服后迅速分解，血浆浓度无法检测，目前检测的MMF药物浓度均是指血浆MPA浓度。人们希望根据患者的MPA血药浓度调整用药剂量，将器官移植排斥反应和毒副反应的风险降到最低。血MPA浓度有两种测定方法：高效液相色谱法（HPLC）和酶放大免疫分析技术（en-zyme multiplied immunoassay technique，EMIT）。EMIT特异性不及HPLC，因为葡萄糖苷酸代谢产物AcMPAG与MPA有交叉反应，因此，EMIT法测出的MPA浓度偏高，而HPLC可单独测MPA浓度，不受AcMPAG的影响。EMIT法测出的MPA浓度比HPLC法约高出24% ~35%，且移植后早期偏差更大[14]。偏差程度因不同患者、移植后复发时间、取样时间及MPA、MPAG 水平而异。但在儿童，EMIT与HPLC在评估急性排斥风险时具有可比性。因此，HPLC或EMIT都可作为药物浓度监测的工具，目前评估MPA的疗效及不良反应主要以从0至12小时血浆浓度时间曲线下面积（area under the plasma concentration-time curve，AUC0-12）及谷浓度（C0）为主要参数。文献报道MPA水平与临床疗效关系概括如表1。 然而，0-12 h的霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值虽然与药理效应相关性好，但是在常规检查中难以开展，因此，人们开始探讨测定和评估血MPA浓度的新方法。最近一项药物临床实验研究显示：0-2 h之间的血浆浓度-时间曲线下面积值的预测值能很好的评估0-12 h之间的血浆浓度-时间曲线下面积值，对移植排斥有最高的预测值[15]。一项固定剂量浓度对照试验研究对于每12 h服用霉酚酸酯的患者，测定服药前、服药后0.5 h及服药后2 h三点的血液样本的霉酚酸浓度，并根据公式计算获得的0-12 h的霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值，该方法考虑到联用免疫抑制剂对血药浓度的影响，可以准确地反应患者对药物的暴露状态，与多点采取样本所测定的血浆浓度-时间曲线下面积值比较具有很好的一致性，相关系数达0.8-0.9，具有临床应用价值[16]。因此，应用有限取样法（3点法），分别采集肾移植受者静脉血1.0-2.0 mL，时间点分别为服霉酚酸酯前（C0）、服药后0.5 h（C0.5）和服药后2 h（C2），测定霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值测定，相对简便易行，在临床应用更具有可操作性。 四、MPA血药浓度监测的应用 1. MPA血药浓度监测在肾移植中的应用 移植早期以CsA为基础的抗排斥方案中，MPA-AUC0-12h范围是30~60mg?h/L（HPLC法）[24]，低于30 mg?h/L急性排斥反应风险增加，而超出60 mg?h/L急性排斥反应风险也不再进一步下降，而不良反应发生率显著增加[17]。由于MPA的时间依赖性，要在最初几周内达到AUC0-12h>60mg?h/L患者不易耐受，因此通常不会超出此浓度。在器官移植时强调应维持足够的MPA血药浓度以保证其足够的免疫抑制活性和抗排斥疗效。在肝移植患者中，只有当MPA-AUC或C0在上述推荐的浓度范围内MPA才有良好的药理学活性[18]。虽然MPA浓度与药物毒性间同样可以建立明确的相关性。出现MPA毒性的肾移植患者平均AUC0-12h从（48±19）mg?h/L至（67±30）mg?h/L，说明在治疗浓度与出现毒性的浓度间存在重叠[19]。近来一项研究观察小剂量MMF（500 mg，2/d）联合FK506的效果，发现出现药物毒性的MPA-AUC阈值是37.6mg?h/L，接近于达到最佳治疗效果AUC的下限[20]。
血药浓度监测工作规范试行
治疗药物监测工作规范（试行） 治疗药物监测（TDM）是临床药学研究的重要内容之一，是实现药动学理论与临床实践相结合的一门新兴学科。为了准确、灵敏的检测血药浓度，实现给药方案个体化，提高药物疗效和减少不良反应的发生，特制定血药浓度测定、结果解释及个体化用药方案设计等的工作规范。 1．方法学的开发：根据我院临床的需要及检测仪器设备（HPLC、TDX等）的情况，对部分有必要进行TDM的药物建立体内药物浓度测定方法，方便临床常规检测。同时结合国内外最新的药物分析进展，不断开发高灵敏度、高分辨率、简便的体内药物测定方法学，并形成论文发表。 2．通过院刊或其他途径向临床宣传TDM开展的必要性及能开展的项目，以使临床对该工作有一定的了解。同时对开展监测的药物的峰、谷浓度采血时间、血样采集量、采血所用的试管、药物的半衰期等资料汇总，并向临床介绍。 3．设计TDM申请表，其内容应包括： 3.1患者的基本情况：性别、年龄、体重、原发疾病、肝肾功能及临床症状等。 3.2患者的用药情况：用药剂量、间隔时间、用药途径、方法、疗程及合并用药等。 3.3标本采集情况：标本种类、采集时间。 4．临床TDM的申请及标本采集 4.1对本实验室能监测的药物，临床根据患者的症状、疗效或毒副反应的情况，决定是否进行血药浓度监测，并填写TDM申请表。 4.2采集时间
4.3标本采集后应连同TDM申请表立即送实验室。 5．测定： 5.1接到标本后，要按测定方法立刻对标本进行处理并测定，确实因工作安排关系，不能立刻测定者，要将标本处理后，放冰箱（0℃以下）冷冻保存，并尽早安排测定（要求当天检测完）。 5.2为了保证测定的准确度及灵敏度，使用TDX检测时，每一次测定均要求与质控一起检测，并根据质控的测定结果校正测定的浓度；使用HPLC法进行测定时，根据柱效及时重做标准曲线及使用对照品重做回收率等。 5.3做好仪器设备的日常维护，保证仪器设备的良好性能。同时要及时补充各种试剂及对照品、试剂盒等。 5.4测定后，应及时填写血药浓度检测报告单（当天完成）。 6．结果解释及个体化用药方案设计 6.1要求：对实验室开展的TDM项目，收集群体参数值（Ｋ ａ、Ｋ、Ｖ ｄ 、Ｃｌ、Ｔ 1/2 及有效血药浓度范围等），列成表，方便查找，并及时参考国内外相关资料及时更新。熟悉掌握测定药物的使用、相互作用、患者临床症状及毒副反应的表现等，并及时收集最新的资料。 6.2接到TDM申请后，实验室立刻通知负责结果解释及个体化用药方案设计人员或相关专科的临床药师，由其到相应临床查看患者病历，了解患者用药情况及临床疗效或毒副反应。 6.3根据患者的年龄、体重、肝肾功能情况、实际临床疗效、是否出现毒副反应等，结合血药浓度测定的结果进行解释。
临床药代动力学-甲氨蝶呤-浓度监测和监测意义
背景知识提炼 1.临床常用大剂量甲氨蝶呤治疗肿瘤的原因 （1）小剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞内的浓度很低，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较差，通常不被用来进行肿瘤的治疗。[来源于第一题的资料“用量小于30mg/m2...”部分，具体文献来源未知] （2）大剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞当中浓度较高，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较强。[1] *小剂量甲氨蝶呤可用于类风湿性关节炎的治疗，但治疗剂量较小。[2] *对于甲氨蝶呤治疗其他疾病的用量，由于剂量较小，我们认为不具有监测意义，但目前没有特别明确的文献支持，所以存疑，或者课堂上向老师再询问一下。 2.临床上应用甲氨蝶呤的剂量指标不统一 （1）不同患者对于甲氨蝶呤的耐受程度、代谢水平差异较大。[2],[4] （2）一般临床上采用先进行个体化试验判断安全用药指标，再进行逐步加大药量治疗的方式。[3] 第三题核心回答 1.大剂量甲氨蝶呤的血药浓度监测正常范围 【以t1/2β时相的几个时间点浓度判断】 HD-MTX正常安全浓度标准按时间计算： 0小时，MTX浓度不低于700μmol/l； 24小时，MTX浓度不高于10μmol/l； 48小时，MTX浓度不高于1μmol/l； 72小时，MTX浓度不高于0.1μmol/l。[2] 2.甲氨蝶呤血药浓度监测的意义： （1）治疗指数低 （2）存在不良反应 （3）存在排泄延迟 （4）治疗作用与毒性反应难以区分（使用时剂量较大） （5）用于指导临床使用四氢叶酸钙或甲酰四氢叶酸等药物解救的次数和剂量调整
监测意义部分概括性较强，文献比较分散，故未全部列出。 相关具体描述： 大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）辅以亚叶酸钙解救疗法是临床上治疗急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、恶性淋巴瘤等多种癌症的治疗方案。由于剂量常达普通用量的100倍以上，大剂量甲氨蝶呤给药时的毒性较大，若发生排泄延迟，则有可能出现严重的不良反应，诸如骨髓抑制、感染、胃肠道反应、黏膜损害或者肝肾功能损害等。且不同人体内代谢个体差异显著。[4] 在HDMTX方案中，即使采用固定的剂量和输注时间，MTX的体内药动学过程在不同患者或同一患者不同治疗周期仍有很大差异性，尤其是排泄延迟现象。因此，通过治疗药物监测，观察患者是否出现MTX排泄延迟以及把握亚叶酸钙的解救时机和剂量具有重要的临床价值。[5] [4]赵新才,卢进,吴红媛,徐嵘,郭澄,张剑萍.大剂量甲氨蝶呤血药浓度影响因素和检测方法的研究进展[J].药学服务与研究,2019,19(05):369-372. [5]钱卿,胡楠,陈荣,蒋艳,凌静,邹素兰.大剂量甲氨蝶呤治疗血液系统恶性肿瘤后排泄延迟的影响因素及其与不良反应的相关性研究[J].中国医院用药评价与分析,2020,20(01):56-59. *附表：不同消除浓度的甲氨蝶呤对于临床解救用药甲酰四氢叶酸的剂量指导 引用 [1]大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识[J].中国肿瘤临床,2019,46(15):761-767. 原文内容：HD-MTX血药浓度明显增加，既可以透过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤，通过被动扩散进入细胞质内。目前HD-MTX广泛应用于ALL,骨肿瘤，淋巴瘤等，对于提高PCNS（原发性中枢神经系统淋巴瘤）无病生存率，降低患儿ALL（急性淋巴细胞白血病）髓外白血病的发生，降低伯
治疗药物血药浓度监测
治疗药物血药浓度监测 一、需要进行监测的药效学和药动学原因 1.安全范围窄，治疗指数低一些药物治疗浓度和最小中毒浓度接近甚至重叠，极易中毒，只有通过TDM调整剂量，才能既保证疗效又不致产生毒性； 2.以控制疾病发作或复发为目的的用药此类用药多需数月或数年的长期用药，如果不进行TDM，临床只能根据病症是否出现或复发、毒性反应是否发生为调整剂量的依据。而一旦发生上述情况再调整剂量，将导致不必要的经济损失或延误病情，甚至不可逆的后果； 3.不同治疗目的需不同的血药浓度； 4.药物过量中毒； 5.药物治疗无效原因查找； 6.已知治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换的药物； 7.首过消除强及生物利用度差异大的药物； 8.存在影响药物体内过程的病理情况； 9.长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药。 二、需要进行TDM的药物特点 1.治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物； 2.药代动力学的个体差异大的药物； 3.具有非线性动力学特性的药物； 4.患心、肝、肾和胃肠道等脏器疾病时使用的药物； 5.为预防慢性病发作需长期使用的药物； 6.治疗浓度与中毒浓度很接近的药物； 7.产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药； 8.常规剂量下出现毒性反应的药物。 具有以下特点的药物不需要进行检测 1.有客观而简便的观察其作用指标的药物； 2.有效血药浓度范围大、毒性小的药物； 3.短期服用、局部使用或不易吸收进入体内的药物。 三、TDM的临床应用和意义 1.监督临床用药，制定合理的给药方案，确定最佳治疗剂量，保证个体化给药，提高疗效和减少不良反应。 2.研究与确定常用剂量情况下，不产生疗效或出现意外毒性反应的原因。 3.确定患者是否按照医嘱服药。
监测血药浓度应注意什么
监测血药浓度应注意什么 对于长期服药的患者，在症状控制良好且无明显毒副作用反应的情况下，应每半年至一年检测一次血药浓度。那么监测血药浓度时应注意哪些问题呢？ （1）抽血时间：抽血时间对于血药浓度的结果十分重要，有些患者在服药后抽血，造成血药浓度值高于实际值，而误导医生对患者病情的判断，使得测血药浓度意义减少许多。由于所监测的药物浓度为谷浓度，所以监测抗癫痫药物血药浓度的血样应在浓度最低时采取。【患者在抽血前应注意有什么事项？】 （2）药物浓度达稳态：除非怀疑患者服用抗癫痫药中毒，一般监测血药浓度的目的是为了根据体内药物具体浓度，调整个体化给药方案。所以，此时监测的血药浓度时是指药物在人体血液中的稳态浓度。在药物未达到稳态血药浓度时进行血药浓度监测，会造成检测数值低于实际应达到的浓度值，不利于对患者的服药剂量做出客观合理的判断。【稳态浓度是指什么？】 （3）客观看待血药浓度值：血药浓度测定在癫痫治疗中占有重要地位，但是临床医生不能只重视血药浓度的数值而忽略临床实际情况分析，在许多情况下，即使血药浓度不在有效范围也不需要马上进行调整用药。【血药浓度在什么范围内算正常，可以不用调整用药？】 （4）定期复查：对于长期服药的患者，应每半年至一年监测一次血药浓度，如果患者为儿童，身体发育较快，即使对于治疗顺利的患者来说，半年前和半年后的药物代谢情况可能有较大的差别，因此每半年监测一次血药浓度是很有必要的。如果患者出现了药物不良反应或者发作频率增加等情况，就更应该及时地进行血药浓度检测，以便查找原因。【长期服用抗癫痫药物的患者除了要做血药浓度检测外还应做什么检查？】 （文章来源：全球医院网来源链接：https://www.360docs.net/doc/4715586426.html,/dianxian/150112/1114.html）
血药浓度监测方法研究
血药浓度监测方法研究 何莎学号：201202191501 摘要：当前临床用药中，需要进行临床血药浓度监测的药物有几十种，有时用药目的也决定了药物需进行血药浓度监测，血药浓度监测的必要性已受到越来越多的重视和强调。针对血药浓度监测不同方法的研究，本文分别从高效液相、液质联用、免疫分析等方面进行概述，探讨不同监测方法的异同和优劣，为临床血药浓度监测提供参考。 关键词：血药浓度监测；方法；临床 The research on method of Monitoring of Blood concentration Abstract:In the current clinical use, the drugs whitch need for monitoring of blood concentration have a few kinds, sometimes the purpose also determines the drugs for blood concentration monitoring, the necessity of blood drug concentration monitoring has been more and more attention and emphasis. According to the different methods of research on blood concentration monitoring , this paper respectively focus on from the high performance liquid, liquid mass combined, immune analysis, whitch were summarized and discussed the similarities and differences of different monitoring methods, and the advantages and disadvantages, for clinical blood concentration monitoring to provide reference. Keywords: blood concentration monitoring; Methods; clinical 前言 众所周知，当药物经各种途径进入体内后，血液成为体内转运的中枢，绝大多数药物经血液循环到达作用部位或受体部位，并以一定浓度产生药效（也包括副作用，甚至毒性作用）。由于药物进入体内到产生药理作用是一个十分复杂的过程，故各种因素都可影响药理作用的强弱，而探讨各种因素对药理作用的影响就显得尤为重要了[1]。血药浓度监测是应用先进的微量分析技术测定血液中的药
HPLC法测定艾司唑仑血药浓度的方法验证.
HPLC 法测定艾司唑仑血药浓度的方法验证 侯大平＊，张志国#，国玉芝，雷力力，黄展（佳木斯大学附属第一医院，佳木斯市154002） 中图分类号 R 969. 1；R 971+. 3 文献标识码 A 文章编号 1001-0408（2011）14-1280-03 摘要目的：建立测定艾司唑仑血药浓度的方法，以确定较好的检测条件。方法：采用高效液相色谱法，以依利特Hypersil －1 ODS 2C 18为色谱柱，甲醇-乙腈-水（28∶28∶54）为流动相，1. 0mL ·min 为流速，35℃为柱温，230nm 为检测波长，地西泮为内标，考察服用艾司唑仑片患者血浆、碱化血浆、血清浓度并对选定的标本及提取方法进行验证。结果：艾司唑仑血浆浓度明显高于碱化血浆及血清浓度，经成对双侧t 检验，艾司唑仑血浆浓度与碱化血浆及血清浓度比较（P 分别为0. 01130、0. 01817），有显著性差异。艾司唑仑血药浓度在0. 0494～1. 2896μg ·mL －1范围内线性关系良好（r ＝0. 9918），定量下限为0. 0494μg ·mL －1；平均日内、日间RSD 均＜10％，平均回收率为99. 95％～100. 79％。结论：采用患者血浆作为标本进行艾司唑仑血药浓度监测和药物中毒的定量分析可行，本方法简便、准确。关键词艾司唑仑；血浆；碱化血浆；血清；高效液相色谱法；血药浓度
Method Validation of Plasma Concentration Determination of Estazolam by HPLC HOU Da-ping ，ZHANG Zhi-guo ，GUO Yu-zhi ，LEI Li-li ，HUANG Zhan （The First Affiliated Hospital of Jiamusi University ，Jiamusi 154002，China ） ABSTRACT OBJECTIVE ：To establish the method for plasma concentration determination of estazolam ，and to confirm optimal determination conditions. METHODS ：HPLC method was adopted. The determination was performed on Elite Hypersil ODS 2C 18column with methanol-acetonitrile-water （28∶28∶54）as mobile phase at flow rate of 1. 0mL ·min －1. The column temperature was set at 35℃and detection wavelength was 230nm. Diazepam was used as the internal standard. The concentrations of estazolam in plasma ，alkalinized plasma and serum in patients receiving estazolam were determined. Selected samples and extraction method were verified. RESULTS ：Plasma concentration of estazolam was significantly higher than those in alkalinized plasma and serum. In bilateral paired t test ，the concentration of estazolam in plasma was significantly different from that in alkalinized plasma and serum （P ＝0. 01130and P ＝0. 01817）. The linear range of estazolam was 0. 0494～1. 2896μg ·mL －1（r ＝0. 9918）. The minimum quanti-tation limit was 0. 0494μg ·mL －1. The average recovery rate was 99. 95％～100. 79％. The RSD of intra-day and inter-day were less than 10％. CONCLUSION ：It is feasible to collect plasma sample of patients for plasma concentration monitoring of estazolam and quantitation analysis of drug poisoning. The method is simple ，accurate. KEY WORDS Estazolam ；Plasma ；Alkalinized plasma ；Serum ；HPLC ；Plasma concentration 艾司唑仑为临床常用的镇静催眠药，也可用于抗焦虑、抗癫痫治疗，大剂量可引起外周神经肌肉阻滞、兴奋不安等不良反应，严重的可导致死亡。鉴于其临床应用广泛，监测其血药浓度对临床治疗和中毒抢救均有重要意义。然而，在高效液相色谱（HPLC ）法测定艾司唑仑血药浓度时，文献报道有使用 [1][2][3]
伏立康唑片说明书
核准日期：2008年05月27日 伏立康唑片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：伏立康唑片 英文名称：Voriconazole Tablets 汉语拼音：Fulikangzuo pian 【成份】 主要成份：伏立康唑 化学名称：（2R,3S）-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇。 化学结构式 分子式：C16H14F3N5O 分子量：349.3 【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。 【适应症】 本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下： 治疗侵袭性曲霉病。 治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠 菌）。 治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。 本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感 染。 【规格】50mg。 【用法用量】
成人用药 口服给药，首次给药时第一天均应给予负荷剂量，以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。由于口服片剂的生物利用度很高（96%），所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。 详细剂量见下表： 序贯疗法 静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗，此时口服给药无需给予负荷剂量，因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态，推荐剂量如下： 注：*口服维持剂量：体重≥40kg者，每12小时1次，每次200mg，体重＜40kg的成年患者，每12小时1次，每次100mg。 疗程 疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。 剂量调整 在使用本品治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物方案，参见【不良反应】和【注意事项】。
常用抗感染药物的药代动力学参数
常用抗感染药物的药代动力学参数 药物 剂量与给 药途径 血药峰浓度均 值或范围(mg/L) 血半衰期 (h) 口服吸收 (％) 蛋白结合率 (％) 清除途径 尿排出率 (％) 青霉素(G) 60万IU im 6～8 0.6 10~15 46～58 肾、肝75～90 青霉素V 500mg po 3～4 1.0 35 75～80 肾、肝35～40 苯唑西林 1.0g po 0.5g ivgtt 11.7 43 0.5～1.0 30～33 90～94 肾、肝23～31 氨苄西林 1.0g im 12 1.0 30～50 17～29 肾、肝50～60 阿莫西林0.5g po 7.5 1.0 60 18 肾、肝60 哌拉西林 4.0g ivgtt 350 1.0～1.5 17～22 肾、肝70 头孢唑林 1.0g im 64 1.8～2.0 74～86 肾70～80 头孢氨苄0.5g po 16～18 1.0～1.5 90 10～15 肾70～90 头孢拉定0.5g po 16 1.0～1.5 90 6～10 肾80～90 头孢克洛0.5g po 12.4 0.8 50～93 25 肾、肝52～85 头孢丙烯0.5g po 10.5 1.3～1.8 89～95 36 肾60～80 头孢克肟0.2g po 2.6～2.9 3 40～52 70 肾16～21 头孢替安0.5g iv 51 0.72 肾60～80 头孢呋辛0.75g im 0.75g iv 27 50 1.1～1.4 30～40 肾90 头孢呋辛酯250mg po 4.1 1.2～1.6 36～52 肾32～48 头孢噻肟 1.0g im 1.0g iv 25 102 1.0 35～45 肾、肝60 头孢唑肟 1.0g iv 132 1.5～1.9 30 肾80 头孢曲松 1.0g im 1.0g iv 55 150 8 95 肾、肝40～60 头孢哌酮 1.0g im 1.0g iv 44 153 1.7 90 肾、肝20～30 头孢他啶 1.0g im 1.0g iv 37 60～83 1.7 10～17 肾75 头孢吡肟 2.0g iv 163 2.1 20 肾85 氨曲南 1.0g iv 125 1.8 27～51 肾60～70 亚胺培南0.5g ivgtt 40 1.0 13～21 肾60～75 美洛培南 1.0g ivgtt 49 1.0 2 肾80 庆大霉素40mg im 2～6 2～3 2 0 肾70 妥布霉素80mg im 3.7 2～3 0 肾84～93 奈替米星2mg/kg ivgtt 7 2.5 <3 肾 60～90 异帕米星200mg ivgtt 17.1 1.8 <3 肾 85 7.5mg/kg im 7.5mg/kg iv 21 38 1.9～ 2.3 0 肾85～98 链霉素0.5g im 5～20 2～3 0.5 20～40 肾53～90
伏立康唑说明书
注射用伏立康唑说明书 【药品名称】 通用名：注射用伏立康唑 商品名：威凡? （Vfend?） for Solution for Infusion 英文名： V oriconazole Powder 汉语拼音： ZhusheyongFulikangzuo 本品主要成分：伏立康唑，其化学名称为（2R,3S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟基-4-嘧啶）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇 其结构式为： 分子式：C16H14F3N5O 分子量：349.3 【性状】 本品为白色冻干粉剂。 【药理毒理】 伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。
动物实验发现，伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关。但是在临床研究中，最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性，并且药物的血浓度和临床疗效之间似乎也无相关性。这是吡咯类抗真菌药的特点。 微生物学 临床试验表明伏立康唑对曲霉属，包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉；念珠菌属，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放线病菌属，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效（好转或治愈，参见后面的临床经验部分）。 其他伏立康唑治疗有效（通常为治愈或好转）的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。 体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用，包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、Cladophialophora spp.、荚膜组织胞浆菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多数的菌株。 体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用，但其临床意义尚不清楚。 治疗前应采集标本进行真菌培养，并进行其他相关的实验室检查（血清学检查和组织病理学检查），以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗，但是一旦获得结果，应据此调整用药方案。 已发现对伏立康唑敏感性减低的临床菌株。但是，最低抑菌浓度值的增高并不一定导致临床治疗失败，在对其他吡咯类药物耐药菌株所致的感染中，也有临床治疗有效者。由于临床试验中入选患者的复杂性，很难确定体外抗菌活性和临床治疗结果之间的关系。药敏试验中伏立康唑的临界浓度尚未确立。 耐药性 关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌以及镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。 对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在这些吡咯类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药，则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。 临床前安全性资料 重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似，实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。其他对安全性药理学、生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害。 生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时，对大鼠具有致畸作用，对家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，给予大鼠低于人用治疗
血药浓度检测浓度范围及采样时间
分类药物有效浓度范围采样时间 抗肿瘤药甲氨蝶呤 24h < 5*10-6mol/L 48h < 5*10-7mol/L 72h < 5*10-8mol/L 大剂量化疗需按 24h、48h、72h时间 点采样。 氟尿嘧啶 抗生素万古霉素峰浓度25-40ug/ml 谷浓度5-10ug/ml 滴注结束后约30分 钟，采血测定峰浓 度；再次给药前30 分钟内取血测定谷 浓度。 抗真菌药伏立康唑氟康唑 抗癫痫药 丙戊酸50-100ug/ml 连续给药4天后，再 次给药前采血测定 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。 奥卡西平 卡马西平4-12ug/ml 口服给药，再次给药 前取血测定谷浓度苯巴比妥15-40ug/ml 连续给药4周后，再 次给药前采血测定 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。 苯妥英钠10-20ug/ml 连续给药3周后，再 次给药前采血测定 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。 拉莫三嗪 2.5-15ug/ml 平喘药茶碱成人：8-20ug/ml 新生儿：5-10ug/ml 静脉滴注给药结束 30分钟时取血测定 峰浓度；口服溶液给 药后1小时、普通片 口服给药后2小时， 缓释片口服给药后4 小时取血测定峰浓 度；再次给药前取血 测定谷浓度。 免疫抑制剂 环孢素 髓移植：100--200ng/ml 肝移植：200--300ng/ml 肾移植：100--200ng/ml 再次给药前采血测 定谷浓度。 他克莫司 移植后第1月内：8-15ng/ml； 第2-3月：6-12ng/ml； 第4-6月：5-10ng/ml； 6个月以后：3-8ng/ml
西罗莫司（雷帕霉素） 霉酚酸 抗精神类药 氯氮平300-600ng/ml 奥氮平 利培酮 帕利哌酮 喹硫平 丙咪嗪150 - 300ng/ml 抗心律失常药 胺碘酮0.2～2ug/ml 再次给药前前采血测定谷浓度。（固定某一时间，以便比较）。 抗结核类药利福平异烟肼
伏立康唑药物摘录
伏立康唑药物摘录 【适应症】 本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下： 1、治疗侵袭性曲霉病。 2、治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）。 3、治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。 4、本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。 【不良反应】 在治疗试验中最为常见的不良事件为视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱。与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高、皮疹和视觉障碍。 【一般注意事项】 1、在上述有潜在心律失常危险的患者中需慎用伏立康唑。 2、在应用伏立康唑治疗前必须严格纠正钾、镁和钙的异常，包括低钾血症、低镁血症和低钙血症。 3、与静脉滴注有关的反应 健康受试者在静脉滴注过程中发生的与滴注相关的类过敏反应主要为脸红、发热、出汗、心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒以及皮疹，上述反应并不常见且多为即刻反应。一旦出现上述反应考虑停药。 【患者须知】 1、伏立康唑片剂应在餐后或餐前至少1小时服用。 2、伏立康唑可能会引起视觉改变，包括视力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期间不能在夜间驾驶。 3、如果在用药过程中出现视觉改变，应避免从事有潜在危险性的工作，例如驾驶或操纵机器。 4、本品可导致光过敏，特别是在长期治疗时，用药期间应避免强烈的、直接的阳光照射。 5、伏立康唑在12岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。 6、用药期间必须监测肾功能（主要为血肌酐）和肝功能（主要为肝功能检查和胆红素）。 7、伏立康唑应用于孕妇时可导致胎儿损害。 【注意事项】 视觉障碍：疗程超过28天时伏立康唑对视觉功能的影响尚不清楚。如果连续治疗超过28天，需监测视觉功能，包括视敏度、视力范围以及色觉。 肝毒性：在临床试验中，伏立康唑治疗组中严重的肝脏不良反应并不常见（包括肝炎，胆汁瘀积和致死性的暴发性肝衰竭）。有报道肝毒性反应主要发生在伴有严重基础疾病（主要为恶性血液病）的患者中。肝脏反应，包括肝炎和黄疸，可以发生在无其他确定危险因素的患者中。通常停药后肝功能异常即能好转。 监测肝功能：在伏立康唑治疗前及治疗中均需检查肝功能。患者在治疗初以及在治疗中发生肝功能异常时均必须常规监测肝功能，以防发生更严重的肝脏损害。监测应包括肝功能的实验室检查（特别是肝功能试验和胆红素）。如果临床症状体征与肝病发展相一致，应考虑停
医院药物浓度测定方法、步骤及流程图
卡马西平血药浓度分析方法及操作步骤 A B 临床血样离心5min(3000r/min) 取空白血清200μL 取血清200μL,加甲醇20μL 加卡马西平液(70.0μg/mL)20μL 加内标安定液(89.6μg/mL)10μL 混匀，加乙醚5mL 旋涡震荡2min，离心3min(3000r/mL) 取乙醚液4.6mL到另一10mL玻璃管中 55℃水浴中挥干 加甲醇：水(70∶30)200uL溶解 4000r/min离心5min ，转移上清液至进样瓶 色谱条件： zorbax Xdb-C18柱流动相：甲醇/水＝60:40(v/v) 柱温：25℃；流速：1mL/min；检测波长：225nm 结果：卡马西平t=4.01,u=600；安定t=9.78,u=660 总结：检测波长225nm较254nm峰面积响应值高出两倍。
安定血药浓度分析方法及操作步骤 A B 临床血样离心5min(3000r/min) 取空白血清200μL 取血清200μL,加甲醇20μL 加安定标准溶液(89.6μg/mL)20μL 加内标卡马西平液(70.0μg/mL)10μL 混匀，加乙醚5mL 旋涡震荡2min，离心5min(3000r/mL) 取乙醚液4.6mL到另一10mL玻璃管中 45℃水浴中氮气吹干 加甲醇水(60∶40)200uL溶解 离心2min,取20uL进样 色谱条件： zorbax Xdb-C18柱流动相：甲醇/水＝60:40(v/v) 柱温：25℃；流速：1mL/min；检测波长：225nm 结果：卡马西平t=4.01,u= ；安定t=9.78,u= 总结：检测波长225nm较254nm峰面积响应值高出两倍。