丙泊酚的合成工艺改进

瑞替加滨的合成工艺改进

收稿日期：2013－04－28 作者简介：朱磊（1987－），男（汉族），江苏泰州人，硕士研究生， E-mail ：qpalzm0523@https://www.360docs.net/doc/5318822432.html, ；*通讯作者：王浦海（1956－），男（汉族），江苏南京人，研究员，硕士生导师，主要从事药物化学教学与研究，Tel ：（025）58139412，E-mail ：wangpuhai@hotmail．com 。 文章编号：1005－0108（2014）01－0031－03 瑞替加滨的合成工艺改进 朱磊1，王佳乐1，王浦海 2* （1.南京工业大学药学院，江苏南京211816；2.南京工业大学江苏省药物研究所，江苏南京211816）摘要：目的改进抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺。方法以对硝基苯胺（2）为起始原料，首先与氯甲酸乙酯反 应得到N -（4-硝基苯基）氨基甲酸乙酯（3），3经还原、氨基保护、硝化、脱保护制得N -（2-硝基-4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（6），6与对氟苯甲醛反应生成N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（7）， 7不经分离直接以NaBH 4还原制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（8），最后8经三氯化 铁/水合肼还原制得抗癫痫药物瑞替加滨。结果与结论目标化合物的结构经IＲ、1H-NMＲ、13 C-NMＲ和HＲMS （ESI ）谱确证。改进后的工艺操作简单，反应选择性高，成本低，利于工业化生产，总收率为62%（以对 硝基苯胺计）。 关键词：瑞替加滨；抗癫痫药；工艺改进中图分类号：O626；Ｒ914.5文献标志码：A 瑞替加滨（retigabine ，1）化学名为N -［2-氨基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯， 是由GlaxoSmithKline 和Valeant 制药公司研发的神经元钾离子通道开启剂，是一种全新作用机制的抗癫痫药。该药于2011年3月在欧盟获准上市，2011年6月在美国获准上市，用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗。该药对耐药性部分癫痫的发作尤其有效， 可明显降低发作频率，为临床抗癫痫治疗提供了新方法［1－2］ 。本文作者对瑞替加滨的合成工艺进行改进。 1合成路线 文献报道的瑞替加滨的合成方法主要有以下 4种：1）以2-硝基-1，4-苯二胺为原料，与对氟苯甲醛反应后经过两次还原，再与氯甲酸乙酯反应制 得瑞替加滨（二盐酸盐）［3－4］ 。2）以2-硝基-5-氟 苯胺为原料， 与对氟苄胺反应后经还原反应，再与氯甲酸乙酯反应制得瑞替加滨（二盐酸盐）［3］ 。3）以4-氟-1，2-二硝基苯为起始原料，与对氟苄胺反应制得4-（4-氟苯基甲基氨基）-1，2-二硝基苯，经还原、与焦碳酸二乙酯进行酰化制得瑞替加 滨［5－6］ 。4）以N -（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯为原料，经氨基保护、硝化、脱保护，与对氟苯甲醛反 应制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］ 氨基甲酸乙酯，再经过两次还原反应制得瑞替加滨（二盐酸盐，总收率为44%）［3］ 。 本文作者参考相关文献［3，7－8］ ，在文献［3］报 道的方法基础上，以廉价易得的对硝基苯胺（2） 为起始原料，经取代、还原、氨基保护、硝化、脱保 护、加成消去、还原反应制得瑞替加滨（1），总收率约为62%（以对硝基苯胺计），合成路线见图1 。 Figure 1The improved synthetic route to retigabine 第24卷第1期2014年2月总117期 中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal Chemistry Vol.24No.1p．31Feb.2014 Sum 117

实验二 贝诺酯的合成-20110601

实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、 通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、 了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备

表1 玻璃仪器及规格 名称规格数量 注射器5ml 1 冰水浴缸-- 1 三颈瓶250ml 1 三颈瓶100ml 1 球形冷凝器-- 1 干燥管-- 1 圆底烧瓶100ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 量筒100ml 1 量筒50ml 1 烧杯250ml 2 烧杯50ml 若干 抽滤瓶-- 1 漏斗-- 1 滴管1ml 2 表2设备型号及规格 设备名称型号厂家 旋转蒸发仪R-1001N 郑州长城科工贸有限公司电热恒温鼓风干燥箱DHG-9023A 上海精宏实验设备有限公司集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司磁力搅拌器85-1A 郑州长城科工贸有限公司 电子天平e=10d 塞多丽斯科学仪器有限公司循环水真空泵SHB-Ⅲ郑州长城科工贸有限公司显微熔点仪SGW X-4 上海精密科学仪器有限公司

普拉克索杂质及其合成路线方法,药品研究

实验室定制合成普拉克索杂质 产品名称：普拉克索杂质A 产品编号：P003001 CAS NO.：106092-09-5 分子式：C 7H 11 N 3 S 分子量：169.25 Synonyms：(S)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]thiazole-2,6-diamine 库存价格 产品名称：普拉克索杂质D 产品编号：P003002 CAS NO.：104632-28-2 分子式：C 10H 19 N 3 S 分子量：213.34 Synonyms：(6R)-N6-propyl-3a,4,5,6,7,7ahexahydrobenzo[d]thiazole-2,6-diamine 库存价格 产品名 称： 普拉克索杂质E 产品编 号： P003003

CAS NO.：106006-84-2 分子式：C 10H 17 N 3 Os 分子量：227.33 Synonyms ：N-((6S)-2-amino-3a,4,5,6,7,7ahexahydrobenzo[d]thiazol-6-yl) propionamide 主营杂质对照品，标准品，原研参比制剂：伊潘立酮杂质，索拉非尼杂质，西咪替丁杂质，恩曲他滨杂质，恩替卡韦杂质、奥氮平内酰胺、硫代内酰胺杂质、卡格列净二聚体杂质、福莫特罗杂质、阿维巴坦杂质、酞普兰杂质、甲氨蝶呤杂质，多佐胺杂质、普瑞巴林杂质、索拉菲尼杂质、多西他赛杂质、阿比特龙杂质、仑伐替尼杂质，阿加曲班杂质、洛索洛芬杂质、帕拉米韦杂质、阿奇霉素杂质、柠檬黄杂质，度骨化醇杂质，阿法骨化醇杂质、雷贝拉唑杂质、罗库溴铵杂质，卡非佐米杂质、缬沙坦杂质、帕罗西汀杂质、利奥西呱杂质、利奈唑胺杂质、伐地那非杂质、核黄素磷酸钠杂质、非布司他杂质、西咪替丁杂质、奥美拉唑杂质、克拉维酸杂质、卡泊三醇EP杂质、阿哌沙班杂质、孟鲁司特钠杂质、氨曲南杂质、恩曲他滨杂质、氢氯噻嗪杂质、依度沙班异构体杂质，泊沙康唑杂质，酮康唑杂质、福莫特罗杂质、长春胺杂质、替罗非班杂质、丙戊酸钠杂质、头孢西丁杂质、利格列汀杂质、艾拉莫德杂质、硫酸羟氯喹杂质、辅酶Q10杂质、霉芬酸杂质、伊伐布雷定杂质、罗库溴铵杂质、吡喹酮杂质芬戈莫德杂质、更昔洛韦杂质、伏硫西汀杂质、托莫西汀杂质、丙环定杂质、决雌醇杂质、艾替班特杂质、普拉克索杂质、硫酸阿托品相关杂质、

年产500吨贝诺酯生产工艺设计

一、 生产任务说明 1.设计项目：贝诺酯生产工艺设计； 2.设计规模：年产430吨，纯度99%的贝诺酯（扑炎痛）。 二、 产品简介及应用 1、产品简介 贝诺酯，又名扑炎痛、苯乐莱、解热安，化学名:2 - 乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯,结构式为： 分子式：C 17H 15NO 5，分子量：313.31，是一种很好的非甾体类消炎镇痛药，环氧酶抑制剂。本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，无味；在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶；本品的熔点为177 ～181 ℃。 【药理毒理】 本品为对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物。属非甾体类抗炎解热镇痛药，具解热、镇痛 及抗炎作用，其作用机制基本同阿司匹林及对乙酰氨基酚主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。 急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为10000mg/Kg ，腹腔注射LD50为1830mg/Kg ；小鼠 经口LD50为2000mg/Kg ，腹腔注射LD50为1255mg/Kg 。 【药代动力学】 口服后以原形吸收，吸收后很快代谢成为水杨酸和对乙酰氨基酚。原形药的T1/2约为l 小时。进一步在肝中代谢，主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿中排出，极小量从粪便排出。水杨酸的T1/22～3小时，对乙酰氨基酚T1/21～4小时。 【适应症】用于感冒引起的鼻塞流涕、头痛、发热、关节痛。

2、产品的应用 本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成。 该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素伊G)合成, 并直接作用于受体 部位" 因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量, 降低了肾孟输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失.此外,该药尚有抑制抗原)抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用,故疗效显著。肾脏、输尿管内因结石或血块移动等原因, 可致肾绞痛, 且疼痛剧烈并易反复发作贝诺醋系由阿司匹林与对乙酞氨基酚两者羚基化合而成。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素(PG )合成, 并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量,降低了肾盂输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失。此外, 该药尚有抑制抗原-一一抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用, 故疗效显著。 本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。 贝诺酷系中性化合物, 在胃肠道内不发生水解反应, 基本无刺激。脂溶性好, 口服易被小肠吸收,一般02 m in 可见效。又因其有解热作用, 对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。贝诺酷属非凿体类药物, 长期使用无成瘾性和依赖性, 可用作治疗肾绞痛的首选药物。 三、合成工艺路线及选择依据 1、合成路线的选择 根据文献报道，目前贝诺酯的合成路线主要有以下2条： a) 、合成路线一

药物合成反应实验讲义

药物合成反应实验讲义 编写教师：王曼张云凤

目录 实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 (1) 一、目的要求 (1) 二、实验原理 (1) 三、仪器与试剂 (2) 四、实验步骤 (3) 五、结构确证 (3) 思考题： (4) 实验2 尼群地平的合成 (5) 一、实验目的 (5) 二、方案提示 (5) 三、要求 (5) 实验3 阿昔洛韦的合成研究 (6) 一、目的 (6) 二、要求 (6)

实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 （综合性实验11学时） 一、目的要求 1. 学习安息香缩合反应的原理和应用氰化钠及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。 2. 了解剧毒药氰化钠的使用规则。 二、实验原理 苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为： H N N ONa O 苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。 合成路线如下： CHO 催化剂C CH O [O]C C O O C C O +C O NH2 NH2 NaOH H N N ONa O 2

三、仪器与试剂 1、主要仪器 磁力搅拌器、温度计、球形冷凝管、三口烧瓶、水浴锅、真空泵、布氏漏斗、抽滤瓶、圆底烧瓶、滴管、量筒、烧杯、玻璃棒、小漏斗等。 2、试剂 名称规格用量 苯甲醛 C.P. 7.5ml NaOH 2mol/L 7.5ml 乙醇 C.P. 20ml VB1 C.P. 2.7g NaOH C.P. 适量 硝酸65％—68％25ml NaOH 15％25ml 醋酸钠 C.P. 1g 尿素 C.P. 3g 乙醇95％40ml 活性炭工业少量95％乙醇-乙醚混合液1:1 少量

贝诺酯的合成

贝诺酯的合成 一、目的要求 1、熟悉药物合成中酰化、卤化、成盐、成酯修饰的原理及应用。 2、掌握前药的概念、前药设计的目的。 3、了解贝诺酯的制备方法 二、实验原理 COOH OH O H3CCO H3CCO H2SO4 COOH OOCCH3 CH3COOH + 50-60℃ + COOH OOCCH3 SOCl2 COCl OOCCH3 SO2HCl ++ DMF H3CCONH OH NaOH H3CCONH ONa H3CCONH ONa COCl OOCCH3 COO OOCCH3 NHOCCH3 三、实验仪器 温度计、三颈瓶、圆底烧瓶、抽滤瓶、滴管、烧杯、量筒、水槽、注射器、玻璃棒、导气管、布氏漏斗、滴液漏斗、干燥管、搅拌器、球形冷凝管、电子天平、真空干燥箱、恒温水浴锅、铁架台 四、实验步骤 1.称取阿司匹林4.5克（查文献可知；阿司匹林为白色针状或板状结晶性粉末，无臭，微带酸味，在干燥空气中稳定，遇潮则缓慢水解成水杨酸和醋酸，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于碱溶液，同时分解，熔点135℃，相对分子质量为180.16，则称取的阿司匹林为25mmol），倒入三颈瓶中，加入转子用一个橡胶塞，两个磨口塞（其中一个安装温度计）堵住瓶口。

2.搭好铁架台，把三颈瓶固定在上面，取加入适量冰块和自来水的水槽（150mm）放在磁力搅拌器上，调节三颈瓶高度，使其浸泡在冰水中，维持0～5℃冰水浴。若水槽内温度降不下来（夏天室温较高）可加适量盐调节。此时用10ml的玻璃注射器于旁边的磨口处缓慢滴加干燥的二氯亚砜6ml(无色透明液体，与苯、氯仿、四氯化碳混溶。有腐蚀性，故量取和加入的过程中都需要带手套。遇水分解生成氯化氢及二氧化硫，故该操作要在通风橱内进行。加热至140℃以上分解生成氯气、二氧化硫、二氯化二硫，密度为1.676，沸点为78.8℃，相对分子质量为118.97g/mol，则量取的二氯亚砜为84.5mmol，根据反应方程式的化学计量关系可知，加入的二氯亚砜是过量的），然后用滴管滴加吡啶（无色或微黄色液体，有恶臭，沸点为115.3℃，相对密度为0.9827）两滴，调节磁力搅拌器的转速，进行磁力搅拌10min，整个过程都在通风橱内进行。 3．取恒温加热磁力搅拌器，倒入适量二甲基硅油，固定好球形冷凝管，冷凝 管上口接氯化钙干燥管及气体吸收装置（气体用碱液吸收）；迅速将搅拌好的三 颈瓶转移到恒温加热磁力搅拌器上，调整好高度，开启电源开关，油浴加热，同 时调节转子的转速，以5℃为一升温阶段（以开始加热时的温度为基点，设置温 度比实际温度高5℃，等瓶内温度稳定之后，设置温度再调高5℃，以此类推）逐 渐缓慢升温至70℃。反应2h.。 4．反应完毕把三颈瓶取下，反应液倒入烧瓶中，改用减压蒸馏装置蒸去过量 的二氯亚砜（用循环水真空泵抽真空），蒸馏一段时间后，取下烧瓶观察瓶口， 若瓶内液体不再发烟则二氯亚砜已经全部被蒸出来，减压蒸馏结束，得到乙酰水 杨酰氯。加入6mL无水丙酮 ( 用分析丙酮中加入无水硫酸钠干燥后即可)，轻 轻振荡，混匀，用橡胶塞密封备用。蒸出的三氯甲烷可回收。 5．称取扑热息痛 4.5g(白色结晶粉末，熔点169-171℃，相对密度为 1.293(21/4℃)。能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。无气味，味苦。饱和水溶液pH值为5.5-6.5，相对分子质量为151.16g/mol，由此计算可知扑热息痛的摩尔量为29.7mmol )，倒入三颈瓶中，加入25ml蒸馏水和转子，把三颈瓶用铁架台固定，调节高度，使其浸没在加有适量冰块和自来水的水槽中，冰水浴（温度维持在10℃左右），水槽放在磁力搅拌器上，开启电源开关，调节转速，搅拌下滴加6ml 20%NaOH水溶液，调节pH到10~11。 6．冰水浴维持瓶内反应液温度在8~12℃之间，调大转子的转速，在强烈搅拌下用恒压滴液漏斗慢慢滴加先前制好的乙酰水杨酰氯丙酮溶液，约1min 10滴的速率滴加约40分钟；滴加完毕取下恒压滴液漏斗，再用滴管缓慢加35% NaOH 调节pH到10，使对乙酰氨基酚维持在钠盐的状态，与乙酰水杨酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯（白色结晶性粉末。熔点175-176℃。易溶于热醇，不溶于水，相对分子量为313.3g/mol） 7．pH调到10后，撤掉水槽，在室温下继续搅拌反应1.5h，然后抽滤，滤渣 用水洗至滤液成中性，得贝诺酯的粗品。 8．将制得的贝诺酯粗品置于100ml圆底烧瓶中，于水浴上加热（70℃左右），

贝诺酯的合成

贝诺酯的合成 引言 贝诺酯(Benorylate),又名苯乐莱、扑炎痛、解热安,化学名: 2-乙酰氧基苯 甲酸对乙酰氨基苯酯,其化学结构式为: 它是利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合法制备而成。本品是非甾体类抗风湿、解热镇痛药,环氧酶抑制剂。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于本品体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。本文研究了贝诺酯的合成工艺。 一、目的要求 1. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 2. 通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。 3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 二、实验原理 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶 于氯仿、丙酮。合成路线如下： COOH OCOCH3 N COCl OCOCH3 SOCl2HCl SO2 NaOH OH 3 ONa 3 +++ COCl OCOCH3 + ONa 3 OCOCH3 COO NHCOCH

在制备乙酰水杨酰氯时,加入催化剂DMF后,可明显降低酰氯的反应温度,且所得酰氯质量好;酯化反应以相转移催化剂催化,可缩短反应时间,收率高。 三、主要实验仪器与试剂 1.实验仪器 圆底烧瓶、三口烧瓶、恒压滴液漏斗、温度计、球形冷凝管、石棉网、铁环、铁架台、调压器、加热套、磁力搅拌器。 2.试剂 阿司匹林，扑热息痛，二氯亚砜，N,N- 二甲基甲酰胺（DMF），氢氧化钠，醋酸正丁酯，PEG6000蒸馏水。 四、原料规格及配比 原料名称规格用量摩尔数摩尔比 阿司匹林药用9g 1 氯化亚砜 5 ml 1 吡啶CP 1滴 扑热息痛药用g 氢氧化钠CP g 丙酮AR 6 ml 五、实验方法 1.乙酰水杨酰氯的制备 （1）在装有搅拌器的250ml 三颈烧瓶中加入9g 阿司匹林，在0 ～5℃下滴加二氯亚砜和3 滴N,N- 二甲基甲酰胺（DMF），约在30min 滴加完毕，然后在25 ～30℃保温反应3h ；

药化实验——扑炎痛的合成

扑炎痛的合成 一、【药物概述】 扑炎痛,又名贝诺酯、苯乐来、解热安,化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，英文名：Benorilate ,Benasprate, BENORAL, BENORTAN, Win-11450；化学式： 3，分子式：C17H15NO5， 是非甾体类解热镇痛药,环氧酶抑制剂，由阿司匹林与对乙酰氨基酚两者羟基化合而成。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制，减少前列腺素(P G)合成，并直接作用于受体部位。因阻断了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。此外，该药尚有抑制抗原——抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。 肾脏、输尿管内冈结或血块移动等原因，可致肾绞痛，且疼痛剧烈并易反复发作。贝诺酯系中性化合物，在胃肠道内不发生水解反应，基本无刺激。脂溶性好，口服易被小肠吸收，一般2 0 min 可见效。又因其有解热作用，对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。贝诺酯属非甾体类药物，长期使用无成瘾性和依赖性，可用作治疗肾绞痛的首选药物。 本品经口服进入体内后,经酯酶作用,释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度。其副作用较阿司匹林小，病人易产生耐受；肝，肾功能不良者慎用，阿司匹林过敏者禁用。 药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物钝痛等，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。

群尼地平的合成

实验三尼群地平的合成 尼群地平（Nitrendipine），别名：硝苯乙吡啶，化学名称：2,6-二甲基-4（3-硝基苯基）1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。本品为钙通道阻滞药，1985年于德国首次上市，为第二代二氢吡啶类钙拮抗剂。用于治疗高血压、充血性心力衰竭，可用于伴有心绞痛的高血压。本实验以间硝基苯甲醛为原料合成尼群地平。 【反应式】 【主要试剂】 3-硝基苯甲醛（9g，0.06mol），乙酰乙酸乙酯（17mL，0.13mol），浓硫酸，无水乙醇，β-氨基巴豆酸甲酯（3g，0.03mol） 【实验步骤】 1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）的制备 将17mL乙酰乙酸乙酯加入250mL三口烧瓶中，搅拌下冷却至0℃，慢慢滴加2mL浓硫酸[1]，滴毕，分数次加入9g 3-硝基苯甲醛，加毕，于低温5～8℃（温度不超过10℃）[2]反应4h，冷冻过夜，滤出结晶，水洗，乙醇重结晶，干燥得白色晶体，测熔点。 2.尼群地平（Ⅱ）的合成 往装有搅拌器、回流冷凝管的250mL三口烧瓶中，依次加入30mL无水乙醇、5g 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯和3gβ-氨基巴豆酸甲酯[3]，搅拌，回流反应6h左右，冷凝到50℃，减压回收乙醇，冷冻过夜，抽滤，得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得荧光黄色粉末产品[4]，测熔点。 【光谱数据】 IR（KBr，cm-1）：3300（N—H），3210，3075，1680，1630，1515，1470，1335，1290，1240，1200，1105，740，680。 【注释】 [1] 反应过程中释放出的水与硫酸混溶，及时与反应体系分离，有利于化学平衡向右移动， 达到较高的反应转化率。 [2] 低温反应既避免了高温反应所引起的副反应又便于操作。 [3] β-氨基巴豆酸甲酯：可于干燥体系中由乙酰乙酸乙酯为原料，甲醇溶剂中通入干燥氨 气制得。 [4] 尼群地平：黄色结晶或结晶性粉末，无臭，无味。易溶于丙酮及氯仿，稍易容于乙腈及 乙酸乙酯，稍难溶于甲醇及乙醇，难溶于乙醚，几乎不溶于水，外消旋体，光照下缓慢变色，故生产贮存过程中应避光。m.p.157～161℃ 【思考题】 1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯的制备是关键的一步缩合反应，常用的缩合反应催化剂有哪 些？本实验中的催化剂是什么？ 2.尼群地平分子结构中是否含有手性碳原子？ 有机精细化学品合成及应用实验 实验120 香兰素的合成 一、实验目的 ●学习香兰素的合成 ●熟悉高压釜、水蒸气蒸馏、减压蒸馏的操作 ●了解氯仿的醛化反应 二、实验原理 香兰素（vanillin）为白色至微黄色针状结晶，具有类似于香荚兰豆的香气，味微甜，熔点81～83℃，沸点284～285℃，易溶于乙醇、乙醚、氯仿、冰醋酸和热挥发性油，溶于

贝诺酯的制备

福州大学实验报告 课程名称：化学制药实验 实验类型：＿＿＿＿＿验证型＿＿＿＿＿＿＿＿ 实验项目名称：诺酯的合成 学生姓名：＿＿＿＿＿王越＿＿＿＿＿＿＿＿ 年级专业：2008级制药工程 学号：＿＿＿＿S040803123 ＿＿＿＿同组学生姓名：童林足苏晓珊严炜许春萍 指导老师：唐凤翔薛蓬春 实验地点：化学化工学院实验南楼210 实验日期：2011年5月31日~6月1日 化学化工学院

实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备 表一 所用的玻璃仪器及规格 仪器名称 仪器规格 仪器数量 温度计 0~100℃ 1 三颈瓶 100ml 1 250ml 1 茄形瓶 100ml 1 抽滤瓶 250ml 1

滴管1ml 2 烧杯500ml 1 250ml 1 25ml 1 量筒100ml 1 25ml 1 5ml 1 水槽150mm 1 注射器10ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 玻璃棒 3 导气管 1 布氏漏斗 1 干燥管 1 漏斗 1 球形冷凝管 1 表二所用的试剂及规格 药品名称药品厂家药品规格药品用量阿司匹林山东新华制药股份有限公司分析纯 4.5g 二氯亚砜天津市大茂化学试剂厂分析纯6ml 无水丙酮上海成海化学工业有限公司分析纯6ml 吡啶兴达化工试剂厂分析纯2d 对乙酰氨基酚中国医药（集团）上海化学试剂公司化学纯 4.5g 无水氯化钙上海豪恩化工有限公司分析纯适量氢氧化钠上海试剂总厂分析纯9g 无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯 活性炭不明不明不明二甲基硅油国药集团化学试剂有限公司分析纯适量 表三所用的设备型号及规格 设备名称设备规格设备厂家 列四孔智能水浴锅ZKSY 郑州长城科工贸有限公司 集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司 子华牌循环水真空泵SHZ-DⅢ巩义市予华仪器有限责任公司 真空干燥箱DZF-6020型上海精宏实验设备有限公司 X-4显微熔点仪SGWX-4 上海精密科学仪器有限公司 电子天平赛多利斯科学仪器（北京）有限公司电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A 上海精宏实验设备有限公司 磁力搅拌器85-1A 郑州长城科工贸有限公司 旋转蒸发仪R-100IN 郑州长城科工贸有限公司 四、实验步骤

实验一贝诺酯的合成

实验一贝诺酯的合成 贝诺酯为一种新型非甾体类抗风湿，解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。 药物名称：贝诺酯 英文名：Benorilate 别名：扑炎痛，百乐来，苯乐莱，解热安，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯 外文名：Benorilate，Benasprate，BENORAL，BENORTAN，Win-11450 化学名为：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯 CA登记号5003-48-5 化学结构式为： 本品为白色结晶性粉末，无嗅无味。-178℃，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 用量用法：类风湿、风湿性关节炎：口服每次４ｇ，每日早晚各１次；或每次２ｇ，１日３～４次。一般解热、镇痛：每次０．５～１．５ｇ，１日３～４次。儿童：３个月～１岁，每千克体重２５ｍｇ，１日４次；１～２岁每次２５０ｍｇ，１日４次；３～５岁，

每次５００ｍｇ，１日３次；６～１２岁，每次５００ｍｇ，１日４次。幼年类风湿性关节炎，每次１ｇ，１日３～４次。 注意事项： 1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。 2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。 3.不满3个月的婴儿忌用。 规格：片剂：每片０．２ｇ; ０．５ｇ。 类别：解热镇痛药风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 一、目的要求 1.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 2.通过实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 3.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。 二、实验原理 拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子内，称之为杂交分子，新形成的杂交分子或兼容两者的性质，强化药理作用，减小各自的毒副作用，或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。 原生产工艺所采用的合成路线如下 该合成工艺所存在的问题是：当乙酰水杨酰氯B直接滴加到扑热息痛C的NaOH的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使B部分水解而使总收率低于65%。 为克服以上缺点，曾有种种改进方法，文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进。以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低（约7O%）和成本高等缺点；改用丙酮和水作混合溶剂后，虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低（约65%）；加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达到83%，缺点是反应时间长。在这一系列条件中，其中较为成功的是乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐以聚乙二醇（PEG）为相转移催化剂Hj，采用甲苯-水作为反应介质而得贝诺酯，本法总收率为95 。反应工艺如下。

贝诺酯的制备

大学实验报告 课程名称：化学制药实验 实验类型：＿＿＿＿＿验证型＿＿＿＿＿＿＿＿ 实验项目名称：诺酯的合成 学生：＿＿＿＿＿王越＿＿＿＿＿＿＿＿ 年级专业：2008级制药工程 学号：＿＿＿＿S040803123 ＿＿＿＿同组学生：童林足晓珊严炜许春萍 指导老师：唐凤翔薛蓬春 实验地点：化学化工学院实验南楼210 实验日期：2011年5月31日~6月1日 化学化工学院

实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、 通过乙酰水酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、 通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、 了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸 -4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备 表一 所用的玻璃仪器及规格 仪器名称 仪器规格 仪器数量 温度计 0~100℃ 1 三颈瓶 100ml 1 250ml 1

茄形瓶100ml 1 抽滤瓶250ml 1 滴管1ml 2 烧杯500ml 1 250ml 1 25ml 1 量筒100ml 1 25ml 1 5ml 1 水槽150mm 1 注射器10ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 玻璃棒 3 导气管 1 布氏漏斗 1 干燥管 1 漏斗 1 球形冷凝管 1 表二所用的试剂及规格 药品名称药品厂家药品规格药品用量阿司匹林新华制药股份分析纯 4.5g 二氯亚砜天津市大茂化学试剂厂分析纯6ml 无水丙酮成海化学工业分析纯6ml 吡啶兴达化工试剂厂分析纯2d 对乙酰氨基酚中国医药（集团）化学试剂公司化学纯 4.5g 无水氯化钙豪恩化工分析纯适量氢氧化钠试剂总厂分析纯9g 无水乙醇三鹰化学试剂分析纯 活性炭不明不明不明二甲基硅油国药集团化学试剂分析纯适量 表三所用的设备型号及规格 设备名称设备规格设备厂家 列四孔智能水浴锅ZKSY 长城科工贸 集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 长城科工贸 子华牌循环水真空泵SHZ-DⅢ巩义市予华仪器有限责任公司 真空干燥箱DZF-6020型精宏实验设备 X-4显微熔点仪SGWX-4 精密科学仪器 电子天平赛多利斯科学仪器（） 电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A 精宏实验设备 磁力搅拌器85-1A 长城科工贸 旋转蒸发仪R-100IN 长城科工贸

扑炎痛的合成实验报告

目录 一、前言 ...................................................................................................... - 1 - 二、实验目的 ............................................................................................. - 1 - 三、实验原理 ............................................................................................. - 1 - 四、物理常数 ............................................................................................. - 3 - 五、主要试剂规格及用量...................................................................... - 3 - 六、仪器与试剂......................................................................................... - 3 - 七、实验装置图......................................................................................... - 3 - 八、实验步骤 ............................................................................................. - 5 - 九、结构确证 ............................................................................................. - 6 - 十、实验流程图......................................................................................... - 6 - 十一、实验结果.......................................................................................... - 7 - 扑炎痛的合成实验报告 十二、思考题........................................ 令狐采学 班级：应用化1001 学号：101020124 扑炎痛又名贝诺酯，既有阿司匹林的解热镇 痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作 用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了 阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林 用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺 点。 姓名：朱伟光 2013/5/26

尼群地平的工艺改进及优化

尼群地平的工艺改进及优化 【摘要】尼群地平为二氢吡啶类药物，化学名为1,4二氢2,6二甲基4(3硝基苯基)3,5吡啶二羧酸乙酯甲酯, 属于钙拮抗剂,其药理作用 类似于硝苯地平，对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用维持时间久，药效为硝苯地平的4倍。口服吸收效果好，生物利用度10%~20%。半衰期为10~22 h。血浆蛋白结合率约98%。临床主要用于各型高血压及心绞痛的治疗。其合成路线为两步合成反应，起始原料以间硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯进行Knoevenagel缩 合反应得中间体A,将中间体A与β氨基巴豆酸甲酯进行Michael分子内环合 反应得尼群地平产品，该法收率高,杂质少。同时，设计了2个水平、3个因素进行正交试验分析，进而摸索优化出最佳实验方案，提高产品收率，确保产品质量。反应式如下。 【关键词】尼群地平；正交试验；钙拮抗剂 1 实验部分 1 1 中间体A 2(3硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯的制备 实验仪器：三口瓶、机械搅拌、分液漏斗、旋转蒸发仪抽滤漏斗等。 向装有机械搅拌的1000 ml三口瓶中，依次加入二氯甲烷200 ml，间硝基苯甲醛100 g，98%的浓硫酸50 ml，开动机械搅拌，缓缓滴加入乙酰乙酸乙酯100 ml，控制在1 h内滴完。在室温下搅拌反应8 h左右，反应结束后将反应液转移至分液漏斗内静置，将硫酸层分出，有机层用100 ml水洗涤、萃取3次,分出有机层，减压蒸出二氯甲烷得浓缩液，向浓缩液中加入异丙醇200 ml，搅拌下析出 黄色晶体，过滤、干燥得黄色晶体136 4 g，收率773%，熔点为105℃~106℃。 1 2 尼群地平的制备 实验仪器：三口瓶、机械搅拌、回流冷凝管、旋转蒸发仪等。 将三口瓶连接好机械搅拌、回流冷凝管，依次向三口瓶内加入无水乙醇560 ml，中间体A100 g、β氨基巴豆酸甲酯46 g，搅拌下加热至回流，保持回流反应5 h，反应结束后，缓缓降温至50℃，减压蒸出乙醇至50 ml，冰盐浴下搅拌2 h，析出淡黄色晶体。抽滤，干燥后得产品114 g，收率823%，熔点156~159℃。 2 正交试验及实验优化部分

实验一贝诺酯的合成精编版

实验一贝诺酯的合成精 编版 MQS system office room 【MQS16H-TTMS2A-MQSS8Q8-MQSH16898】

实验一贝诺酯的合成 贝诺酯为一种新型非甾体类抗风湿，解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。 药物名称：贝诺酯 英文名：Benorilate 别名：扑炎痛，百乐来，苯乐莱，解热安，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯 外文名：Benorilate，Benasprate，BENORAL，BENORTAN，Win-11450 化学名为：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯 化学结构式为： 本品为白色结晶性粉末，无嗅无味。-178℃，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 用量用法：类风湿、风湿性关节炎：口服每次４ｇ，每日早晚各１次；或每次２ｇ，１日３～４次。一般解热、镇痛：每次０．５～１．５ｇ，１日３～４次。儿童：３个月～１岁，每千克体重２５ｍｇ，１日４次；１～２岁每次２５０ｍｇ，１日４次；３～５岁，每次５００ｍｇ，１日３次；６～１２岁，每次５００ｍｇ，１日４次。幼年类风湿性关节炎，每次１ｇ，１日３～４次。 注意事项： 1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。 2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。 3.不满3个月的婴儿忌用。 规格：片剂：每片０．２ｇ;０．５ｇ。 类别：解热镇痛药风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 一、目的要求 1.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。

尼群地平生产工艺

尼群地平生产工艺 （施晓群赵琴） 摘要：尼群地平为钙通道阻滞药。根据<中国药典)2005年版二部收载的尼群地平质量标准，其中提高了有关物质检测项。其制剂也相应的增加了有关物质的检测，我们针对尼群地平的质量研究对尼群地平的合成工艺进行了改进。以间硝基苯甲醛为原料。在催化剂浓硫酸催化下与乙酰乙酸乙醋在45～65℃保温2．5～3h。分离。干燥得缩合物，再经环合反应得成品。经过工艺改进后的尼群地平成品得率高。其质量检测时的有关物质、含量及其他检测项目均能合格，缩短了生产周期，同时产品质量也得以提高。 关键词： 尼群地平，又称硝苯甲乙比啶，分子式：C18H20N2O5，本品为黄色结晶或结晶性粉末，无臭无味，遇光易变质。本品在丙酮、氯仿中易溶，在甲醇或乙醇中溶解，在水中几乎不溶。属于抗高血压药。本药为选择性作用于血管平滑肌的钙拮抗剂。不良反应有头痛、眩晕、心悸、恶心、口干等，停药即消失。 合成路线： 一、 实验制法： (1)、β-氨基巴豆酸甲酯 将乙酰乙酸甲酯100 ml(0．93 mo1)，无水乙醇20 m1加入反应瓶中，冰盐浴冷却，通干燥氨气4 h，冷冻过夜，抽滤固体用无水乙醇重结晶得白色结晶89g,mp 82~83℃，收率90%(文献[4] ：mp 82~83°C，收率76%)。 (2)、2-(3-硝基亚苄基) 乙酰乙酸乙醋 将乙酰乙酸乙酯4O．5 ml(0．32 mo1)加入反应瓶中，在冰盐浴冷却及搅拌下滴加浓硫酸3．8 m1．搅拌5 min 分批加入间硝基苯甲醛24g(o．16 mol)，搅拌4h，冷冻过夜，抽滤，水洗至pH 5．得淡黄色结晶32．6 g，mp103?1073°C，收率78％(文献[4]：mp 106℃收率85％)。 (3)、尼群地平 将β-氨基巴豆酸甲酯10．1g(0．09 mo1)和乙酰乙酸乙醋23．5g(0．09mo1)加入反应瓶中，于搅拌下加热至75°C。轻微减压，在78~84。C反应4 h，放置过夜，抽滤，无水乙醇重结晶，得有荧光的黄色结晶性粉束26．7g，mp158~159℃，收率80．5%(文献[4] ：mp 158~159°C，收率78％)，符合省药品标准。 路线：